乙烯基取代的脂肪酸的制作方法

专利名称：乙烯基取代的脂肪酸的制作方法
技术领域：
A.名称乙烯基取代的脂肪酸B.相关申请的交叉引用本申请是非临时申请，要求于2008年5月1日申请的美国临时专利申请号 61/049，649的优先权，其全文通过引用结合到本文中。C.政府利益不适用D. K^ff^tij^W^^A (Parties to a Joint Research Agreement)E.通过参考结合的光盘上提交的材料ancorporation by Reference of Material submitted on a Compact Disc)F.背景1.发明领域不适用2.相关技术的描述一氧化氮(NO)是一种内源产生的亲脂性信号转导分子，其涉及血管稳态的维持、 氧自由基反应的调节、炎性细胞功能、翻译后蛋白质修饰和基因表达的调节。此外，一氧化 氮的衍生物表现出各别且独特的药理学性能，尤其是可介导生物分子例如不饱和脂肪酸的 氧化和硝化。各种反应产生能协调靶分子的氧化、亚硝化和硝化的产物。例如，一氧化氮可与超 氧化物(O2-)反应，得到过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite) (0N00_)及其共轭酸，过氧亚硝 酸(0Ν00Η)，后者可经历均裂，形成二氧化氮(·Ν02)和羟基自由基(·0Η)。在某些情况下，生 物学条件可有利于0而0_与0)2的反应，得到亚硝基过氧碳酸根(nitrosoperoxycarbonate， ONOOCO2-)，其通过均裂而快速产生· NO2和碳酸根(·αν)自由基或者通过重排而产生 Ν03_和C02。在炎症期间，嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白例如肌红蛋白和细胞色 素c催化H2A依赖性氧化，使亚硝酸根(NO2-)变成·Ν02，导致生物分子的氧化和硝化，这受 到催化性血红素蛋白的空间分布的影响。·Ν0与&的反应也可产生可用作亚硝化和硝化的 底物或反应物的产物。例如，在称为“分子透镜(molecular lens) ”效应的过程中，· NO和 O2的小分子半径、不带电荷的特性和亲脂性有助于这些物质在生物膜中集中。由
溶解在疏水性细胞区室中所诱导的浓度增加，促进了 ·Ν0与&的通常缓慢的反应，得到N2O3 和队04。最后，环境来源也产生作为光化学空气污染和烟草烟雾的产物的·Ν02。· NO2对脂肪酸的硝化可通过若干方法发生。例如，在基细胞信号转导和组织炎性 病症期间，· NO2可与膜和脂蛋白脂质反应。在体内和体外两种系统中，都已经证明 而2通 过从双烯丙型碳中夺取氢，形成亚硝酸和共振稳定的双烯丙型自由基，而引发多不饱和脂 肪酸的自由基链式自氧化。取决于自由基环境，脂质自由基物类可与分子氧反应，形成过氧 化氢自由基，其可进一步反应而形成脂质氢过氧化物，然后形成氧化脂质。在炎症或缺血期 间，当A水平较低时，脂质自由基可在甚至更大程度上与· NO2反应，产生多种硝化产物，包 括单硝化的、硝基羟基-脂肪酸加合物和二硝基-脂肪酸加合物。可通过夺取氢(hydrogenabstraction)、在双键上直接加成· NO2,或者这两者，而产生这些产物，而在某些情况下，所 形成的中间产物在这样的反应之后还可进一步反应。夺取氢导致双键重排，形成共轭二烯； 然而，· NO2的加成维持了亚甲基被间断的二烯构型，得到单硝化的多不饱和脂肪酸。这种 安排类似于由硝锵离子(NO2+)所产生的硝化产物，硝锵离子可由0N00-与血红素蛋白反应 或通过(X)2与0N00_反应的二次产物而产生。多不饱和脂肪酸与酸化亚硝酸盐(HNO2)的反应可产生复杂的产物混合物(类似 于与· NO2直接反应而产生的那些)，包括形成维持双烯丙型键排列的单硝化产物。NO2-的 酸化可产生不稳定物质HNO2,其与二次产物处于平衡，该二次产物包括队03、· NO和· NO2, 所有这些都可参与硝化反应。其中N02_暴露于低pH(例如<pH 4.0)的生理性和病理性状 况，例示了该途径作为脂肪酸硝化机制的关联性。这的确可发生于内体(endosomal)或吞 噬溶酶体酸化(phagolysosomal acidification)之后的胃室中，或者于缺血再灌注之后的 组织中。已经证明，硝化亚油酸(LNO2)显示出强烈的细胞信号转导活性，所述活性通常在 性质上是抗炎的。合成LNO2可通过cAMP依赖性机制而抑制人血小板功能并通过非-cAMP、 非-cGMP-依赖性机制而抑制嗜中性粒细胞02_产生，钙流入，弹性蛋白酶的释放，CDllb表 达和脱粒。LNO2也可部分地通过cGMP依赖性机制而诱导血管舒张。总的说来，来自合成脂 肪酸的这些数据推断，脂肪酸的硝基衍生物(NO2-FA)代表了一类新型脂质衍生的信号转导 介质。迄今为止，硝化脂肪酸的临床检测和结构表征之间的差距限制了将NO2-FA衍生物定 义为生物学相关的脂质信号转导介质，其集中在· NO和氧化脂质信号转导途径。G.发明概述本发明的多个实施方案涉及包含非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸或其药 学上可接受的盐的化合物，所述脂肪酸具有与至少一个碳-碳双键缔合的一个或多个吸电 子基团。在某些实施方案中，所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸可包含具有奇数 个碳的脂族链(aliphatic chain)，而在其它实施方案中，所述非天然存在的、不饱和或多 不饱和脂肪酸可包含具有5-23个碳的脂族链，或者在某些实施方案中，可包含具有5、7、9、 11、13、15、17、19、21或23个碳的脂族链。在另外的实施方案中，所述非天然存在的不饱和 或多不饱和脂肪酸可以是糖脂、甘油脂、磷脂和胆固醇酯。多个实施方案中所述的一个或多个吸电子基团可包括但不限于醛(-C0H)、酰基 (-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟 化烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H) U0、2° 和3°铵基(-NR3+),或硝基(-NO2),其中R为氢、甲基或(2-(6烷基，而在具体的实施方案中， 所述一个或多个吸电子基团可以是硝基(-NO2)。在某些实施方案中，所述一个或多个吸电 子基团可位于所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上，而在 其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可位于所述非天然存在的、不饱和或多不饱 和脂肪酸的碳-碳双键的β碳上。在另外的其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团 可位于所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。在某些实施 方案中，所述一个或多个吸电子基团的至少一个可以是吸电子乙烯基或吸电子烯丙基。在 某些实施方案中，与一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈顺式构型，而在其它实 施方案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈反式构型。在另外的其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团在Sp3手性/立构中心(stereogenic center)可 呈现R的绝对立体化学，而在某些其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团在SP3手性 /立构中心可呈现S的绝对立体化学。在多个实施方案中，碳-碳双键可出现在所述非天然存在的、不饱和或多不饱和 脂肪酸的脂族链的任何碳上。在某些实施方案中，所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂 肪酸可以是具有两个或更多个共轭碳-碳双键的脂肪酸，而在具体的实施方案中，所述一 个或多个吸电子基团的至少一个可以在两个或更多个共轭碳-碳双键的任何碳上。在某些 实施方案中，所述一个或多个吸电子基团的至少一个可位于C-9、C-10、C-12、C-13或其组 合上。在某些实施方案中，一个或多个非碳-碳键，例如酯键、醚键和乙烯醚键，可在所 述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸的脂族链上被取代，而在其它实施方案中，所述 非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸，可还包含位于所述非天然存在的、不饱和或多不 饱和脂肪酸脂族链的任何碳上的除吸电子基团外的一个或多个官能团。在具体的实施方案中，具有一个或多个吸电子基团的所述非天然存在的、不饱和 或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。在其它 实施方案中，所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸，还可包含一种或多种稀释剂、 填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、保 湿剂、增湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合，而在另外的其它实施方案中，可将还包 含药学上可接受的载体或赋形剂的具有一个或多个吸电子基团的所述非天然存在的、不饱 和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐，配制成例如固体剂、溶液剂、散剂、液体乳剂、 液体混悬剂、半固体剂或干粉剂。本发明的多个实施方案还包含具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基 团的不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐的化合物，前提条件是所述与至少一 个双键缔合的吸电子基团不是硝基(-NO2)。在某些实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂 肪酸可包括天然存在的脂肪酸或其衍生物，而在这样的实施方案中，所述不饱和或多不饱 和脂肪酸可包含具有偶数个碳的脂族碳链。在具体的实施方案中，所述不饱和或多不饱和 脂肪酸可包含具有4-M个碳的脂族碳链，而在其它实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂 肪酸包含具有12-18个碳的脂族碳链。在某些实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸 可以是例如ω-2、ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、ω-9脂肪酸以及其等价物和衍生物。 例如，在某些实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可以是亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳 五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亚油酸、Y-亚油 酸、二高-Y-亚油酸(dihomo-gamma-linoleic acid)、花生四烯酸、棕榈油酸、油酸、芥酸 以及其等价物和衍生物，而在其它实施方案中，所述不饱和脂肪酸选自亚油酸、油酸、花生 四烯酸或其衍生物。在另外的其它实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可以是例如 糖脂、甘油脂、磷脂和胆留醇酯。在某些实施方案中，所述至少一个吸电子基团可位于C-9、C-10、C-12、C_13或其 组合，而在其它实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可包含选自酯键、醚键、乙烯醚 键或其组合中的一个或多个非碳-碳键。在多个实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可以是例如醛(-C0H)、酰基(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(_C1、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化 烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、 2°和3°铵基(-NR3+)，其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。在某些实施方案中，所述一个或多 个吸电子基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。在其它实施方案 中，所述一个或多个吸电子基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的β碳上， 而在另外的其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团位于不饱和或多不饱和脂肪酸的 碳-碳双键的Y碳上。在还一些其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团的至少一个 可以是吸电子乙烯基或吸电子烯丙基。在某些实施方案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈顺式构 型，而在某些实施方案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈反式构型。 在其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团在Sp3手性/立构中心可呈R的绝对立体 化学，而在另外的其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团在SP3手性/立构中心可呈 S的绝对立体化学。碳-碳双键在本发明多个实施方案中可出现在所述天然存在的、不饱和或多不饱 和脂肪酸的脂族链的任何碳上。在某些实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可以是 具有两个或更多个共轭碳-碳双键的脂肪酸，而在其它实施方案中，所述一个或多个吸电 子基团的至少一个可以在所述两个或更多个共轭碳-碳双键中的任何碳上。在具体的实施方案中，具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的所述 不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐，还可包括药学上可接受的载体或赋形 剂。在某些实施方案中，具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的所述不饱和 或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐，还可包括一种或多种稀释剂、填充剂、崩解剂、 粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、增 溶剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合，而在其它实施方案中，可将还包括药学上可接受的载体 或赋形剂的具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的所述不饱和或多不饱和 脂肪酸或其药学上可接受的盐，配制成固体剂、溶液剂、散剂、液体乳剂、液体混悬剂、半固 体剂或干粉剂。本发明的某些实施方案涉及用于治疗病症的方法，即通过将有效量的具有与至少 一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的 盐给予需要治疗的受试者，前提条件是所述吸电子基团不是硝基(-NO2)。在这样的实施方 案中，所述一个或多个吸电子基团选自醛(-C0H)、酰基(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、 酯(-C00R)、卤基(-Cl、-F、-Br、_1)、氟甲基(_CFn)、氟化烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基 (-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、2° 和 3° 铵基(-NR3+)，其中 R为氢、甲基或C2-C6烷基。在某些实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可包含具有 12-18个碳的脂族碳链，而在其它实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可以是ω-2、 ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8或ω-9脂肪酸以及它们的等价物和衍生物。例如，在 某些实施方案中，所述不饱和或多不饱和脂肪酸可以是亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳五烯 酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亚油酸、Y-亚油酸、二 高-Y -亚油酸、花生四烯酸、棕榈油酸、油酸、芥酸和它们的等价物和衍生物。在其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。在其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可位于不饱和或 多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的β碳上，而在另外的其它实施方案中，所述一个或多个吸 电子基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。在具体的实施方案中， 所述一个或多个吸电子基团的至少一个可以是吸电子乙烯基或吸电子烯丙基。在某些实施 方案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈顺式构型，而在其它实施方 案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈反式构型。在某些实施方案中， 所述有效量可包含具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的不饱和或多不饱 和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不饱和或多不饱和脂肪酸碳-碳双键的 α、β、Y碳上的吸电子基团。在多个实施方案中，所述病症可以是但不限于动脉狭窄、烧伤、高血压、肥胖症、神 经变性性疾病、皮肤病、关节炎、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、狼疮、莱姆病(Lyme' s disease)、痛风、脓毒病、高热症、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌性感染、巨细 胞病毒、牙周病、肾小球肾炎、结节病、肺病、慢性肺损伤、呼吸窘迫、肺部炎症、肺纤维化、哮 喘、获得性呼吸窘迫综合征、烟草诱导性肺病(tobacco induced lung disease)、肉芽肿形 成、肝纤维化、移植物抗宿主疾病、术后炎症、血管成形术后冠状和周围血管再狭窄、支架放 置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴细胞性白血病、肿瘤性疾病、动脉硬化、动脉粥样 硬化、心肌炎症、银屑病、免疫缺陷、弥散性血管内凝血、系统性硬化、肌萎缩侧索硬化、多发 性硬化、帕金森病(Parkinson，s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease)、脑脊 髓炎、水肿、炎性肠病、高IgE综合征、癌转移或生长、过继免疫治疗、再灌注综合征、放射性 烧伤和脱发。本发明的其它实施方案涉及用于治疗病症的方法，所述方法包括将有效量的具有 一个或多个吸电子基团的非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的 盐，给予需要治疗的受试者。在某些实施方案中，所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂 肪酸可包含具有奇数个碳的脂族链。例如，在具体的实施方案中，所述非天然存在的不饱和 或多不饱和脂肪酸可包含具有5-23个碳的脂族链。在某些实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可包括但不限于醛(-C0H)、酰基 (-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(_C1、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化 烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、 2°和3°铵基(-NR3+)和硝基(-NO2),其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。在某些实施方案中， 所述一个或多个吸电子基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。在 其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可位于不饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双 键的β碳上，而在另外的其它实施方案中，所述一个或多个吸电子基团可位于不饱和或多 不饱和脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。在另外的实施方案中，所述一个或多个吸电子基团 的至少一个可以是吸电子乙烯基或吸电子烯丙基。在某些实施方案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈顺式构 型，而在其它实施方案中，与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键可呈反式构型。 在某些实施方案中，所述有效量可包含具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团 的不饱和或多不饱和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不饱和或多不饱和脂 肪酸碳-碳双键的α、β和Υ碳上的吸电子基团。
在某些实施方案中，所述病症可包括但不限于动脉狭窄、烧伤、高血压、肥胖症、神 经变性性疾病、皮肤病、关节炎、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、狼疮、莱姆病、痛风、脓 毒病、高热症、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌性感染、巨细胞病毒、牙周病、肾 小球肾炎、结节病、肺病、慢性肺损伤、呼吸窘迫、肺部炎症、肺纤维化、哮喘、获得性呼吸窘 迫综合征、烟草诱导性肺病、肉芽肿形成、肝纤维化、移植物抗宿主疾病、术后炎症、血管成 形术后冠状和周围血管再狭窄、支架放置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴细胞性白 血病、肿瘤性疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌炎症、银屑病、免疫缺陷、弥散性血管内凝 血、系统性硬化、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、脑脊髓炎、水肿、 炎性肠病、高IgE综合征、癌转移或生长、过继免疫治疗、再灌注综合征、放射性烧伤和脱 发。本发明的多个实施方案涉及药物组合物，所述组合物可包含任何所述不饱和或多 不饱和脂肪酸，或者非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸或任何一种本文所述脂肪酸 的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，这样的药物 组合物还可包含一种或多种稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性 溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合。在 其它实施方案中，所述药物组合物可配制成例如固体剂、溶液剂、散剂、液体乳剂、液体混悬 剂、半固体剂或干粉剂。本发明的另外的其它实施方案包括用于制备具有至少一个吸电子基团的非天然 存在的不饱和或多不饱和脂肪酸的方法，所述方法包括例如以下步骤使不饱和脂肪酸与 汞盐和硒化合物接触，使由第一个步骤所得的中间体与提供吸电子基团的试剂接触，以及 使由第二个步骤所得的中间体与氧化剂反应。在某些实施方案中，硒化合物可以是例如 PhSeBr, PhSeCl, PhSeO2CCF3^ PhSeO2H和PhkCN，而在其它实施方案中，汞盐可以是例如 HgCl2、Hg(N03)2和Hg(0Ac)2。在多个实施方案中提供吸电子基团的试剂可以是例如NaN02、 AgNO2 禾口 HSO2OH0本发明的另外的其它实施方案涉及用于制备具有至少一个吸电子基团的不饱和 脂肪酸的方法，所述方法可包括以下步骤将至少包含在一端具有吸电子基团的脂族烃的 第一组分、至少包含在一端具有醛的脂族烃链的第二组分与碱合并在一起形成反应混合 物，生成第一中间体，其中第一中间体包含与第二组分共价结合而形成烷烃的第一组分，并 且其中所述吸电子基团形成第一官能团，而由醛形成的羟基形成第二官能团，然后在第一 中间体上进行脱水反应以生成烯烃。在某些实施方案中，第一组分的脂族烃和第二组分的 脂族烃的长度可以是2-20个碳。在其它实施方案中，第一组分或第二组分中的一个在与 吸电子基团或醛相反的一端还可包含与脂族烃共价结合的端基，并且其中所述官能团不是 吸电子基团或醛。在另外的其它实施方案中，官能团可以是例如羧酸、碳水化合物、磷酸 酯、甘油酯和胆固醇酯，而在另外的其它实施方案中，第一组分或第二组分中的一个还包含 选自以下的官能化试剂磷叶立德、膦酸碳负离子、α -甲硅烷基碳负离子、二苯砜、金属化 杂芳基烷基砜、卤化物或拟卤化物。具体实施方案的方法，包括将催化剂提供给反应混合 物、第一中间体或其组合的步骤，而在某些实施方案中，催化剂可以是钯催化剂。在多个实 施方案中，至少一个吸电子基团可以是但不限于醛(-C0H)、酰基(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸 (-C00H)、酯(-COO 、卤基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氰基(-CN)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及1°、2°和3°铵基(-NR3+)和硝基(-NO2),其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。H.附图
描述不适用I.发明详述在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解的是，本发明并不限于所述的具体 过程、组合物或方法学，因为它们可变化。也应当理解的是，在描述中所用的术语仅用于描 述具体形式或实施方案的目的，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权 利要求书来限制。除非另有说明，否则本文所用的所有科技术语都具有与本领域普通技术 人员所公知的相同含义。尽管在本发明实施方案的实践或试验中，可使用类似于或等同于 本文所述的任何方法与材料，但现在描述优选的方法、设备和材料。都通过引用其整体将本 文所提及的所有出版物结合到本文中。本文的所有都不应理解为承认本发明由于先前发明 而无权先于这样的公开内容。也必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则本文和所附权利要求书中所用 的单数形式“一个” “一种”和“所述”包括了复数形式。因此，例如，对于一种“细胞”是指 一种或多种细胞及其本领域技术人员已知的等同物等。本文所用的术语“约”是指所用数字的数值的正或负10%。因此，约50%是指 45% -55%的范围。“给予”当与治疗剂一起使用时，是指将治疗剂直接给至靶组织内或其上或者将治 疗剂给予患者，由此使所述治疗剂正面影响所靶向的组织。因此，本文所用的术语“给予”， 当与硝化脂质一起使用时，可包括但不限于通过例如静脉内注射系统地将硝化脂质提供给 受试者，由此使治疗剂到达靶组织。“给予”组合物可通过例如注射、口服给予、局部给予，或 通过这些方法与其它已知技术组合而实现。这种组合技术包括加热、辐射、超声波和使用递 送剂。本文所用的术语“动物”包括但不限于人和非人类脊椎动物，例如野生动物、家畜 和农畜。术语“改善”用于表示本发明改变将其所提供至、施用于或给予到的组织的特征和 /或物理属性。术语“改善，，也与疾病状态结合使用，使得当疾病状态被“改善”时，与疾病 状态相关的症状或体格特征被减少、降低或消除。术语“抑制”包括给予本发明的化合物以预防症状的发生，减轻症状或消除疾病、 病症或紊乱。对于“药学上可接受的”，是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相
容并且对其接受者无害。本文所用的术语“治疗剂”是指用于治疗、对抗、改进、预防或改善患者的不良病症 或疾病的物质。部分地，本发明的实施方案涉及对以下疾病的治疗炎症、肥胖相关疾病、代 谢病、心血管病、脑血管和神经变性性疾病、癌症或细胞异常增殖。组合物的“治疗有效量”或“有效量”是经计算能达到所需效果(即能抑制、阻断或 逆转细胞的活化、迁移或增殖)的预定量。本发明的方法所涵盖的活性视情况而定包括医 学治疗性和/或预防性治疗。根据本发明给予以获得治疗性和/或预防性效果的化合物的 具体剂量，当然，将按照病例的具体情况来确定，所述具体情况包括例如所给予的化合物、给药途径和所治疗的病症。然而，应理解的是，所给予的有效量将由医师根据相关情况(包 括所治疗的病症、对所给予化合物的选择、所选择的给药途径)来确定，因此，上述剂量范 围并不意图以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常是这样的量 当以生理上可耐受的赋形剂组合物给予时，其足以在组织中达到有效的系统浓度或局部浓度。本文所用的术语“治疗”、“医治”或“处理”是指治疗性治疗和预防性措施或预防 法，其中目标是预防或减缓(减轻)不想要的生理病症、紊乱或疾病，或获取有益的或想 要的临床结果。对于本发明的目的而言，有益的或想要的临床结果包括，但不限于缓和症 状；减轻病症、紊乱或疾病的程度；稳定(即不恶化)病症、紊乱或疾病的状态；延迟发作或 延缓病症、紊乱或疾病的进程；改善病症、紊乱或疾病状态；和缓解(无论是部分的还是全 部)，无论可检测还是不可检测的，或增强或改善病症、紊乱或疾病。治疗包括引起临床上明 显的应答，而没有过多水平的副作用。治疗也包括与未接受治疗的预期生存期相比，延长生 存期。一般而言，术语“组织”是指联合起来表现特定功能的类似的特化细胞 (specialized cells)的任{可聚集体。本文提出的本发明实施方案通常涉及活性脂肪酸，且特别是活化的不饱和脂肪 酸。本文所用的“活性脂肪酸(activated fatty acid) ”是指具有与脂肪酸的饱和或不饱 和脂族链的碳共价结合的至少一个吸电子基团的脂肪酸。这样的活性脂肪酸可以被任何数 量的吸电子基团、在烃链的任何位置编号上取代，而且这样的吸电子基团可以与或可以不 与碳-碳双键缔合。同样，本文所述的活性脂肪酸可包含任何数量的双键，其可与或可以不 与吸电子基团缔合。然而，在本发明的多个实施方案中，活性脂肪酸的至少一个双键可与吸 电子基团缔合。在这样的实施方案中，吸电子基团可在双键上处于或者顺式或者反式构型 或者在SP3手性/立构中心处于或者R或者S的绝对立体化学。例如，在一个实施方案中， 活性脂肪酸可具有一个吸电子基团，而在另一个实施方案中，活性脂肪酸可在沿着烃链的 多个位置上被多个吸电子基团取代。尽管本发明的活性脂肪酸可具有位于沿着脂族碳链羧 基端碳至末端甲基(ω)之间的任何碳上的吸电子基团，但是在某些实施方案中，吸电子基 团可位于距离羧基端碳的约1个碳之内和距离末端甲基的约1个碳之内。在其它实施方案 中，吸电子基团可位于羧基端碳和/或甲基端碳的约3个碳之内，而在另外的其它实施方案 中，吸电子基团可位于羧基端碳和/或甲基端碳的5个碳之内。在某些实施方案中，吸电子基团可位于与活性脂肪酸的双键直接连接的碳上，形 成“吸电子乙烯基”。这样的乙烯基的吸电子基团可以在双键的任一侧。本发明实施方案所 包含的脂肪酸在脂族烃链的任何碳上可具有一个或多个吸电子乙烯基，并且存在若干种方 式使不饱和脂肪酸可具有一个吸电子基团。在一个实施方案中，活化的油酸(十八碳-9-烯 酸(ocatadecac-9-enoic acid))是在第6 (01 和第7 (01 个碳之间具有一个双键(称 为“18:1”)的18碳、ω-6脂肪酸，其在C-13或C-12上可具有吸电子基团。在另一个示 例性的实施方案中，活性亚油酸(十八碳_9，12-二烯酸(0CtadeaC-9，12-dien0iC acid)) 是在第6 (C-13)和第7 (C-12)个碳之间和第9 (C-IO)和第10(C_9)个碳之间具有两个双键 (称为“18:2”)的18碳、ω-6脂肪酸，其在C-9或C-IO或者C-12或C-13可具有吸电子 基团。同样，具有3、4、5、6或更多个双键的其它多不饱和脂肪酸在任何双键碳的任一位置(包括位置和吸电子基团的所有可能的排列)上可具有一个吸电子基团。在其它实施方案中，单或多不饱和脂肪酸可具有两个吸电子基团，而且存在若干 种方式使不饱和脂肪酸可具有两个吸电子基团。例如，在一个实施方案中，活性油酸(十八 碳-9-烯酸)是在第6(C-13)和第7 0-12)个碳之间具有一个双键(称为“18:1”)的18 碳、ω-6脂肪酸，其在C-13和C-12两者上都可具有吸电子基团。在另一个示例性的实施 方案中，活性亚油酸(十八碳-9，12-二烯酸)是在第6 (C-U)和第7 (C-U)个碳之间和第 9 (C-10)和第10(C-9)个碳之间具有两个双键(称为“18:2”)的18碳、ω-6脂肪酸，其在 C-9、C-10、C-12或C-13的任意两个位置上可具有吸电子基团，具有下列可能的排列C_9和 C—10、C-9 禾口 C—12、C-9 禾口 C—13、C-IO 禾口 C—12、C-IO 禾口 C—13，或 C—12 禾口 C—13。类似于具有一个吸电子基团或两个吸电子基团的化合物的先前描述，也可具有3、 4、5或更多个吸电子基团。按照与上文同样的逻辑，在具有一个吸电子基团或两个吸电子 基团的化合物的前述中，具有3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸在任何双键碳的任 何位置可具有多个吸电子基团(3、4、5或更多个，与取代允许的可用位置相同)，包括位置 和吸电子基团的所有可能的排列。另外，在诸如上述那些的任何实施方案中，任何数量的非 吸电子基团可与活性脂肪酸的脂族链的碳共价结合。例如，在某些实施方案中，本发明的活 性脂肪酸可包含与活性脂肪酸脂族链的一个或多个碳共价连接的一个或多个甲基、C2-C6g 基、烯基或炔基，或氨基。术语“吸电子基团”是本领域公认的并且是指取代基从邻近原子吸引价电子的趋 势，即对于邻近原子而言，取代基是电负性的。由哈米特(Hammett) Sigma(O)常数给出对 吸电子能力水平的定量化(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry,McGraw Hill Book Company, New York, (1977出版)第251-259页)。对给电子基团而言，哈米特常数 值通常是负的，而对吸电子基团而言则是正的。例如对于对位取代的NH2而言，哈米特常数 (σ [P])为约-0.7，而对于硝基，σ [P]为约0.8。本发明的实施方案涵盖任何已知的吸电子基团。例如，吸电子基团可包括但不限 于醛(-C0H)、酰基(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(-Cl、-F、-Br 等)、 氟甲基(-Cig、氰基(-CN)、磺酰基(-SOn)、砜(-SO2R)、磺酸(-SO3H)、1°、2。和3°铵基 (-NR3+)以及硝基(-NO2),其中每个R可独立地为氢、甲基或C2-C6烷基、烯基或炔基。在某 些实施方案中，吸电子基团可以是ο为至少约0.2的强吸电子基团，而在某些实施方案中， 吸电子基团可形成偶极。例如，在具体的实施方案中，吸电子基团可以是硝基、铵基或磺酰 基。在其它实施方案中，本发明的活性脂肪酸还可额外地被非吸电子基团或给电子基团取 代，例如醇(-0Η)、逆酯(reverse ester) (-00CR)、烷基、烯基、炔基、1°和2°胺(-NR2)、硝 酸基(-ONO2)、亚硝酸基(-0N0)等。实施方案的脂肪酸可以是本领域已知的任何不饱和和多不饱和的脂肪酸。术语 “脂肪酸”描述脂族一元羧酸。多个实施方案包括具有与已鉴定的天然存在的脂肪酸相同 或类似的脂族烃链的活性脂肪酸。例如，已知天然存在的脂肪酸的脂族烃链通常是无支链 的并且含有约4-约M的偶数个碳，而其它则包括在脂族烃链中具有12-18个碳的脂肪酸。 在另外的其它实施方案中，脂肪酸在脂族烃链中可具有大于M个碳。本发明的实施方案涵 盖这样的天然存在的脂肪酸以及非天然存在的脂肪酸，其可含有奇数个碳和/或非天然存 在的连键(linker)。因此，本发明的某些实施方案包括具有奇数个碳的脂肪酸，例如5_23个碳，而在其它实施方案中，包含11-17个碳。在还一些其它的实施方案中，实施方案的脂 肪酸可具有大于23个碳。本发明的天然和非天然存在的脂肪酸也可以在沿着烃链的一个 或多个位置分枝，而在多个实施方案中，每个支链可包含I-M个碳、2-20个碳或4-18个碳 的脂族烃链，其中每个支链可具有偶数个碳或奇数个碳。多个实施方案的脂肪酸的脂族烃链可以是不饱和的或多不饱和的。术语“不饱和 的”是指具有包含至少一个双键和/或取代基的脂族烃链的脂肪酸。相反，“饱和的”烃链 则不含任何双键或取代基。因此，烃链的每个碳都是‘饱和的’并具有最大数量的氢。“多 不饱和”通常是指具有包含不止一个双键的烃链的脂肪酸。多个实施方案的不饱和或多不 饱和脂肪酸的双键可以在沿着脂族烃链的任何位置并且可以呈或者顺式或者反式构型。术 语“顺式”是指这样的双键其中邻接所述双键的碳是在相同一侧的，而术语“反式”是指这 样的双键其中邻接所述双键的碳在相对侧。通常“顺式”与Z相同，而“反式”与E相同， 但有时用于化合物命名的IUPAC规则会给出与此相反的结果，这在硝基烯烃中是典型的情 况。例如，硝基烯烃可具有两个“顺式”碳基团，但在化合物命名中具有优先次序的这两个 基团(硝基在烯烃的一个碳上，而碳基团在烯烃的另一个碳上)处于对侧，因此是E。因此， “顺式”双键的硝基烯烃类似物实际上是E硝基烯烃。同样，“反式”双键的硝基烯烃类似物 实际上是Z硝基烯烃。不希望被理论所束缚，在碳链上呈顺式构型的双键(顺式碳链，但却 是E硝基烯烃)可诱导烃链弯曲。在碳链上呈“反式”构型的双键(反式碳链，但却是Z硝 基烯烃)可不导致烃链弯曲。本发明的实施方案可包括具有呈顺式或反式构型双键的活性 脂肪酸，并且包含这样的组合物其可包含含有顺式和反式的活性脂肪酸与活性脂肪酸的 区域异构体的组合。已经鉴定出许多种不饱和和多不饱和脂肪酸并已知其是天然存在的。这样的不饱 和或多不饱和天然存在的脂肪酸，一般来讲，在它们的脂族烃链中包含偶数个碳。例如，天 然存在的不饱和或多不饱和的脂肪酸可具有4、6、8、10、12、14、16、18、20、22个等等的碳， 并可包含ω-3、ω-5、ω-6、ω-7、ω-9脂肪酸等。任何这样的脂肪酸都可有用于本发明的 实施方案。符号‘ω’用于指脂族烃链的末端甲基碳。ω-X脂肪酸双键的位置是从ω碳开 始数第X个碳的碳-碳键。例如，ω-6脂肪酸在从ω碳开始往回数的第6和第7个碳之 间具有双键，而ω-3脂肪酸在从ω碳开始往回数的第3和第4个碳之间具有双键。本发 明的多个实施方案包括硝化的ω-3脂肪酸，包括但不限于亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳五烯 酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和十八碳四烯酸；硝化的ω-5脂肪酸，包括但不限于 肉豆蔻烯酸；硝化的ω -6脂肪酸，包括但不限于亚油酸、Y -亚油酸、二高-Y -亚油酸和花 生四烯酸；硝化的ω-7脂肪酸，包括但不限于棕榈油酸；和硝化的ω-9脂肪酸，包括但不 限于油酸和芥酸。当然，也可用IUPAC命名法表示本发明的脂肪酸，其中双键位置是通过从 羧酸碳计数而确定的，和‘C-X’是指使用IUPAC命名法的脂族烃中的碳，其中X是从羧酸开 始计数的碳序号。本发明的实施方案也包括天然存在的脂肪酸和它们的衍生物的合成等价 物。本发明的其它实施方案包括不饱和或多不饱和的非天然存在的脂肪酸，其可具有 奇数个碳，例如5、7、9、11、13、15、17、19、20、21个碳等。如同在天然存在的脂肪酸中一样， 与非天然存在的脂肪酸缔合的一个或多个双键可以在沿着脂族烃链的任何位置，并且所述 双键可以呈或者顺式或者反式构型。在还有的另外实施方案中，所述非天然存在的脂肪酸可包含一个或多个连接基团，其间断了脂族烃链。例如，在某些实施方案中，活性脂肪酸在 脂族烃链内的任何位置上可具有一个或多个非碳-碳键，例如酯、醚、乙烯醚、氨基、亚胺寸。本发明的多个实施方案包括在脂肪酸的脂族链的任何两个碳之间可具有碳-碳 双键的不饱和或多不饱和脂肪酸，并且任何数量的碳-碳双键可存在于这样的多不饱和脂 肪酸中。例如，在某些实施方案中，多不饱和脂肪酸可具有2、3、4、5、6或更多个碳-碳双 键。在这样的实施方案中，所述不止一个碳-碳双键的每一个分别可呈或者顺式或者反式 构型。在某些实施方案中，多不饱和脂肪酸的至少一个碳-碳双键可具有缔合的吸电子基 团，而在其它实施方案中，这样的多不饱和脂肪酸的不止一个碳-碳双键可具有缔合的吸 电子基团。另外，在这样的实施方案中，吸电子基团可与碳-碳双键的任一个碳缔合或者与 碳-碳双键的任一个碳直接邻接的碳缔合。例如，在某些实施方案中，吸电子基团可连接至 碳-碳双键的α碳，而在其它实施方案中，吸电子基团可与碳-碳双键的β碳缔合。在再 一些另外的实施方案中，吸电子基团可与Y碳缔合，该碳直接邻接并连接至碳-碳双键。在 其中多不饱和脂肪酸在沿着脂族链上包含两个或更多个碳-碳双键，并且吸电子基团与两 个或更多个碳-碳双键中的任一个缔合或与两个或更多个碳-碳双键中的每一个缔合的实 施方案中，每个吸电子基团可连接至与每一个碳-碳双键缔合的任何碳。例如，在某些实施 方案中，吸电子基团可与各双键中的每一个缔合，其中电子基团连接至各双键的α碳、β 碳或Y碳的任何一个。在其它实施方案中，某些双键可具有连接着的吸电子基团，而某些 双键将不具有连接着的吸电子基团，并且那些确实已连接吸电子基团的双键可具有连接在 各双键的α碳、β碳或Y碳的任何一个上的吸电子基团。在具体的实施方案中，具有至少一个吸电子基团的不饱和脂肪酸可以是共轭脂肪 酸。在这样的实施方案中，脂族链中的两个碳-碳双键彼此邻接，使得它们之间没有亚甲 基。这样的共轭化合物通常称为1，3-二烯，或共轭脂肪酸。这样的1，3-二烯在6个位置 的任何位置上可包含一个或多个吸电子基团，即在1，3- 二烯的1、2、3和/或4位上以及在 邻接该二烯的两个碳上(在0位和5位，相对于在1，3- 二烯中确定碳的1、2、3、4方式)。 例如，一个缔合的吸电子基团可连接至上面确定的6个位置的任何位置，也就是说在二烯 的1、2、3或4位中的任一个上或者在邻接1，3- 二烯的碳中的任一个上(在0位或5位，如 上所述)。在另外的实施方案中，两个缔合的吸电子基团可连接在6个可能位置中的任何两 个位置上，三个缔合的吸电子基团可连接在6个可能位置中的任何两个位置上，四个缔合 的吸电子基团可连接在6个可能位置中的任何两个位置上，五个缔合的吸电子基团可连接 在6个可能位置中的任何两个位置上，以及六个缔合的吸电子基团可连接在6个可能位置 中的任何两个位置上。总之，在1，3_ 二烯中与上述六个位置中的任何位置连接的吸电子基 团的任何构型都包括在本发明的实施方案中。在某些实施方案中，本发明的活性脂肪酸可在制备后经历异构化，使得双键的顺 式/反式构型、双键在碳链中的位置，或者这两者，可发生改变。例如，在某些实施方案中， 可制备具有碳-碳双键的活性脂肪酸，所述双键具有的吸电子基团连接在碳-碳双键的 Y碳上。制备之后，该碳-碳双键可经历异构化，这样使得该吸电子基团在异构化之后与 碳-碳双键共轭。这样的异构化可自然发生在制备之后的任何时间，并可产生这样的组合 物其可最初制备为只包括一种活性脂肪酸，随后却包括原先产生的最初制备的活性脂肪酸的异构体的组合。在其它实施方案中，可制备具有连接在碳-碳双键的Y碳上的吸电子 基团的活性脂肪酸，并且该碳-碳双键在给予之后可经历异构化，使得产生具有与碳-碳双 键共轭的吸电子基团的活性脂肪酸。在再一些另外的实施方案中，可对活性脂肪酸的羧基末端进行修饰。例如，在某些 实施方案中，脂肪酸可包括与脂肪酸羧基末端缔合的甘油而产生甘油脂，且这样的甘油脂 可以是甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，其中甘油二酯或甘油三酯的脂肪酸中的至少一种 可以是活性脂肪酸，而任何其余脂肪酸可以是饱和或不饱和脂肪酸。同样，在其它实施方案 中，碳水化合物可与活性脂肪酸的羧基末端缔合形成糖脂。在这样的实施方案中，本领域已 知的任何碳水化合物都可以是糖脂的碳水化合物部分，包括但不限于半乳糖和葡萄糖。在 还一些另外的实施方案中，碳水化合物可与甘油酯缔合，该甘油酯与活性脂肪酸的羧基末 端缔合形成甘油糖脂，其可具有与甘油糖脂的甘油基部分缔合的一个或两个活性脂肪酸， 而在仅一个活性脂肪酸与甘油糖脂缔合的实施方案中，甘油上的其余部位可包含饱和或不 饱和脂肪酸或氢、烷基，或例如以下官能团醇、胺、磷酸酯(phosphate)、膦酸、硫醇、磺酸 等。在某些实施方案中，本发明的活性脂肪酸的羧基末端可与磷酸酯缔合而形成磷脂。在 这样的实施方案中，磷酸酯可通过羧基端与脂肪酸直接缔合，或者磷酸酯可与甘油二酯缔 合，其中一个或两个活性脂肪酸是连接至甘油的部分，而且，在其中仅一个活性脂肪酸与甘 油连接的实施方案中，甘油上的其余位置可包含饱和或不饱和脂肪酸或氢、烷基，或例如以 下的官能团醇、胺、磷酸酯、膦酸、硫醇、磺酸等。在另外的实施方案中，活性脂肪酸的羧基 端可与胆固醇或其它固醇部分缔合。在还一些其它的实施方案中，可通过共价连接第二活 性剂，修饰羧基末端。在具体的实施方案中，包括甘油在内的羧基端修饰可不包括硝基。不 希望受到理论的束缚，活性脂肪酸的羧基端修饰可增强活性脂肪酸在给予之后的分配，并 还可通过在给予之后、在线粒体中抑制β-氧化而改善活性脂肪酸的复原(resilience)。例如，本发明的实施方案包括以下通式I和II的化合物其中礼和&独立选自-H和任何吸电子基团，包括但不限于-C0H、-C0R、-C0、-C00H 、-C00R、-Cl、-F、-Br、-I、_CF3、_CN、-SO”_S02R、_S03H、_NH3+、_NH2R+、_Ν·2+、-NR3+ 和 _N02、其 中R1和&中的至少一个是吸电子基团，而m和η独立地为1-20。某些实施方案包括以下 通式III的化合物
权利要求
1.一种包含非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐的化合 物，所述脂肪酸具有与至少一个碳-碳双键缔合的一个或多个吸电子基团。
2.权利要求1的化合物，其中所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有 奇数个碳的脂族链。
3.权利要求1的化合物，其中所述非天然存在的不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有 5-23个碳的脂族链。
4.权利要求1的化合物，其中所述非天然存在的不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有5、 7、9、11、13、15、17、19、21 或 23 个碳的脂族链。
5.权利要求1的化合物，其中所述非天然存在的不饱和或多不饱和脂肪酸选自糖脂、 甘油脂、磷脂和胆固醇酯。
6.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团选自醛(-C0H)、酰基(-C0R)、 羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基 (-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H) U0、2° 和 3° 铵 基(-NR3+)以及硝基(-NO2)，其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。
7.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团是硝基(-NO2)。
8.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述非天然存在的、不 饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。
9.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述非天然存在的、不 饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的β碳上。
10.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述非天然存在的、不 饱和或多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。
11.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个是吸电子乙烯 基或吸电子烯丙基。
12.权利要求1的化合物，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈顺式 构型。
13.权利要求1的化合物，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈反式 构型。
14.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团在Sp3手性/立构中心呈R 的绝对立体化学。
15.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团在SP3手性/立构中心呈S 的绝对立体化学。
16.权利要求1的化合物，其中碳-碳双键出现在所述非天然存在的、不饱和或多不饱 和脂肪酸的脂族链的任何碳上。
17.权利要求1的化合物，其中所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸是具有两 个或更多个共轭碳-碳双键的脂肪酸。
18.权利要求17的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个是在所述两个 或更多个共轭碳-碳双键中的任何碳上。
19.权利要求1的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个位于C-9、C-10、 C-12、C-13或其组合。
20.权利要求1的化合物，所述化合物还包含一个或多个选自酯键、醚键和乙烯醚键的 非碳-碳键。
21.权利要求1的化合物，所述化合物还包含位于所述非天然存在的、不饱和或多不饱 和脂肪酸的任何碳上的除吸电子基团外的一个或多个官能团。
22.权利要求1的化合物，其中具有一个或多个吸电子基团的所述非天然存在的、不饱 和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
23.权利要求22的化合物，所述化合物还包含一种或多种稀释剂、填充剂、崩解剂、粘 合齐 、润滑剂、表面活性剂、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、增溶 剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合。
24.权利要求22的化合物，其中还包含药学上可接受的载体或赋形剂的具有一个或多 个吸电子基团的所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐被配 制成固体剂、溶液剂、散剂、液体乳剂、液体混悬剂、半固体剂或干粉剂。
25.—种包含具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的不饱和或多不饱和 脂肪酸或其药学上可接受的盐的化合物，前提条件是与至少一个双键缔合的吸电子基团不 是硝基(-NO2)。
26.权利要求25的化合物，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸包括天然存在的脂肪酸 或其衍生物。
27.权利要求25的化合物，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有偶数个碳的脂 族碳链。
28.权利要求25的化合物，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有4-Μ个碳的脂 族碳链。
29.权利要求25的化合物，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有12-18个碳的 脂族碳链。
30.权利要求25的化合物，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸选自ω-2、ω-3、ω-4、 ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、ω-9脂肪酸和它们的等价物和衍生物。
31.权利要求25的化合物，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸选自亚麻酸、α-亚麻 酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亚油酸、 Y-亚油酸、二高-Y-亚油酸、花生四烯酸、棕榈油酸、油酸、芥酸和它们的等价物和衍生 物。
32.权利要求25的化合物，其中所述不饱和脂肪酸选自亚油酸、油酸、花生四烯酸或其 衍生物。
33.权利要求25的化合物，其中所述不饱和脂肪酸选自糖脂、甘油脂、磷脂和胆固醇
34.权利要求25的化合物，其中所述至少一个吸电子基团位于C-9、C-10、C_12、C-13或其组合。
35.权利要求25的化合物，所述化合物还包含一个或多个选自酯键、醚键、乙烯醚键或 其组合的非碳-碳键。
36.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团选自醛(-C0H)、酰基 (-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(_C1、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、 2。和3°铵基(-NR3+)，其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。
37.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱 和脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。
38.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱 和脂肪酸的碳-碳双键的β碳上。
39.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱 和脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。
40.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个是吸电子乙烯 基或吸电子烯丙基。
41.权利要求25的化合物，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈顺 式构型。
42.权利要求25的化合物，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈反 式构型。
43.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团在SP3手性/立构中心呈 R的绝对立体化学。
44.权利要求25的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团在SP3手性/立构中心呈 S的绝对立体化学。
45.权利要求25的化合物，其中碳-碳双键出现在所述不饱和或多不饱和脂肪酸的脂 族链的任何碳上。
46.权利要求25的化合物，其中所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸是具有 两个或更多个共轭碳-碳双键的脂肪酸。
47.权利要求46的化合物，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个是在所述两个 或更多个共轭碳-碳双键的任何碳上。
48.权利要求25的化合物，其中具有与至少一个双键缔合的一个或多个吸电子基团的 所述不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐，还包含药学上可接受的载体或赋形 剂。
49.权利要求48的化合物，所述化合物还包含一种或多种稀释剂、填充剂、崩解剂、粘 合齐IJ、润滑剂、表面活性剂、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、增溶 剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合。
50.权利要求48的化合物，其中还包含药学上可接受的载体或赋形剂的具有与至少一 个双键缔合的一个或多个吸电子基团的所述不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受 的盐被配制成固体剂、溶液剂、散剂、液体乳剂、液体混悬剂、半固体剂或干粉剂。
51.一种用于治疗病症的方法，所述方法包括将有效量的不饱和或多不饱和脂肪酸或 其药学上可接受的盐给予需要治疗的受试者，所述脂肪酸具有与至少一个双键缔合的一个 或多个吸电子基团，前提条件是所述吸电子基团不是硝基(-NO2)。
52.权利要求51的方法，其中所述一个或多个吸电子基团选自醛(-C0H)、酰基(-C0R)、 羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基 (-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、2° 和 3°铵基(-NR3+)，其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。
53.权利要求51的方法，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有12-18个碳的脂 族碳链。
54.权利要求51的方法，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸选自ω-2、ω-3、ω-4、 ω-5、ω-6、ω-7、ω-8或ω-9脂肪酸和它们的等价物和衍生物。
55.权利要求51的方法，其中所述不饱和或多不饱和脂肪酸选自亚麻酸、α-亚麻 酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亚油酸、 Y-亚油酸、二高-Y-亚油酸、花生四烯酸、棕榈油酸、油酸、芥酸和它们的等价物和衍生 物。
56.权利要求51的方法，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱和 脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。
57.权利要求51的方法，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱和 脂肪酸的碳-碳双键的β碳上。
58.权利要求51的方法，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱和 脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。
59.权利要求51的方法，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个是吸电子乙烯基 或吸电子烯丙基。
60.权利要求51的方法，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈顺式 构型。
61.权利要求51的方法，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈反式 构型。
62.权利要求51的方法，其中所述有效量包含具有与至少一个双键缔合的一个或多个 吸电子基团的不饱和或多不饱和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不饱和或 多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α、β和Υ碳上的吸电子基团。
63.权利要求51的方法，其中所述病症选自动脉狭窄、烧伤、高血压、肥胖症、神经变 性性疾病、皮肤病、关节炎、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、狼疮、莱姆病、痛风、脓毒病、 高热症、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌性感染、巨细胞病毒、牙周病、肾小球肾 炎、结节病、肺病、慢性肺损伤、呼吸窘迫、肺部炎症、肺纤维化、哮喘、获得性呼吸窘迫综合 征、烟草诱导性肺病、肉芽肿形成、肝纤维化、移植物抗宿主疾病、术后炎症、血管成形术后 冠状和周围血管再狭窄、支架放置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴细胞性白血病、 肿瘤性疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌炎症、银屑病、免疫缺陷、弥散性血管内凝血、系 统性硬化、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、脑脊髓炎、水肿、炎性肠 病、高IgE综合征、癌转移或生长、过继免疫治疗、再灌注综合征、放射性烧伤和脱发。
64.一种用于治疗病症的方法，所述方法包括将有效量的具有一个或多个吸电子基团 的非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐给予需要治疗的受试 者ο
65.权利要求64的方法，其中所述非天然存在的、不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有 奇数个碳的脂族链。
66.权利要求64的方法，其中所述非天然存在的不饱和或多不饱和脂肪酸包含具有5-23个碳的脂族链。
67.权利要求64的方法，其中所述一个或多个吸电子基团选自醛(-C0H)、酰基(-C0R)、 羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基 (-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亚砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、2° 和 3° 铵基(-NR3+)和硝基(-NO2)，其中R为氢、甲基或C2-C6烷基。
68.权利要求64的方法，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱和 脂肪酸的碳-碳双键的α碳上。
69.权利要求64的方法，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱和 脂肪酸的碳-碳双键的β碳上。
70.权利要求64的方法，其中所述一个或多个吸电子基团位于所述不饱和或多不饱和 脂肪酸的碳-碳双键的Y碳上。
71.权利要求64的方法，其中所述一个或多个吸电子基团的至少一个是吸电子乙烯基 或吸电子烯丙基。
72.权利要求64的方法，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈顺式 构型。
73.权利要求64的方法，其中与所述一个或多个吸电子基团缔合的碳-碳双键呈反式 构型。
74.权利要求64的方法，其中所述有效量包含具有与至少一个双键缔合的一个或多个 吸电子基团的不饱和或多不饱和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不饱和或 多不饱和脂肪酸的碳-碳双键的α、β和Υ碳上的吸电子基团。
75.权利要求64的方法，其中所述病症选自动脉狭窄、烧伤、高血压、肥胖症、神经变 性性疾病、皮肤病、关节炎、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、狼疮、莱姆病、痛风、脓毒病、 高热症、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌性感染、巨细胞病毒、牙周病、肾小球肾 炎、结节病、肺病、慢性肺损伤、呼吸窘迫、肺部炎症、肺纤维化、哮喘、获得性呼吸窘迫综合 征、烟草诱导性肺病、肉芽肿形成、肝纤维化、移植物抗宿主疾病、术后炎症、血管成形术后 冠状和周围血管再狭窄、支架放置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴细胞性白血病、 肿瘤性疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌炎症、银屑病、免疫缺陷、弥散性血管内凝血、系 统性硬化、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、脑脊髓炎、水肿、炎性肠 病、高IgE综合征、癌转移或生长、过继免疫治疗、再灌注综合征、放射性烧伤和脱发。
全文摘要
本文提供了活性脂肪酸、包含活性脂肪酸的药物组合物、使用活性脂肪酸来治疗各种疾病的方法以及制备活性脂肪酸的方法。
文档编号A61K31/201GK102083787SQ200980125943
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月1日
发明者B·A·弗里曼, B·布兰肖 申请人:匹兹堡大学联邦制高等教育, 康普雷克萨公司