专利名称：Iap抑制剂的免疫调节的制作方法
IAP抑制剂的免疫调节
背景技术：
免疫是通过施用抗原物质(例如，疫苗)以产生免疫应答或人工增强免疫应答的 过程。一个经常遇到的问题是用于免疫的许多抗原的免疫原性不足以产生足够提供对抗 未来攻击的保护的抗体效价。在诱导细胞介导的免疫中，弱抗原也可能是不足的。为了加强针对抗原的体液和/或细胞免疫应答，通常与佐剂一起联合施用抗原。 佐剂是增强针对抗原的免疫应答的物质。佐剂与抗原的共同施用可以使个体对当不存在 佐剂时不会对其应答的抗原产生应答。常用的佐剂包括弗氏佐剂、钥孔血蓝蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin,KLH)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。尽管已知的佐剂具有 免疫增强性质，这些佐剂仍然不足以在受试者中诱导针对许多临床上重要的抗原(例如， 肿瘤相关抗原)的免疫应答。因而，需要新的佐剂组合物。发明概述本发明涉及具有提高的致免疫的性质的佐剂。这些免疫佐剂能够广泛地增强免疫 细胞的激活。在至少一种实施方式中，本发明涉及意料不到的发现IAP(凋亡抑制剂)蛋白 家族的抑制剂作为能够在不同的免疫细胞系中增强与生理学有关的激活信号的强效免疫 佐剂而起作用。因而，在第一方面，本发明的特征是包含能够调节免疫活性的IAP抑制剂的 免疫佐剂。在一种实施方式中，IAP抑制剂是式I的化合物。在另一实施方式中，IAP抑制剂 是式II的化合物。在示例性实施方式中，IAP抑制剂是(N-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯 乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺)。在另一方面，本发明的特征是包含致免疫的量的抗原和佐剂的药物组合物，其中 佐剂包含IAP抑制剂。在相关的方面，本发明的特征是包含致免疫的量的抗原和佐剂的疫 苗，其中佐剂包含IAP抑制剂。在这些方面的一种实施方式中，IAP抑制剂是式I的化合物。 在这些方面的另一实施方式中，IAP抑制剂是式II的化合物。在示例性实施方式中，IAP 抑制剂是N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙 基]-2-甲基氨基-丙酰胺。本发明另外的特征是通过向受试者施用免疫增强量的IAP抑制剂来增强受试者 的免疫应答的方法。在优选的实施方式中，IAP抑制剂的免疫增强量是治疗有效量。在一 种实施方式中，免疫应答是由选自以下的一种或多种免疫细胞类型介导的树突细胞、B细 胞、T细胞(例如，⑶4+T细胞、⑶8+T细胞、NKT细胞等)、NK细胞和巨噬细胞。在又一方 面，本文提供了 IAP抑制剂用于制备增强受试者中的免疫应答的药物中的用途。在相关的方面，本发明的特征是增强受试者对抗原的免疫应答的方法，包括以下 步骤(a)向受试者施用致免疫的量的抗原；和(b)施用免疫增强量的IAP抑制剂。在一 种实施方式中，免疫应答是由选自以下的一种或多种免疫细胞类型介导的树突细胞、B细 胞、T细胞(例如，⑶4+T细胞、⑶8+T细胞和NKT细胞)、NK细胞和巨噬细胞。在这一方面 的另一实施方式中，顺序地施用抗原和IAP抑制剂。在可选的实施方式中，同时施用抗原和 IAP抑制剂。抗原和IAP抑制剂可以作为单一组合物或作为分别的组合物被施用。在另一实施方式中，抗原是肿瘤源性抗原或肿瘤抗原。在另一实施方式中，抗原包括病原体、减弱 的病原体或其部分。在另一实施方式中，抗原包括哺乳动物抗原、植物抗原、病毒抗原、细菌 抗原或真菌抗原。在一种实施方式中，抗原是多肽分子。在一种实施方式中，抗原是核酸分 子。在又一方面，本文提供了 IAP抑制剂用于制备增强受试者对抗原的免疫应答的药物中 的用途。本发明另外的特征是治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括向需要其的受试者 施用治疗有效量的IAP抑制剂和致免疫的量的抗原，其中IAP抑制剂和抗原的施用增强受 试者对癌症的免疫应答。在一种实施方式中，癌症是实体瘤。在另一实施方式中，癌症是血 液恶性肿瘤。在一种实施方式中，抗原包括癌细胞。在示例性实施方式中，癌细胞获自受试 者。在另一示例性实施方式中，癌细胞是无增殖能力的。在这一方面的一种实施方式中，顺 序地施用抗原和IAP抑制剂。在可选的实施方式中，同时施用抗原和IAP抑制剂。抗原和 IAP抑制剂可以作为单一组合物或作为分别的组合物被施用。在又一方面，本文提供了 IAP 抑制剂用于制备治疗受试者中的癌症的药物中的用途。在另一实施方式中，本发明的特征是治疗由感染原引起的感染的方法，该方法包 括向需要其的受试者施用治疗有效量的IAP抑制剂和致免疫的量的抗原，其中所述IAP抑 制剂和所述抗原的施用增强受试者对感染原的免疫应答。在一种实施方式中，感染原选自 细菌、病毒、原生动物、真菌和寄生虫。在另一实施方式中，顺序地施用抗原和IAP抑制剂。 在可选的实施方式中，同时施用抗原和IAP抑制剂。抗原和IAP抑制剂可以作为单一组合 物或作为分别的组合物被施用。在又一方面，本文提供了 IAP抑制剂用于制备治疗受试者 中的感染的药物中的用途。本发明另外的特征是治疗受试者中的自身免疫疾病的方法，该方法包括向受试者 施用包含IAP抑制剂的组合物，以治疗自身免疫疾病。在这一方面的一种实施方式中，自身 免疫疾病是反应性关节炎或与HIV相关的自身免疫。在又一方面，本文提供了 IAP抑制剂 用于制备治疗受试者中的自身免疫疾病的药物中的用途。在另一方面，本发明的特征是增强激活的免疫细胞的免疫活性的方法，包括使激 活的免疫细胞与IAP抑制剂接触。在一种实施方式中，免疫活性包括增强增殖。在另一种 实施方式中，免疫活性包括增强细胞因子的产生。在这些实施方式的一个方面，激活的免疫 细胞选自树突细胞、B细胞、T细胞(例如，⑶4+T细胞、⑶8+T细胞和NKT细胞)、NK细胞 和巨噬细胞。在另一实施方式中，免疫活性包括增强抗体的产生。在这一实施方式的一个 方面，激活的免疫细胞选自B-细胞、浆细胞和杂交瘤细胞。在一种实施方式中，使激活的 免疫细胞与IAP抑制剂接触包括向受试者施用IAP抑制剂。在又一方面，本文提供了 IAP 抑制剂用于制备增强激活的免疫细胞的免疫活性的药物中的用途。在本发明各前述方面的一种实施方式中，IAP抑制剂是式I或式II的化合物。在 本发明各前述方面的另一实施方式中，IAP抑制剂是式II的化合物。在示例性实施方式中， IAP抑制剂是N- [ 1-环己基-2-氧代-2- (6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶基)-乙 基]-2-甲基氨基-丙酰胺。本发明还提供包含IAP抑制剂的试剂盒。在一方面，本发明的特征是包含以下组 分的试剂盒(a)包含IAP抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包装所述药物 组合物的包装材料；和(c)用于增强受试者的免疫应答的所述药物组合物的使用说明。在一种实施方式中，该使用说明显示将药物组合物与抗原一起向受试者施用。在另一实施方 式中，试剂盒还包括抗原。在一种实施方式中，试剂盒包含在需要其的受试者的癌症治疗中 使用所述药物组合物的使用说明。在这一方面的示例性实施方式中，IAP抑制剂是式I或式 II的化合物。在另一示例性实施方式中，IAP抑制剂是(N-[l-环己基-2-氧代-2-(6-苯 乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。附图简述
图1描述了表明通过用IAP抑制剂的治疗来阻断在胚胎胸腺器官培养(FTOC)中 NKT细胞发育的数据。图2描述了表明抑制IAP家族成员不致敏成熟的CD4+T细胞发生凋亡的数据。图3描述了表明抑制IAP家族成员增强了来自激活的T细胞的细胞因子的分泌的 数据。图4描述了表明由IAP家族成员的抑制引起的来自激活的T细胞的增强的细胞因 子的分泌是非NKT细胞依赖性的数据。图5描述了表明来自激活的CD8+T细胞的细胞因子的产生被IAP的抑制增大的数据。图6描述了表明人⑶4+T细胞对IAP抑制剂应答的数据。图7描述了表明在T细胞激活过程中对IAP家族成员的抑制导致通过JNK和 NF-κ B途径的信号传导增强的数据。图8描述了表明IAP抑制剂广泛地增强免疫细胞激活的数据。图9描述了表明对IAP家族成员的抑制增强同种异体反应性(allo-reactivity) 的数据。图10描述了表明IAP抑制在再受激的(restimulated)同种异体反应性T细胞中 被快速逆转的数据。图11描述了表明刺激后在⑶4+T细胞中SMAC结合蛋白MLIAP的过表达导致IL_2 的产生减少的数据。图12描述了表明XIAP敲除(knockout) (KO)的T细胞是耐SMAC模拟物治疗的数据。图13描述了表明接种之后IAP抑制剂在体内增强免疫激活且提高保护性免疫的 数据。发明详述本发明至少部分基于出人意料的发现IAP抑制剂作为能够增强不同的免疫细胞 系中生理学相关的激活信号的强效免疫佐剂起作用。这些化合物不改变静息免疫细胞的功 能，但在刺激的情况下确实增强免疫细胞的激活。这种激活被例如增加的扩增和细胞因子 的产生所证实。IAP抑制剂的这一性质使这些化合物成为用于促进免疫的理想的试剂，具有 大量的临床应用。在以下小节中更详细地描述本发明的各个方面。除非另外定义，否则本文使用的 所有技术术语和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义。在矛盾的情 况下，以本说明书，包括定义，为准。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的方 法和材料可用于实施本发明，下面描述了合适的方法和材料的实例。本文描述的材料、方法和实例仅是说明性的并非意图限制本发明。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其 它参考文献通过引用方式结合在本文中。I. IAP 抑制剂凋亡(即程序性细胞死亡过程)是由一系列分子事件紧密配合。凋亡性细胞死亡 的主要效应物是胱天蛋白酶(caspase)，它是优先剪切与天冬氨酸残基邻接的靶肽的半胱 氨酸蛋白酶家族。在非凋亡细胞中，胱天蛋白酶被保持在不活跃状态。促凋亡刺激物触发 分级的胱天蛋白酶级联的激活，从而导致细胞必需蛋白质的蛋白水解剪切和最终的细胞死亡。胱天蛋白酶的激活由许多细胞因子严格控制。IAP (凋亡抑制剂)蛋白家族的成员 直接结合胱天蛋白酶，并且这一结合抑制胱天蛋白酶的活性。与胱天蛋白酶的结合由IAP BIR(杆状病毒IAP重复)结构域介导，该域对于IAP的抗凋亡活性是必需的。IAP家族包 含原型家族成员XIAP、cIAP-1和cIAP-2，且还包括，例如，NAIP (神经元凋亡抑制蛋白)、 ML-IAP (黑素瘤 IAP)、ILP-2 (IAP-样蛋白 2)和 Op-IAP (杆状病毒 IAP)。已经鉴定了许多通过抑制IAP的活性进一步介导凋亡途径的因子。其中最突出 的是Smac (胱天蛋白酶的另一线粒体激活剂)和鼠Smac直系同源性DIABLO(具有较低pi 的IAP直接结合蛋白)，其局限于线粒体中并且响应于凋亡刺激物被释放到胞质溶胶中。 Smac/DIABLO通过直接结合IAP并妨碍IAP与胱天蛋白酶的相互作用来抑制IAP蛋白的活 性。IAP家族成员在多种类型的癌症中被过量表达的发现致使研究者推测IAP抑制剂可以 作为抗癌剂通过在癌细胞中促进促凋亡信号传导而具有临床意义。本发明至少部分基于料 想不到的发现IAP抑制剂另外用作能够增强免疫应答的免疫佐剂。包括Smac模拟物在内的许多IAP抑制剂已经被开发，其同样与IAP相互作用并抑 制它们的活性。因而，“IAP抑制剂”是指抑制IAP家族成员活性的任何化合物。这样的化 合物可以包括，例如，小分子、多肽(即，Smac模拟肽)、靶向IAP蛋白的RNA干扰分子(例 如，siRNA或反义RNA)，以及抗-IAP抗体。在具体实施方式
中，本发明的IAP抑制剂是式I的化合物及其药学上可接受的盐、
对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体其中R1是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-Cltl环烷基，其中札可以是未取代 的或取代的；R2是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-Cltl环烷基，其中&可以是未取代的 或取代的；R3 是 H、CF3> C2F5, C1-C4 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、CH2-Z,或R2和R3与它们所连接的氮原子共同形成杂环，其中烷基、烯基、炔基或het环可以是未取代的或取代的；
11
Z 是 H、0H、F、Cl、CH3> CH2Cl、CH2F 或 CH2OH ；R4是C1,烷基、C1,烯基、C1,炔基、C3-Cltl环烷基，其中C1,烷基或环烷基是未取 代的或取代的；A是het，其可以是取代的或未取代的；D 是 C1-C7 亚烷基或 C2-C9 亚烯基、C (0)、0、NR7, S (0) r、C (0) -C1-C10 烷基、0_C「C10 烷基、S (0) r-C「C1(1 烷基、C (0) C0-C10 芳烷基、OCtl-Cltl 芳烷基或 S (0) ,C0-C10 芳烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；r 是 0、1 或 2;A1是取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的het，其中芳基和het上的取代 基是卤素、烷基、低级烷氧基、NR5R6, CN、NO2或；各Q独立地是H、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基、芳基C1-Cltl烷氧基、OH、O-C1-C10 烷基、(CH2)ch6-C3-C7 环烷基、芳基、芳基 C1-Cltl 烷基、O-(CH2)ch6 芳基、(CH2)1^het, het、 O-(CH2)1^het, -OR11, C(O) Rn、-C(O)N(R11) (R12)、N(R11) (R12)、SR11, S(O) R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11) (R12)或NR11-S(O)2-(R12),其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；η 是 0、1、2 或 3、4、5、6 或 7 ；R11 和 R12 独立地是 H、C1-C10 烷基、(CH2)ch6-C3-C7 环烷基、(CH2)ch6(CH)ch1 (芳 基)H、C (0) -C1-Cltl 烷基、-C (0) - (CH2) H-C3-C7 环烷基、-C (0) -0- (CH2)。-6_ 芳 基、-C (0) - (CH2) 0_6-0-芴基、C (0) -NH- (CH2) 0_6-芳基、C (0) - (CH2) 0_6-芳基、 C (O)-(CH2)1^het, -C(S)-C1-C10 ^ 基、-C ⑶-(CH2) ^6-C3-C7 环烷基、-C ⑶-0-(CH2) 0_6 芳基、-C (S) - (CH2) 0_6-0-芴基、C (S) -NH- (CH2) 0_6-芳基、-C (S) - (CH2) 0_6-芳基或 C(S)-(CH2)1^het, C(O)R15, C(O)NR15R16, C(O)OR15, S(0)mR15、S(O)mNR15R16, m = 1 或 2，C(S) R15> C(S)NR15R16, C(S) OR15，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或R11和R12是促 进分子跨细胞膜转运的取代基，或R11和R12与氮原子一起形成het，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代 C1-C10 烷基、卤素、OH、O-C1-C6 烷基、-S-C1-C6 烷基、CF3 或 NR15R16 ；R11和R12的取代的环烷基取代基被选自以下的一个或多个取代基取代=C2-Cltl烯 基；C1-C6 烷基；卤素；OH ；O-C1-C6 烷基；S-C1-C6 烷基；CF3 ；或 NR15R16 并且R11和R12的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、 羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C (0) -C1-C4烷基和C (0) -O-C1-C4-烷基；R5, &和R7独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷 基、C (0) R15, S (0) R15, C (0) OR15, C (0) NR15R16 ；并且RpRpRyR4A和A和、基团上的取代基独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级烯基、 低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基 氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级 烷酰基、芳酰基(aryloyl)、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-低级烷基氨基甲酰基或N， N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、 磺氨基、磺酰胺(sulfonamide)、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基(sulfanyl)低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、 低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基 烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(_P( = 0) (OH) 2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二 -低级烷氧基磷酰基、(R9) NC (0) -NRltlR13、低级烷基氨 基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14,其中R8和R14可以是相同的或不同的且独立地是H或低级烷基，或R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子的3至8_元杂环且可以任选地包含选 自氮、氧和硫的一个或两个其它杂环原子，其中杂环可以是未取代的或用低级烷基、卤素、 低级烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰 基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基(carbarmoyl)、N-低级烷 基氨基甲酰基或N，N- 二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷硫基取代的；R9^R10和R13独立地是氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤 素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基，R15和R16独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基， 并且het是包含选自N、0和S的1_4个杂环原子的5至7_元单环杂环，或是包括包含 选自N、0和S的1、2或3个杂环原子的一个5至7-元单环杂环的8至12-元稠环系统，其 中het是未取代的或取代的。在另一实施方式中，IAP抑制剂是式II的化合物及其药学上可接受的盐、对映体、
立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体
(II)其中IV 是H;R2'是C1-C4烷基；其可以是未取代的或取代的；R3'是 C1-C4 烷基；R4'是C3-Cltl环烷基；其可以是未取代的或取代的；R5 ‘是 H ；C1-C10-烷基；芳基；苯基；C3_C7 环烷基；_ (CH2) ^-C3-C7 环烷 基；-C1-C10 烧基-芳基；-(CH2) 0_6-C3-C7 环烧基—(CH2) 0_6_ 苯基；—(CH2) 0-4CH- ((CH2) ^4-苯 基)2 ；-(CH2)。_6-CH(苯基)2 茚满基；-C(O)-C1-C10 烷基；-C(O)-(CH2) H-C3-C7-环烷 基；-C (0) - (CH2) o_6-苯基；-(CH2) 0_6-C (0)-苯基；-(CH2) 0_6-het ；-C (0) - (CH2) ^-het ；或 是氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如结构III所示
1权利要求
1.一种免疫佐剂，其包含能够调节免疫活性的IAP抑制剂。
2.根据权利要求1所述的免疫佐剂，其中所述IAP抑制剂是式I的化合物及其药学上 可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体
3.根据权利要求1所述的免疫佐剂，其中所述IAP抑制剂是式II的化合物及其药学上 可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体
4.根据权利要求1所述的免疫佐剂，其中所述IAP抑制剂是N-[l-环己基-2-氧 代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
5.一种药物组合物，其包括致免疫的量的抗原和包含IAP抑制剂的佐剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述IAP抑制剂是式I的化合物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述IAP抑制剂是式II的化合物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述IAP抑制剂是N-[l-环己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
9.一种疫苗，其包括致免疫的量的抗原和包含IAP抑制剂的佐剂。
10.根据权利要求9所述的疫苗，其中所述IAP抑制剂是式I的化合物。
11.根据权利要求9所述的疫苗，其中所述IAP抑制剂是式II的化合物。
12.根据权利要求9所述的疫苗，其中所述IAP抑制剂是N-[l-环己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
13.一种增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫增强量的IAP抑制剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述免疫应答是由选自以下的一种或多种免 疫细胞类型介导的树突细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、⑶4+T细胞和 ⑶8+T细胞。
15.一种增强受试者对抗原的免疫应答的方法，其包括以下步骤(a)向所述受试者施 用致免疫的量的抗原；和(b)施用免疫增强量的IAP抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫应答是由选自以下的一种或多种免 疫细胞类型介导的树突细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、⑶4+T细胞和 ⑶8+T细胞。
17.根据权利要求15所述的方法，其中顺序地施用所述抗原和所述IAP抑制剂。
18.根据权利要求15所述的方法，其中同时施用所述抗原和所述IAP抑制剂。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗原和所述IAP抑制剂作为单一组合物施用。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗原是肿瘤抗原。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗原包括病原体、减弱的病原体、或它们的 部分。
22.—种治疗受试者中的癌症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的 IAP抑制剂和致免疫的量的抗原，其中所述IAP抑制剂和所述抗原的施用增强所述受试者 对所述癌症的免疫应答。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗原包括癌细胞。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌细胞获自所述受试者。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌细胞是无增殖能力的。
28.根据权利要求22所述的方法，其中顺序地施用所述抗原和所述IAP抑制剂。
29.根据权利要求22所述的方法，其中同时施用所述抗原和所述IAP抑制剂。
30.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗原和所述IAP抑制剂作为单一组合物施用。
31.一种治疗由感染原引起的感染的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量 的IAP抑制剂和致免疫的量的抗原，其中所述IAP抑制剂和所述抗原的施用增强所述受试 者对所述感染原的免疫应答。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述感染原选自细菌、病毒、原生动物、真菌和 寄生虫。
33.根据权利要求31所述的方法，其中顺序地施用所述抗原和所述IAP抑制剂。
34.根据权利要求31所述的方法，其中同时施用所述抗原和所述IAP抑制剂。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗原和所述IAP抑制剂作为单一组合物施用。
36.一种治疗受试者中的自身免疫疾病的方法，其包括向所述受试者施用包含IAP抑 制剂的组合物，以治疗所述自身免疫疾病。
37.一种增强激活的免疫细胞的免疫活性的方法，所述方法包括使激活的免疫细胞与 IAP抑制剂接触。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述免疫活性包括加强增殖。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述激活的免疫细胞选自树突细胞、B细胞、T 细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、⑶4+T细胞和⑶8+T细胞。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述免疫活性包括加强细胞因子的产生。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述激活的免疫细胞选自树突细胞、B细胞、T 细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、⑶4+T细胞和⑶8+T细胞。
42.根据权利要求37所述的方法，其中所述免疫活性包括加强抗体的产生。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述激活的免疫细胞选自B-细胞、浆细胞和杂 交瘤细胞。
44.根据权利要求37-43的任一项所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用所述 化合物。
45.根据权利要求13-44的任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂是式I的化合物。
46.根据权利要求13-44的任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂是式II的化合物。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述IAP抑制剂是N-[l-环己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
48.一种试剂盒，其包括(a)包含IAP抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包装所述药物组合物的包装材料；和(c)用于增强受试者的免疫应答的所述药物组合物的使用说明。
49.根据权利要求48所述的试剂盒，其中所述使用说明显示将所述药物组合物与抗原 一起向所述受试者施用。
50.根据权利要求49所述的试剂盒，所述试剂盒还包含抗原。
51.根据权利要求48所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于在需要其的受试者的癌 症治疗中使用所述药物组合物的使用说明。
52.根据权利要求48-51之一所述的试剂盒，其中所述IAP抑制剂是式I的化合物。
53.根据权利要求48-51之一所述的试剂盒，其中所述IAP抑制剂是式II的化合物。
54.根据权利要求52所述的试剂盒，其中所述IAP抑制剂是N-[l-环己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
全文摘要
本发明涉及包含IAP抑制剂的免疫佐剂，包括Smac模拟物。本发明进一步提供包含IAP抑制剂和抗原的药物组合物和疫苗。还提供了通过施用IAP抑制剂增强免疫应答的方法，治疗或预防癌症的方法，治疗或预防感染的方法，治疗自身免疫疾病的方法和加强细胞因子和抗体生成的方法。
文档编号A61K31/437GK102099035SQ200980127687
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月16日
发明者B·G·菲利斯通, C·S·斯特劳布, G·德拉诺夫, L·扎维尔, M·道甘 申请人:诺瓦提斯公司, 达那-法伯癌症研究所