专利名称：降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法
技术领域：
本文提供用于降低个体的循环血小板数和用于治疗和/或预防血小板相关的病 况、疾病和/或病症、或者其它疾病和病症的组合物和方法。
背景技术：
因血栓形成事件或血栓栓塞事件所致的病症是西方社会中成人疾病和死亡的主 要原因。血小板在若干血栓形成病症及其它血管闭塞病症的病因学中发挥作用。已投入大 量的努力和资金来研究与血栓形成事件或血栓栓塞事件相关的血管闭塞疾病的机制。这些 尝试已产生许多治疗剂。尽管已投入努力和资金，然而这些病症仍然占发达国家成人人口 中的疾病和死亡的绝大多数。因此，需要用于治疗和/或预防包括血液增生性病症、骨髓增 生性病症和血栓形成病症及其它血管闭塞病症在内的血小板相关的病况或病症的组合物 和方法。因此，本文的目的之一是提供用于治疗和/或预防包括血液性增生病症、骨髓增生 性病症和血栓形成病症及其它血管闭塞病症在内的血小板相关的病况或病症的组合物和 方法。发明概述本文提供用于降低个体的循环血小板数和用于治疗和/或预防血小板相关的病 况、疾病和/或病症、或者其它疾病和病症的组合物以及预防和治疗方法。本文提供组合物，其包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固 体支持体核心；任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的O重量％ -5重 量基质层，其包含粘合剂和50 μ g-10mg的血小板数减少剂的微粒，其中所述血小板减少剂以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在，所述粘合剂的重量为所述组合物的0. 1重 量％ -5重量％并且至少90%的所述微粒为25微米或更小；有效地控释所述血小板数减少 剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物的0重量％ -10重量以及任选的 饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述饰面包衣和/或肠溶衣以所述组合物的0重量％ -10重
量％存在。在一些实施方案中，所述组合物还包含在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚 合物的密封包衣层，其中所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，并且所述密 封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰 面包衣之间的化学相互作用。在一些实施方案中，所述密封包衣(当存在时)的重量为所 述组合物的0. 1重量％ -10重量％，特别地其重量为所述组合物的1重量％ -5重量％。还提供组合物，其包含(i)基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固 体支持体核心；( )任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的O重量％ -5 重量％ ； (iii)基质层，其包含粘合剂和50yg-10mg的血小板数减少剂的微粒，其中(a) 所述粘合剂的重量为所述组合物的0. 1重量％ -5重量％，(b)至少90%的所述微粒为25 微米或更小，并且(c)所述血小板减少剂是具有至少3个月的储存稳定性的形式；(iv)有 效地控释所述血小板数减少剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物的0重 量％ -10重量％ ； (ν)含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层，其中所述密封包衣的重量 为所述组合物的0重量％ -10重量％ ；以及(vi)任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述 饰面包衣和/或肠溶衣的重量为所述组合物的0重量％ -10重量％ ；其中所述密封包衣处 于所述基质层和所述控释组分之间，并且所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释 组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。所述基质层可以包含lOng-lO，OOOyg的血小板数减少剂的微粒。所述基质层中 的微粒的量可以随着所述血小板减少剂而改变，并且其量可以为50μ g-5000y g的血小 板数减少剂的微粒，或者150 μ g-500 μ g的血小板数减少剂的微粒，或者200 μ g_400 μ g 的血小板数减少剂的微粒。在一些实施方案中，血小板数减少剂的量在选自10ng或 约 IOng-IOOng 或约 lOOng，IOng 或约 10ng-250ng 或约 250ng，IOng 或约 10ng-500ng 或 约 500ng，IOng 或约 IOng-IOOng 或约 lOOng，IOng 或约 IOng-IOOOng 或约 lOOOng，IOng 或约 10ng-250ng 或约 250ng，25ng 或约 25ng_250ng 或约 250ng，50ng 或约 50ng_500ng 或约 500ng，75ng 或约 75ng-750ng 或约 750ng，IOOng 或约 IOOng-IOOOng 或约 IOOOng, 250ng 或约 250ng-2500ng 或约 2500ng, 500ng 或约 500ng_5000ng 或约 5000ng, 750ng 或约 750ng-7500ng 或约 7500ng, IOOOng 或约 1000ng-10000ng 或约 10000ng, 1 μ g 或 奴 1 μ g-10 μ g 10 μ g, 2 μ g ^ 2 μ g-20 μ g ^ 20 μ g, 5 μ g ^ 5 μ g-25 μ g 或约 25 μ g，10 μ g 或约 10 μ g_100 μ g 或约 100 μ g, 100 μ g 或约 100 μ g_500 μ g 或约 500 μ g，500 μ g 或约 500 μ g_750 μ g 或约 750 μ g, 725 μ g 或约 725 μ g-1000 μ g 或约 ΙΟΟΟμ g，750y g 或约 750 μ g-1125 μ g 或约 1125 μ g，800 μ g 或约 800 μ g-1200 μ g 或约 1200 μ g, 1000 μ g 或约 1000 μ g-1500 μ g 或约 1500 μ g, 1250 μ g 或约 1250 μ g-2500 μ g 或 约 2500 μ g,50 μ g-10mg,1000 μ g-lmg,5000 μ g-5mg,lmg-5mg,0. 5mg-l. 5mg, 及 0. 25mg-l. 25mg。在一些实施方案中，至少50%的所述微粒为12微米或更小。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是水合的结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是一水合物结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的水合 的结晶形式具有至少3个月、至少6个月、或者至少12个月的储存稳定性。本文提供的组合物的基质层中的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维 素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶(gellan gum)、黄原胶、角叉菜胶、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、及淀粉或淀粉衍生物、或它们 的组合。在一些实施方案中，所述基质层中的粘合剂是羟丙基甲基纤维素，特别是低分子量 的羟丙基甲基纤维素。在其它实施方案中，所述基质层中的粘合剂是聚维酮。本文提供的组合物包含固体支持体核心。所述固体支持体核心可以由任何适合的 材料制成。示例性的固体支持体核心包括由选自糖、淀粉或其衍生物、藻酸盐、胞外多糖胶、 多元醇或它们的组合的材料制成的球形或椭球形颗粒、小丸或小珠。在一些实施方案中，所 述固体支持体核心是non-pareil糖球。所述密封包衣的基本上水溶性的聚合物可以包括基本上溶于水的任何成膜聚合 物。示例性的基本上水溶性的聚合物包括聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维 素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯树胶、糊精、硅酸镁铝、淀粉、聚 甲基丙烯酸酯及它们的组合。在一些实施方案中，所述基本上水溶性的聚合物是HPMC，特别 是低分子量HPMC。在不显著地降低含有血小板减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物的剂型的稳定 性的情况下，本文提供的组合物还允许掺入增塑剂。例如，本文提供这样的组合物，其中所 述控释组分和/或所述任选的饰面层包含增塑剂并且所述密封包衣层减小所述血小板减 少剂与所述增塑剂之间有害的相互作用。在本文提供的组合物中，所述控释组分的重量为所述组合物的1重量％ -5重 量％。所述控释组分可以包含成膜聚合物。示例性的成膜聚合物包括乙基纤维素、羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或者此类维素衍生物中的两种或多种的混合物、聚乙酸乙烯 酯、聚维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤 维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或它们的组合，特别是乙基纤维素、 聚乙酸乙烯酯、或者聚乙酸乙烯酯和聚维酮的组合。本文提供的组合物的控释组分还可以包含成孔剂。当存在时，成孔剂的重量为所 述组合物的0. 1重量％ -10重量％，特别地其重量为所述组合物的0. 25重量％或约0. 25 重量％ -10重量％或约10重量％。在一些实施方案中，在所述控释组分中成孔剂比成膜聚 合物的比例为1 1或约1 1-1 12或约1 12。在一些实施方案中，在所述控释组分 中成孔剂比成膜聚合物的比例为1 2或约1 2-1 10或约1 10。在一些实施方案 中，在所述控释组分中成孔剂比成膜聚合物的比例为1 3或约1 3。在一些组合物中， 所述成孔剂是羟丙基甲基纤维素。在一些组合物中，所述控释组分含有60重量％或约60 重量％ -95重量％或约95重量％的乙基纤维素及40重量％或约40重量％ -5重量％或约 5重量％的羟丙基甲基纤维素。在本文提供的组合物中，所述血小板减少剂是具有至少3个月的储存稳定性的形 式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是水合的结晶形式。在一些实施方案中，所述血 小板减少剂是一水合物结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是阿那格雷、3-羟 基阿那格雷、阿那格雷的衍生物或类似物或它们的组合的水合的结晶形式。
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本文提供的有利的组合物包含经由基本上保持所述血小板减少剂的水合的结晶 形式的方法形成的基质层。例如，本文提供这样的组合物，其中所述血小板减少剂被喷雾干 燥在所述固体支持体上。在一些实施方案中，提供组合物，其中所述组合物的有效水分水平为1重量％或 约1重量％ -10重量％或约10重量％。所述有效水分是提供给最终剂型中的血小板减少 剂的水分。所述有效水分水平足以使结晶水分子保持在位(in place)，使得所述血小板减 少剂的水合水平足以保持所述血小板减少剂粒子的结晶度。在一些实施方案中，含水量为
或约-3%或约3%的组合物提供保持血小板减少剂的水合的结晶形式的有效水分。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为0. 5% -10%或约10%。在一 些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为或约-8%或约8%。在一些实施方案 中，所述血小板减少剂的含水量为2 %或约2% -7%或约7%。在一些实施方案中，所述血 小板减少剂的含水量为3 %或约3% -6%或约6%。在一些实施方案中，本文提供的组合物的含水量为0. 5重量％或约0. 5重量％ -5 重量％或约5重量％。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为或约-3%或约 3%。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为2%或更小。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是阿那格雷。例如，本文提供这样的组合 物，其中所述基质层包含IOng-IOOOO μ g，例如50 μ g-10000 μ g的阿那格雷的微粒(以阿那 格雷游离碱计测量)。所述阿那格雷可以游离碱或其盐例如阿那格雷盐酸盐的形式存在。 在一些实施方案中，所述血小板减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所 述组合物包含血小板减少剂和羟基脲。在一些实施方案中，所述组合物包含血小板减少剂 和选自以下的药剂血小板粘附抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤溶酶原激活剂受体(PAR)抑 制剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、血小板粘附抑制剂、糖蛋白Ilb/IIIa受体抑 制剂、环氧合酶抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗高血压 剂、与P2Y12受体不可逆地结合的化合物、化疗抗癌药和烷化剂例如羟基脲、血栓素合成酶 抑制剂、抑制血栓素A2形成的化合物、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。本文还提供包含椭球形颗粒、小丸或小珠的单位剂型，所述椭球形颗粒、小丸或小 珠包含IOng或约IOng-IOOOO μ g或约10000 μ g的具有至少3个月的储存稳定性的血小板 减少剂。所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材 料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的基质层；在所述基 质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层；有效地控释所述血小板减少剂的控释 组分；及任选的饰面包衣和/或肠溶衣。所述单位剂型提供的所述血小板数减少剂的血浆 峰值水平比由所述血小板数减少剂的即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50%，并且所述 密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，而且减小所述血小板减少剂与所述控释组 分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。在一些实施方案中，所述单位剂型中的血小板数减少剂是具有至少3个月的储存 稳定性，特别是6个月、12个月或更长的储存稳定性的形式。所述血小板数减少剂可以水 合的结晶形式例如一水合物结晶形式存在。在一个实施方案中，以自由流动的微粒的形式 提供所述血小板数减少剂。所述血小板数减少剂可以包括降低循环血小板的任何药剂，例 如阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述单位剂型包含阿那格雷盐酸盐一水合物。血小板减少剂的组合还可以包 含在所述组合物例如所述单位剂型中。特别是所述单位剂型可以包含羟基脲和阿那格雷、 3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。所述羟基脲的量可以 为lyg-500mg。所述单位剂型具有至少3个月的储存稳定性，特别是6个月、12个月或更 长的储存稳定性。在本文提供的组合物中，所述单位剂型的椭球形颗粒、小丸或小珠可被配制成胶 囊剂、片剂、丸剂、含锭(troche)、糖锭(pastille)、糖衣丸(drag6e)、薄膜(wafer)、囊片 (caplet)或锭剂(lozenge)，或者可被分散于酏剂、混悬剂、糖浆剂或可溶解的膜中，或者 可被填充入胶囊剂中。本文提供的单位剂型可以包含所述血小板数减少剂的即释形式。所述单位剂型 中的血小板数减少剂即释形式可以包含颗粒、小丸或小珠，所述颗粒、小丸或小珠包含IOng 或约IOng-IOOO μ g或约1000 μ g的血小板数减少剂。除了所述血小板减少剂之外，所述血 小板减少剂的即释形式还包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支 持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的基质层；及在所述基质层上的 含有基本上水溶性的聚合物的任选的密封包衣层。所述血小板数减少剂的即释形式可以是 微粒的形式。在包含所述血小板数减少剂的即释形式的单位剂型中，所述即释形式占所述剂型 的50%或更少。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的即释形式占所述剂型的25%或 更少，特别地占所述剂型的10%或更少，例如占所述剂型的3%或更少。还提供降低个体的血小板计数的方法。所述方法包括向个体给药以具有至少3个 月的储存稳定性的形式的血小板数减少剂的控释组合物，并且所述组合物递送的所述血小 板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10%，其中所述控 释组合物不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。在一些实 施方案中，所述药剂是水合的结晶形式，例如一水合物结晶形式。在一些实施方案中，使所 述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少3个月的储存期。在一些实施方案中， 使所述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少6个月的储存期。在一些实施方案 中，使所述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少12个月的储存期。用于所述方 法的血小板数减少剂可以包括降低循环血小板的任何药物，例如阿那格雷、3-羟基阿那格 雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括 给药阿那格雷盐酸盐一水合物。血小板减少剂的组合还可以用于所述方法中。在一些方法 中，给药一种或多种血小板减少剂及另一种治疗药的组合。在一些实施方案中，所述组合物 包含血小板减少剂和选自以下的药剂血小板粘附抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤溶酶原激 活剂受体(PAR)抑制剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、血小板粘附抑制剂、糖蛋 白Ilb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、肾素-血管紧张素系 统抑制剂、抗高血压剂、与P2Y12受体不可逆地结合的化合物、化疗抗癌药和烷化剂例如羟 基脲、血栓素合成酶抑制剂、抑制血栓素A2形成的化合物、细胞信号转导分子和JAK-2抑制 剂。特别是羟基脲与阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可 接受的盐的组合可以用于所述方法中。另一个实施方案提供用于降低个体的血小板计数方法，所述方法包括向个体给药如本文所述的控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述 个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10%，并且由所述控释组合物递送的所述血小板 数减少剂不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。还提供用于治疗和/或预防包括血液增生性病症、骨髓增生性病症和血栓形成病 症及血管闭塞病症在内的血小板相关的病况或病症的组合物和方法。通过降低个体的循环 血小板数实现治疗。配制本文提供的组合物以降低血小板数但不呈现出以前与此类血小板数减少剂 及其组合物相关的不良反应。为此，配制并给药本文提供的组合物以抑制促血小板生成素 (TPO)-诱导的血小板生成而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程度，由 此消除或减轻不期望的或观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症 状。本文提供药物组合物，其具有血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者 其类似物或衍生物的效力，但是显示其已知的临床副作用(若有的话)的程度降低。本文提供的组合物包含血小板数减少剂，其以降低个体的血小板数而不明显地产 生阻止/限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状的量和速率被释放。本文提供组合物，其产生血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类 似物或衍生物的最佳药代动力学特征，其具有相对于即释制剂降低的Cmax同时保持足以降 低循环血小板数的暴露。示例性的本文提供的组合物释放所述血小板数减少剂的量和速 率足以产生等于所述血小板数减少剂的即释制剂的Cmax或小于其50%，包括45%、40%、 35130125120%和15%的Cmax，并且足以产生等于所述血小板数减少剂的即释制剂的 AUC 或大于其 55%，包括 56%、57%、58%、59%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、 95%、100%、105%、110%、115%、120%和 125%的 AUC。还提供组合物，其产生血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似 物或衍生物的药代动力学特征，其中所述组合物具有相对于即释制剂降低的Cmax，并且释放 所述血小板数减少剂的量和速率足以通过抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成 来降低血小板数但不足以有意义地抑制磷酸二酯酶(PDE)活性(例如，不明显地产生与抑 制PDE活性相关的不良反应或临床症状)。所述组合物显著地减少包括与抑制PDE例如PDE III和PDE V相关的作用在内的副作用或不良事件。此类组合物将不良事件，例如由细胞 cAMP和/或cGMP水平增高介导的那些不良事件降至最低或将其消除。与给药某些血小板 数减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物相关的不良事件通常导致中断所述药物作为治疗 剂。由于本文提供的组合物将此类不良事件降至最低或将其消除，本文提供的组合物使血 小板数减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物能够作为治疗剂用于较大的群体，并且使因不 良事件所致的治疗中断减至最低。还提供通过制剂和剂量的组合设计从而以足以抑制巨核细胞生成血小板但不足 以抑制磷酸二酯酶(PDE)活性的循环浓度提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格 雷、或者其类似物或衍生物的组合物，由此将不良事件减至最低或将其消除。还提供组合物，其使血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物 或衍生物的表观半衰期增至2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、 13倍、14倍或15或更多倍。
还提供组合物，其通过选择性地产生影响TPO-诱导的血小板生成但不有意义地 影响(例如，不引起与磷酸二酯酶活性相关的不良反应或临床症状)磷酸二酯酶活性的血 小板数减少剂的血浆水平，减少所述血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其 类似物或衍生物的不良事件谱(adverse event profile)，例如与PDE III或PDE V活性相 关的不良反应或临床症状。还提供这样的组合物，其将阿那格雷和/或3-0H阿那格雷对磷酸二酯酶和巨核细 胞生成的作用机制分离。本文提供的组合物所含血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类 似物或衍生物的剂量为约50 μ g或50 μ g-约1000 μ g或1000 μ g。在一些实施方案中，所述 组合物所含的剂量为IOOOyg或更小。在一些实施方案中，所述组合物所含的血小板数减 少剂的剂量为约100 μ g或100 μ g-约900 μ g或900 μ g。在一些实施方案中，所述组合物 所含的血小板数减少剂的剂量为约200 μ g或200 μ g-约800 μ g或800 μ g。在一些实施方 案中，所述组合物所含的血小板数减少剂的剂量为50μ g、100y g、150y g、200y g、250y g、 300 μ g>350 μ g、400 μ g、450 μ g、500 μ g>550 μ g、600 μ g、650 μ g、700 μ g>750 μ g、800 μ g、 850 μ g、900 μ g、950 μ g 或 1000 μ go还提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物或衍生物的 组合物，其提供的Cmax为即释制剂的Cmax的50%,45%,40%,35%,30%,25%,20%^ 15% 或更小。还提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物或衍生物的 组合物，其中Tmax延迟约1小时或1小时-约8小时或8小时，包括1、2、3、4、5、6、7或8小 时。还提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物或衍生物的 组合物，其使所述药剂在血清中暴露至少M小时，或至少36小时，或者8小时或约8小 时-48小时或约48小时，包括8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47 或 48 小时。还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小 板数的药剂，并且其被配制成的递送形式释放的量和速率提供的Cmax为所述血小板数减少 剂的即释制剂的Cmax的50%或更小，同时保持足以降低血小板数总暴露。在一些实施方案 中，所述Cmax为所述血小板减少剂的即释制剂的Cmax的45%,40%,35%,30%,25%,20% 或15%或更小。在一些实施方案中，曲线下面积(AUCchoo)为即释制剂的曲线下面积的 55%,56%,57%,58%,59%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95% ,100% ,105%, 110%、115%、120% 或 125%。还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小 板数的药剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物或衍生物，并且其被配制成的这样 的用于释放的递送形式，其中相对于即释制剂，所述血小板数减少剂的表观半衰期增至至 少2倍。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的表观半衰期增至至少4小时，特别是增 至至少6、8、10或12小时。还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小 板数的药剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物或衍生物，并且其形式提供的所述血小板数减少剂的活性的有效持续时间为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23或24小时或更多。还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小 板数的药剂例如阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其类似物或衍生物，并被配制成的递送形式 在6剂或更少剂内达到所述血小板数减少剂的稳定状态的血浆水平。示例性的血小板数减少剂包括阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或 衍生物、及其药学可接受的盐。所述血小板数减少剂可以降低循环血小板数而不有意义地 影响(例如，不引起与磷酸二酯酶(PDE)系统相关的不良反应)磷酸二酯酶(PDE)系统例 如PDE III和PDE V的量和速率被释放，由此减少所述血小板数减少剂的不良事件谱。所述 组合物可以将所述血小板数减少剂调整至足以干扰TPO-诱导的血小板生成而不有意义地 抑制PDE系统的限定的血浆浓度范围。所述组合物还可以这样的速率和量释放所述血小板 数减少剂，所述速率和量提供降低个体的循环血小板数而不有意义地影响cAMP和/或cGMP 的细胞水平(例如，不引起与cAMP和/或cGMP的细胞水平的调节相关的不良反应)的限 定的血浆浓度范围。本文还提供这样的组合物，其包含具有任选的预备性包衣的多个固体支持体核 心；包含血小板数减少剂的基质层；在所述基质层上的或者包围所述基质层的含有基本上 水溶性的聚合物的任选的密封包衣层；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分；任选 的饰面包衣和/或任选的肠溶衣。所述固体支持体核心可以是椭球形，特别是球形。所述 固体核心可以是椭球形的颗粒、小丸或小珠，其包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶 性的材料或其组合。示例性的所述固体支持体核心的材料包括糖、淀粉或其衍生物、藻酸 盐、胞外多糖胶、多元醇或其组合。例如，所述固体核心可以是non-pareil糖球。所述组合物可以包含在所述固体核心上的或者包围所述固体核心的预备性包衣。 所述预备性包衣可以包含亲水性聚合物。示例性的亲水性聚合物包括纤维素衍生物(例 如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC))、瓜尔树胶、黄原 胶、包括直链淀粉和支链淀粉在内的淀粉、改性淀粉或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在本文提供的组合物中，所述血小板数减少剂可以是微粒的形式。所述微粒保 持或增大所述药剂的利用度并且可以提高其溶解度。所述血小板数减少剂的微粒的直径 可以为小于约25 μ m或25 μ m，例如0. 05 μ m或约0. 05 μ m-25. 0 μ m或约25. 0 μ m，或者 0. 05 μ m-25. 0 μ m，包括小于或等于 12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0· 9、0· 8、0· 7、0· 6、0· 5、 0. 4、0. 3、0. 2、0. 1、0. 09、0. 08、0. 07、0. 06或0· 05微米。可以加以选择使所述微粒一致地具 有一种粒度(size)，例如10微米，或者所述微粒可以是粒度分布，例如至少90%的所述微 粒低于25微米或者至少50%的所述微粒小于或等于12微米。所述血小板数减少剂微粒的 粒度可以在根据所述药剂的期望的释放速率以及根据最终产品的物理稳定性和力学性质 设定的大范围内改变。本文提供的组合物可以包含赋形剂，例如粘合剂、表面活性剂、填充剂或其组合。 示例性的粘合剂包括水溶性亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类聚合物(例如羟 丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素， 而且特别是低分子量的羟丙基甲基纤维素)、明胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶、黄原胶、角叉 菜胶、聚氧化乙烯、糊精、淀粉或淀粉衍生物、聚维酮和聚甲基丙烯酸酯。示例性的填充剂包
20括乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二钙、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、异 麦芽糖酮醇(isomalt)和赤藓醇)、氢化淀粉水解产物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、和醋酸纤维 素、或它们的混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含表面活性剂。本文提供的组合物可以包含控释组分。所述控释组分可以包括调节活性药剂例如 血小板数减少剂的释放特征的任何聚合物。示例性的聚合物包括乙基纤维素、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、或此类纤维素衍生物中的两种或多种的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚 维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素 钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或它们的组合，特别是乙基纤维素、或者 乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合、或聚乙酸乙烯酯、或者聚乙酸乙烯酯和聚维酮的 组合。本文提供的组合物任选地包含在所述控释组分上的或包围所述控释组分的饰面 包衣。所述饰面包衣可以包含亲水聚合物。示例性的亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、其它纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀 粉、黄原胶、胞外多糖胶、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及它们的组合。所述组合物还可 以包含肠溶衣，其包含选择性地可溶性聚合物。通常，肠溶衣的聚合物在特定的PH下(通常 在碱性比胃更强的PH下)选择性地水合。示例性的肠溶衣包括但不限于丙烯酸树脂、脂 肪、脂肪酸、蜡、蜡混合物、虫胶、氨化的虫胶、水杨酸苯酯(phenylsalicylate)、甲基丙烯酸 共聚物、马来酸共聚物例如苯乙烯马来酸共聚物、以及以下聚合物的邻苯二甲酸盐或琥珀 酸盐醋酸纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙酸乙烯酯或它们的组合。所述组合物可以递送形式例如片剂或胶囊剂或可食用膜(edible film)的形式或 者以自由流动的制剂例如小药囊或混悬剂的形式提供。在一些实施方案中，所述递送形式 包含所述血小板数减少剂的即释形式和如本文所述的控释组合物。还提供包含血小板数减少剂的组合物，其被配制得以有效地将个体的升高的循环 血小板计数水平降至接近正常或正常水平的量释放所述血小板数减少剂。还提供包含血小板数减少剂的组合物，其被配制得以有效地将个体的循环血小板 计数降至正常低水平或低于正常水平的量释放所述血小板数减少剂。还提供组合物，其包含血小板数减少剂和另一种治疗剂。这些其它治疗剂的示例 是抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶_2抑 制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、HMGCoA还原酶抑制剂、血管紧张素系统抑制剂、化疗抗癌 药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。还提供单位剂型，其包括由椭球形颗粒、小丸或小珠制成的片剂或包含椭球形颗 粒、小丸或小珠的胶囊剂，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含约IOng或IOng-约ΙΟΟΟμ g或 IOOOyg的量的血小板数减少剂的微粒，其中所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含基本上水 溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述 血小板数减少剂的微粒的基质层；在所述基质层上的或者包围所述基质层的含有基本上水 溶性的聚合物的任选的密封包衣层；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分；和任选 的饰面包衣，其中所述单位剂型产生的血小板数减少剂的血浆峰值水平比由即释制剂产生 的血浆峰值水平低至少50%。在一些实施方案中，此类单位剂型包含血小板数减少剂的即 释形式。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的即释形式包含含有约IOng或IOng-约1000 μ g或1000 μ g的量的血小板数减少剂的椭球形颗粒、小丸或小珠；并且所述椭球形颗 粒、小丸或小珠包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不可性的材料的固体支持体核心； 任选的预备性包衣；以及包含所述血小板数减少剂的微粒的基质层。还提供降低个体的循环血小板数的方法。所述方法包括向所述个体给药本文所述 的包含血小板数减少剂的任何控释组合物。在一些实施方案中，所述组合物递送的所述血 小板数减少剂的量有效地使所述个体的循环血小板计数降低治疗前水平的至少10%。在一 些实施方案中，将升高的循环血小板计数至少降至正常水平。在一些实施方案中，将所述循 环血小板计数至少降至正常低水平。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有正常血小 板计数。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有高于正常的血小板计数。在本文提供 的方法中，以减少与所述血小板数减少剂的即释制剂相关的不良事件的量和速率释放所述 血小板数减少剂。在本文提供的方法中，以降低个体的循环血小板数而不明显地产生阻止 或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状的量和速率释放所述血小板数减少剂。 在其中所述血小板数减少剂为阿那格雷、3-0H阿那格雷、或者其代谢物、衍生物或类似物的 实施方案中，以降低个体的循环血小板数而不抑制或最低程度地抑制磷酸二酯酶(PDE)例 如PDE III和PDE V或其组合的量和速率释放所述药剂，从而减少所述血小板数减少剂的 不良事件谱。还提供治疗或预防个体的血栓形成事件或血栓栓塞事件的方法、或者抑制个体的 血管闭塞事件的方法。所述方法包括向需要此治疗的个体给药本文所述的血小板数减少剂 的任何控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的 循环血小板计数降低治疗前水平的至少10%。在一些实施方案中，将升高的循环血小板计 数至少降至正常水平。在一些实施方案中，将所述循环血小板计数至少降至正常低水平。在 一些实施方案中，所述个体在治疗前具有正常血小板计数。在一些实施方案中，所述个体在 治疗前具有高于正常的血小板计数。还提供治疗患有血管疾病的个体的方法。所述方法包括向需要此治疗的个体给药 如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减 少剂地量有效地使所述个体的循环血小板计数降低治疗前水平的至少10%。所述血管疾病 可以是动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼 血管疾病或外周血管疾病。还提供治疗高胆固醇血症、高血压和/或动脉粥样硬化的方法，其包括向需要此 治疗的个体给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。在一些实施方案中，在手术操作之前给药本文提供的组合物。在手术之前足以发 生至少一轮血小板更新(turnover)的时间给药包含所述血小板数减少剂的组合物。每 天更新约10-20%的正常血小板。因此，对于正常血小板，通常每5-10天发生整个一轮的 血小板更新。因此，在手术之前5天或约5天-10天给药包含所述血小板数减少剂的组合 物。在一些实施方案中，在手术之前足以发生至少两轮血小板更新的时间给药所述血小板 数减少剂。因此，在手术之前10天或约10天-20天给药包含所述血小板数减少剂的组合 物。示例性的手术操作包括冠状动脉血管造影术、冠状动脉支架置入术、冠状动脉旁路手 术、颈动脉手术、外周血管支架置入术、血管移植术、血栓切除术、外周血管手术、血管手术、 器官移植、人工心脏移植、血管成形术、血管激光治疗、血管置换术和血管支架术(vascularstenting)。在一些实施方案中，在以下手术操作后向个体给药本文提供的组合物，例如冠状 动脉血管造影术、冠状动脉支架置入术、冠状动脉旁路手术、颈动脉手术、外周血管支架置 入术、血管移植术、血栓切除术、外周血管手术、血管手术、器官移植、人工心脏移植、血管成 形术、血管激光治疗、血管置换术和血管支架术。还提供治疗或预防血栓形成事件、血栓栓塞事件或血管闭塞事件的方法，其包括 联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和另一种治疗剂。可联合给药的其它治疗剂的 示例包括抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂、环氧合 酶-2抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、HMGCoA还原酶抑制剂、血管紧张素系统抑制剂、化 疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含抗炎剂。在一些 实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和抗炎剂。示例 性的抗炎剂包括阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿孕奈德；α -淀粉酶；安西法尔；安西非 特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；阿司匹林；巴 柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛 芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸可米松 (cormethasone acetate)；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯 芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲 亚砜；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯 乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮(fenpipalone)；芬替酸；氟 苯哌酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁酯； 醋酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈 德；丙酸卤倍他索；醋酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达 普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；喷四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊 索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；氯替波诺依碳酸酯(loteprednol etabonate)； 甲氯灭酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉秦；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙； 吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦钠；奥古蛋白；奥帕诺 辛；奥沙普秦；羟布宗；盐酸瑞尼托林；戊聚糖多硫酸钠；保泰松甘油酸钠(phenbutazone sodium glycerate)；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼 那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；枸橼酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎 利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸盐(酯)；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔 康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺 昔康潜昔康潜昔米德(tesimide)；四氢甲吲胺；硫平酸；新戊酸替可的松；托美丁 ；托美 丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；和佐美酸钠。特别地，所述抗炎药为阿 司匹林。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含ADP受体拮抗 剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和ADP 受体拮抗剂。示例性的ADP受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、 磺吡酮、AZD6140、AZD6933和AR-C69931。在一些实施方案中，所述ADP受体拮抗剂是氯吡格雷。在一些实施方案中，所述ADP受体拮抗剂是普拉格雷。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含糖蛋白Ilb/IIIa 受体抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合 物和糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂。示例性的糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂包括阿昔单抗、 夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奥波非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含抗凝血剂。在一 些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和抗凝血剂。示 例性的抗凝血剂包括维生素K拮抗剂、香豆素和香豆素衍生物、华法林钠；肝素；阿地肝素 钠；比伐卢定；溴茚二酮；香豆素达肝素钠(coumarin dalteparin sodium)；地西卢定；双 香豆素；阿朴酸钠；甲磺酸萘莫司他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素钠。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含溶栓剂。在一些 实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和溶栓剂。示例性 的溶栓剂包括安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉(bisobrin lactate)、米曲溶栓酶、哈格 曼因子(即因子XII)片段、组织因子涂径抑制剂(TFPI)、吗多明、纤溶酶原激活剂例如链激 酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)和尿激酶、纤溶酶和纤溶酶原、以及因子feu因子Vila、因 子IXa、因子Va、因子Villa、因子XIa、因子XIIa和因子XIIIa的抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含降脂剂。在一些 实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和降脂剂。示例性 的降脂剂包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特和 双贝特；他汀，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸或烟酸衍生物(包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟 酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇)；胆汁酸螯合剂(包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考 来糖酐)；CETP抑制剂，例如anacetrapib、苯氟雷司、消胆胺、右旋甲状腺素、依折麦布、拉 罗皮兰(Iaropiprant)、美格鲁托、ω-3-甘油三酯、甘蔗脂肪醇(policosanol)、普罗布考 和硫地醇。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含环氧合 酶-2(C0X1)抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减 少剂组合物和C0X-2抑制剂。示例性的C0X-2抑制剂包括阿司匹林、塞来考昔(例如，以 商标Celebrex 上市)、芦米考昔(例如，以商标I^rexige 上市)和依托考昔(例如，以商 标 Arcoxia 上市)。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含血管紧张素系统 抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和 血管紧张素系统抑制剂。示例性的血管紧张素系统抑制剂包括血管紧张素-转化酶(ACE) 抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖 诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普 利；血管紧张素II受体拮抗剂，例如阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝 沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；激活血管紧张素II的分解代谢的 药剂，以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II的血管紧张素I的药剂。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含化疗抗癌药。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和化疗抗癌 药。示例性的化疗抗癌药包括白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司 汀、h印sulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派。在一 些实施方案中，所述化疗抗癌药是羟基脲。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含血栓素合成酶抑 制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和血 栓素合成酶抑制剂。示例性的血栓素合成酶抑制剂包括阿司匹林、β -[4-(2-羧基-1-丙 烯基)苄基]吡啶盐酸盐(0KY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛 基咪唑、4 (Z) -6- [ (4RS，5SR) -4- (2-羟基苯基)-I，3- 二氧杂环己烷_5_基]己-4-烯酸、 BM-573、卡莫格雷、CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE_27^2、咪曲司特 (CS-518)、伊波格雷(CV-4151)、酮康唑、ΚΚ-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷 (0KY-046)、吡考他胺、吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SG^%48、罗拉格雷(FCE-22178)、 沙替格雷(E-5510)、磺曲苯、特波格雷和UK 38485。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含细胞信号转导分 子。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和细胞 信号转导分子。示例性的细胞信号转导分子包括细胞因子、生长因子、白细胞介素、α-干 扰素、Y-干扰素、转化生长因子、中性粒细胞活化肽-2及其类似物、巨噬细胞炎性蛋白 及其类似物，以及血小板因子4。在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含JAK-2抑制剂。 在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和JAK-2抑 制剂。示例性的 JAK-2 抑制剂包括AT^83、VX-680、MK0457、TG101209、INCB018424、LS104、 XL019、TG101348、伏林司他(vorinostat)、W0/2007/089768 中所述的 4-芳基-2-氨基吡啶 和4-芳基-2-氨基烷基吡啶，以及美国专利7，070, 972中所述的抑制剂。所述方法可以包括给药一定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低至少 20%，并且在一些实施方案中使血小板计数降低至少50%。所述方法可以包括给药一 定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低至低于200X IO3血小板/μ 1，例如降至 150X IO3血小板/μ 1或约150X IO3血小板/μ 1的水平。所述方法包括给药一定量的血 小板数减少剂，由此使血小板计数降低至少10%并且降至大于200Χ103血小板/μ 1的量。 在一些实施方案中，所述方法包括给药一定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低 至少10%并且降至低于200X IO3血小板/μ 1的量。还提供治疗个体的骨髓增生性疾病或病症的方法。所述方法包括给药如本文所述 的包含血小板数减少剂的组合物，其释放所述药剂的量和速率有效地使患有骨髓增生性疾 病或病症例如特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的个体中的循 环血小板计数降低至少10%，以小于600Χ IO3血小板/μ 1的血小板计数为目标。在一些 实施方案中，将所述循环血小板计数降至小于或等于450 X IO3血小板/ μ 1，或者降至正常 范围。附图简述
图1是显示不同的阿那格雷CR胶囊剂(681F-0745-I002，含水制剂)在3种ρΗ条 件下的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌(paddle) 1小时)。
图2是显示不同的阿那格雷CR胶囊剂(F-2887-044B和F4887-044C，有机制剂) 在3种pH条件下的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌1小 时)。图3是显示不同的阿那格雷CR胶囊剂(F-2887-028，有机制剂)在模拟胃液(SGF) 中的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌1小时)。图4是显示在加速储存稳定性测试之后，不同的阿那格雷CR胶囊剂 (F4887-044C，有机制剂)在模拟胃液中的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以 250rpm用桨搅拌1小时)。发明详述
A.定义
B.血小板的作用和健康
C.血小板相关的病况和疾病
1.血栓形成事件
2.血管闭塞事件
3.血管疾病
4.骨髓增生性病症
a.原发性血小板增多症(ET)
b.真性红细胞增多症(PV)
c.特发性骨髓纤维化(IM)
5.其它病症
D.阿那格雷
1.化学
2.代谢物
3.阿那格雷的衍生物和类似物
4.药物代谢动力学性质
5.作用机制
E.组合物
1.形成
a.核心
b.血小板数减少剂
C.微粒
d.包衣
i.任选的预备性包衣
.基质层
iii.任选的密封包衣层
iv.控释组分
V.任选的饰面包衣
2.药物递送形式
a.用于口服给药的组合物
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b.用于其它给药途径的组合物F.制备用于所述组合物中的包衣颗粒的方法G.制品H.测定血小板数减少剂的活性的测定法I.使用所述组合物的治疗方法J.联合治疗1.血小板粘附抑制剂2.血小板聚集抑制剂3.抗炎剂4.纤溶酶原激活剂受体拮抗剂5.抗血栓形成剂6. ADP受体拮抗剂7.糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂8.抗凝血剂和/或纤维蛋白溶解剂9.降脂剂10.环氧合酶-2 (C0X-2)抑制剂11.血管紧张素系统抑制剂12.抗高血压剂13.化疗抗癌药和烷化剂14.血栓素合成抑制剂15.细胞信号转导分子16. JAK-2 抑制剂K.给药L.实施例A.定义除非给出具体的定义，所使用的与本文所述的分析化学、生物化学、有机合成化学 以及医学和药学化学有关的命名法，以及其实验室方法和技术是本领域已知的那些。除非 另外说明，出于任何目的，将在整个本公开中引用的所有专利、专利申请和公布的材料以其 全部通过援引纳入本文。若本文的术语存在多种定义，则以本节中的那些定义为主。在引 用URL或其他此类标识符或地址的情况中，应理解此类标识符可能改变并且在互联网上的 特定信息可能变动，但是相同的信息可以通过搜索互联网得到。其引文出处证明这种信息 的可得性和公开传播。应理解，以上概述及以下详述仅是示例性和解释性的，而并非限制请求保护的主题。标准的技术可以用于化学合成、化学分析、药物配制、制剂和递送、以及治疗个体。 标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂转染)。可 以进行反应和纯化技术，例如，按照生产商的说明书使用试剂盒，或者按照本领域的常规 操作，或者如本文所述进行。上述技术和操作通常按照本领域公知的常规方法以及按照 在本文引用和讨论的各种一般的和更具体的文献中所述进行。参见例如，Sambrook等人，Molecular Cloning :A Laboratory Manual (第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)。除非另外说明，在本文使用时，任何保护基、氨基酸及其它化合物的缩写 符合它们的常用的公认的缩写，或者符合IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (1972)Biochem. ,11 :942-944。除非另外明确说明，在本文使用时，单数的使用包括复数。除非另外说明，在本文使用时，“或者”意指“和/或”。此外，术语“包括”及其它 形式例如“包含”和“含有”的使用是非限制性的。在本文使用时，术语“治疗(treating) ”或“治疗(treatment) ”包括反应性的和 /或预防性的措施，例如，设计用来抑制、减缓或延迟疾病或病症的症状的发作，达到完全或 部分地减轻症状或疾病状态，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状的措 施。在本文使用时，“治疗患有疾病或病症的个体”是指在治疗后所述个体的症状被部 分或完全地缓解或者保持不发展。在本文使用时，通过给药特定的化合物或药物组合物来改善特定病症的症状是指 可归因于给药所述化合物或组合物或者与之相关的任何的严重性减轻、发作延迟、进展减 缓或持续时间缩短，无论是永久的或临时的、持久的或短暂的。在本文使用时，“预防(prophylaxis) ”是指防止潜在的疾病和/或防止症状的恶 化或疾病的进展。在本文使用时，“防止(prevention) ”是指绝对地防止特定的疾病或病症或者降低 罹患疾病或病症的风险。因为通常不可能确定疾病或病症是否不会发生，所以防止包括降 低罹患或患有疾病或病症的风险。在本文使用时，“衍生物”是通过修饰具有相似结构的另一种化合物获得或制备的 化合物。衍生物可以经由本领域已知的一个或多个修饰步骤制备。在本文使用时，“曲线下面积或AUC”是指在峰类型的信号中在峰和基线之间的面 积。曲线下面积可以使用求和方法或者使用数学函数进行计算，例如“最佳拟合”函数，其 近似实测数据的峰形并以净面积报告在“最佳拟合”峰函数下的面积。在本文使用时，术语“组合”是指两种或多种项目或要素之间的任何联合。在本文使用时，术语“监测”是指观察效应或者任何效应的不出现，并且包括观察 临床个体。例如，本领域技术人员可以通过计数特定体积血液中的血小板数来监测药剂例 如血小板数减少剂对参数例如血小板计数的效应。本领域技术人员还可以观察个体以确定 在给药治疗剂后是否发生任何不良事件。作为比较，安慰剂治疗的个体可以用作对照。在 重复给药的时间段内可以定期地监测个体。在本文使用时，术语“接触”是指使两种或多种材料足够紧密地接近以至它们可以 相互作用。在某些实施方案中，接触可以在容器例如试管、烧瓶、培养皿或混合箱中进行。在 某些实施方案中，接触可以在额外的材料存在下进行。在本文使用时，术语“个体”是动物，特别是哺乳动物，包括人类、非人类的灵长类、 狗、猫、绵羊、山羊、马、牛、猪或啮齿动物。在本文使用时，术语“表观上健康的个体”是在治疗时未呈现出疾病体征或症状的个体。换言之，此类个体若由医护人员检查会被表述为健康并且无疾病症状。但是，表观 上健康的个体仍然可能显示出可将他们置于血栓形成事件的高风险中的特定风险因素。例 如，此类个体可以是表观上健康的且仍然具有血栓形成相关病症的家族史。或者，所述个体 可能具有血管闭塞疾病的症状(例如胸痛、心悸、气短以及普通医师公知的各种其它症状) 或者可能已被诊断患有此类疾病。在本文使用时，术语“患者”包括人类和动物个体。在本文使用时，术语“载体”是指促使另一种化合物进入细胞或组织的化合物。例 如，二甲亚砜(DMSO)是用于增进某些有机化合物进入细胞或组织的常用的载体。在本文使用时，术语“血小板数减少剂”是指降低个体的循环血小板数的任何药 剂、化学品或化合物。在本文使用时，术语“药物组合物”是指能够在个体中引起期望的疗效的化合物或 组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含活性药剂，其是引起期望的疗效的药剂。在某 些实施方案中，药物组合物包含无活性的成分例如载体和赋形剂。在本文使用时，术语“治疗有效量”是指足以达到期望的疗效的药物组合物的量。 所述有效量会取决于给药方式、被治疗的特定病况及期望的结果。其还会取决于所述疾病 或病况(若有的话)的阶段、所述个体的年龄和身体状况、任何并行治疗的性质、以及医师 公知的类似因素。对于预防性应用，所述有效量是足以延迟被治疗的特定病况的发作、抑制 其进展或完全使其停滞，由此对患者产生益处的量。对于治疗性应用，所述有效量是指足以 达到医学上令人期望的结果，由此对患者产生益处的量。在一些情况下，对患者的益处可以 通过发病率和/或死亡率的降低来衡量。在一些情况下，这是细胞成熟和/或增殖的降低。 就巨核细胞而言，所述医学上令人期望的结果可以是通过阻止巨核细胞成熟、核内复制和/ 或增殖来抑制血栓形成。在其它情况中，所述结果是在血小板消耗、消除或死亡方面的增 加。最后，给药的量是这样的量，其有效地使例如患有骨髓增生性病症的个体升高的血小板 计数降至低于600X IO3血小板/ μ 1，特别是降至450Χ IO3血小板/ μ 1或更小，以正常血 小板计数为目标。在未患有骨髓增生性病症的个体中，给药的量是这样的量，其有效地降至 个体的正常低水平并且在一些实施方案中降至低于个体的正常水平。在本文使用时，术语“药学可接受的”是指化合物的制剂，当向个体给药经配制的 化合物时，所述制剂不显著地消除所述化合物的生物活性、药理学活性和/或其它性质。在 某些实施方案中，药学可接受的制剂对个体不产生显著的刺激。在本文使用时，化合物的药学可接受的衍生物包括但不限于其盐、酯、烯醇醚、烯 醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。本领域技术人 员利用已知的用于此类衍生化方法可以容易地制备此类衍生物。可以向动物或人类给药制 备的化合物并且基本上无毒性作用，或者所述制备的化合物是药学活性的或是前药。药学 可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于氯普鲁卡因、胆碱、N, N' -二苄基乙二胺、 氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯 苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基 甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金 属盐，例如但不限于锌；以及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；还包括， 但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马 酸盐。药学可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、杂芳基 酯、芳烷基酯、杂芳烷基酯、环烷基酯和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、 次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不限于式C = C(OR)的衍生物， 其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接 受的烯醇酯包括但不限于式C = C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、 杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的溶剂合物和水合物是化合物与 一个或多个，或者1-100或约100个，或者1-10或约10个，或者1个_2、3或4个或约2、3 或4个溶剂或水分子的复合物。在本文使用时，“血管闭塞事件”是指特征为或导致血管内径局部地或全身地缩小 至阻碍个体的血流的程度的事件。血管闭塞事件可以是病理性的。因此，血管闭塞事件包 括支架、血管移植或血管的病理性狭窄或完全闭塞。血管闭塞事件包括引起血管狭窄或闭 塞的事件(例如血栓形成事件、血栓栓塞事件和内膜增生)以及因此类血管狭窄所致的病 症(例如心肌梗塞和缺血性卒中)。血管闭塞事件还包括由血小板的存在及它们分泌的因 子诱导的异常血管生长。该后一形式的血管闭塞事件的实例是内膜增生，其导致血管的狭 窄(即局部地或在血管的整个延伸段内血管直径的缩小)，这起因于血管壁内膜层的细胞 的过度增殖。在本文使用时，“病理性狭窄或闭塞”是指异常的和/或疾病相关的狭窄或闭塞。在本文使用时，“血栓”是指血液因子(主要是血小板和纤维蛋白)的聚集并包裹 细胞组分，常在其形成之处引起血管阻塞。在本文使用时，“血栓形成事件”是指与个体中血栓的形成或出现(特别是当出现 在脉管系统中时)相关的事件。血栓形成事件包括在局部初始部位及远侧部位的血栓形成 (即血栓栓塞)和远端血栓形成事件(例如，血栓栓塞事件如栓塞性卒中)。在本文使用时，“血栓形成”总体上指由血栓的形成、发展或存在所致的病症。在本 文使用时，术语血栓形成意在包括血栓栓塞。在本文使用时，“血栓栓塞”是指此类病症，其特征为除了在血栓形成初始部位的 血管之外的血管被已由血流携带至远侧部位的血栓阻塞。在本文使用时，“抑制血管闭塞事件”是指预防血管闭塞事件的形成，或者是指减 小既成的血管闭塞事件的进展和/或后果，或者是指引起血管闭塞事件的衰退。在本文使用时，“外周血管疾病”是指心和脑外部的血管的疾病。术语外周血管疾 病包括影响任何所述血管的任何病症。该术语常用作外周动脉疾病的同义词。外周血管疾 病通常由所述血管中的包括狭窄和炎症在内的结构改变所致。所述结构改变可以包括物质 在所述血管壁上的沉积，例如抑制或阻碍正常血流的脂肪或斑块的累积。在本文使用时，“间歇性跛行”是指向腿部供血的动脉的狭窄，导致腿部肌肉的供 氧有限。间歇性跛行通常表现为在腿部的间歇性的痉挛、疼痛和间或的灼痛。所述动脉的 狭窄可以是暂时的，例如起因于血管痉挛，或者可以是永久的，例如起因于动脉粥样硬化。在本文使用时，“心肌梗塞”是指心肌的不可逆损伤。心肌梗塞通常是由冠状动脉 的血栓形成闭塞(例如，血栓栓塞)后冠状动脉血流量突然减少所致。在许多情况下，血栓 在患病的冠状动脉中的动脉粥样硬化斑块破裂后形成。此类损伤与因素例如吸烟、高血压和脂质蓄积高度相关。在本文使用时，“卒中”是指因脑部血流量减少所致的脑细胞突然死亡，通常是因 包括阻塞动脉的血栓或栓塞在内的脑血管事件所致(缺血性卒中)，或者起因于动脉破裂 或脑部出血(出血性卒中)。在本文使用时，“短暂性脑缺血发作”或“TIA”是指因脑循环中的血栓栓塞所致的 短暂性急性神经功能障碍。TIA也称为“预警性卒中”或“小卒中”，因为它们产生类似卒中的症状但通常不是 永久性损伤。TIA通常伴有的症状类似于与卒中相关的那些症状，并且包括突发性眩晕、丧 失平衡性或协调性、突发性视觉障碍例如一只或两只眼丧失敏锐、意识模糊、语言障碍或理 解力突发性丧失、以及面部或四肢例如臂或腿或二者的突发性虚弱或麻木，通常仅影响身 体的一侧。在本文使用时，“一过性黑矇”是指因视网膜脉管系统中的血栓栓塞所致的短暂性 单眼失明。在本文使用时，“原发性血管闭塞事件”是指个体经历的最初的已知的血管闭塞事 件。在本文使用时，“继发性血管闭塞事件”是指发生于已知或诊断出以前已经历血管 闭塞事件(即原发性血管闭塞事件)的个体的血管闭塞事件。在本文使用时，“正常血小板计数”是指在包括与受治疗的个体具有相似特征如年 龄和性别的个体的对照群体中的一般个体的血小板数。“正常^K平还可以是范围，例如，在 利用群体来获得所述个体所属的特定组的基线范围的情况下。因此，“正常”值可取决于选 定的特定群体。所述“正常”水平是没有血小板介导的病症的病史的表观上健康的个体的 水平。然后，考虑个体所属的类别，可以将此类“正常”水平确立为预定值。本领域技术人 员仅用常规的实验可以选择适当的范围和类别。此范围内的平均值或另一预定值可以被确 定为正常预定值。本领域已知，在“健康”人类个体中血小板的典型范围为150X 103或约 150 X 103-450 X IO3血小板/ μ 1血液(平均300 X IO3血小板/ μ 1)。对于普通健康群体， 正常血小板计数为或约为250士50Χ IO3血小板/μ 1。在本文使用时，针对普通健康群体的血小板“低于正常水平”是指血小板计数典型 地为或约为150X IO3血小板/μ 1或更低，但是大于约100Χ IO3血小板/μ 1。血小板计数 小于100Χ IO3血小板/ μ 1的人类个体被认为是血小板减少。血小板计数小于25 X IO3血 小板/ μ 1表明严重的血小板减少。在本文使用时，“正常低水平(low normal level) ”是指个体的血小板计数在所述 群体的血小板计数的中位数和150X 103血小板/μ 1之间。在本文使用时，“接近正常水平”是指血小板计数超出群体的正常血小板计数范围 约10 %。因此，对于上述普通健康群体，接近正常水平为约500 X IO3血小板/ μ 1。在本文使用时，“正常高水平(high normal level) ”是指血小板计数在群体正常 血小板计数上限的10%内。因此，对于上述普通健康群体，正常高水平为约450X 103血小 板/ μ 1-约400 χ ο3血小板/ μ ι。在本文使用时，术语“血小板水平”、“血小板数”和“血小板计数”可替换使用，是指 个体的血小板数/特定体积血液。所述血小板计数可以许多方式表述(例如，每μ 1血液、
31每ml血液等)。一般在本文中血小板计数被表述为血小板数/μ 1血液(即血小板/μ 1)； 但是也可以使用其它单位。在本文使用时，“个体的治疗”是指预防性和治疗性的治疗，并且是指限制或完全 消除血管闭塞事件的症状或发生。在本文使用时，“联合给药”是指以单一组合物中的混合物的形式同时给药两种或 多种化合物，或者依次地在足够接近的时间内给药两种或多种化合物以至所述化合物可以 发挥相加效应或者甚至协同效应，即对减少心血管病的心肌细胞死亡发挥相加效应或者甚 至协同效应。示例性的联合是阿那格雷和已知有益于治疗例如心血管病的药剂例如阿司匹 林。在本文使用时，“动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis) ”是指血液成分例如 血小板和凝血因子与受粥样斑侵袭的血管区域的相互作用导致急性血栓形成和血管闭塞。在本文使用时，术语“成孔剂”是指在使用环境中可以从包衣中被溶解、提取或浸 出的任何材料。当暴露于使用环境中的液体例如生物液体时，例如，成孔剂被溶解，并且形 成充满环境流体的孔道和孔。在本文使用时，术语“制品”是生产和销售的产品，并且其包含容器和包装以及任 选的所述产品的使用说明书。出于本文的考虑，制品包括经包装的如本文公开的控释组合 物。在本文使用时，“消除速率常数”，缩写为Kel，是指表征药物从身体消除的一级速率 常数。这是表征经包括代谢和排泄在内的所有消除过程消除药物的总消除速率常数。为了 计算消除速率常数(Kel，相当于λ z)，可以对血浆浓度值的自然对数(Ln) (y)比时间(χ)进 行回归分析。可以在对数线性消除期起始的时间点(TLIN)和出现高于定量限的最终浓度 的时间点(LQCT)之间进行计算。K61可以认为是斜率乘以(-1)。在本文使用时，术语“ Ct，，是指最终的实测的非零浓度。在本文使用时，术语“AUC”是指浓度-时间曲线下面积并且可以用作药物暴露程
度的量度。在本文使用时，术语“暴露”是指AUC。在本文使用时，术语"AUCchoo”或"AUCVinf”是指从时间零至无穷大(外推)浓度-时 间曲线下面积。AUCchoo可以计算为AUCc^(CVKel)，其中Ct是在时间t的计算值。在本文使用时，术语“总暴露”是指AUCch _在本文使用时，术语“AUC。_t”是指从时间零至最终非零(最终可测的)浓度的时 间的浓度-时间曲线下面积。利用线性梯形规则来计算AUC0_t。在本文使用时，术语“AUCt/J，是指AUC0_t比AUC。_^0的比率。在本文使用时，术语"Cmax”是指最高的(峰值)实测血浆浓度。在本文使用时，术语"Cmin ”是指最低实测血浆浓度，其也可以被称为波谷浓度。在本文使用时，术语"Tmax”是指达到最高(峰值)实测血浆浓度Cmax的时间。在本文使用时，术语“表观半衰期”或“t1/2”、“终末半衰期”或“t1/2 el”是指向生物 体给药的药物或其它物质的量的一半被代谢或消除所需的表观时间。表观终末半衰期(T1/2 el)是(In 2)/Kelo在本文使用时，术语“W5Q”是指血浆浓度-时间曲线在50% Cfflax之处的宽度。
在本文使用时，术语“血管紧张素系统抑制剂”是指干扰血管紧张素II的功能、合 成或分解代谢的药剂。在本文使用时，术语“微粒”是指直径为纳米级至微米级的小颗粒，并且是指不规 则形状的、非球形的或球形的固体颗粒，包括微米或亚微米级的结晶颗粒。在本文使用时，术语“基本上相当于或大于即释制剂的总暴露”是指为即释制剂提 供的总暴露的50%或约50% -250%或约250%的暴露量。在本文使用时，术语“磷酸二酯酶”或“PDE”是指对嘌呤环核苷酸底物表现出专 一性并且催化环AMP(cAMP)和/或环GMP(cGMP)水解的环核苷酸磷酸二酯酶(例如，参见 Thompson, Pharma. Ther. 51 13-33 (1991))。环核苷酸磷酸二酯酶调节 cAMP 和 cGMP 的稳 态水平并且调节环核苷酸信号的幅度和持续时间。至少8种不同但同源的基因家族存在于 哺乳动物组织中。大多数家族包括不同基因，其中许多基因在不同组织中表达为功能上独 特的可选择的剪接变异体(例如，参见Beavo，Physiological Reviews 75:725-748(1995) 和美国专利5，798，246)。磷酸二酯酶3型(PDE III)是在心血管系统中由cAMP介导的反 应的重要调节剂并且在血栓形成中起到关键作用。PDE III在巨核细胞上表达。磷酸二酯 酶5型(PDE V)是由cGMP介导的反应的重要调节剂。在本文使用时，术语“不良事件谱”是指药物相关的不良事件或者常与药物相关的 副作用。例如，磷酸二酯酶(PDE)例如PDE III和PDE V的抑制剂的不良事件包括头痛、心 悸、心动过速、心律失常、虚弱、液体潴留(fluid retention)、血管舒张、恶心和腹泻。这些 作用主要由cAMP和/或cGMP的增加介导。特别与抑制磷酸二酯酶III相关的不良事件包 括头痛、腹泻和大便异常、淤斑、水肿、眩晕、心悸、心动过速、心绞痛、心律失常、室性期前 收缩、鼻炎、恶心和呕吐、消化不良、肠胃胀气、疹、瘙痒、胸痛、腹痛、虚弱、心肌收缩性增高、 加速性房室结传导、心室自律性增加、心律增加、和冠状动脉血流量增加(例如，参见Nolan φ A, Int J Cardiol. 35 :343-349(1992) ；Product Monograph-Pletal(cilostazol), 2003 ；禾口 Kumar 等人，J Anaesth Clin Pharmacol 20(3) :227-237 (2004)) 特别与抑 制磷酸二酯酶V相关的不良事件包括头痛、眼的视神经的血流量短暂降低、引起突发 性失明、短暂的低血压、脸红、消化不良、鼻炎和鼻塞(参见，例如，Kiroglu等人，Tohoku Journal of Experimental Medicine 208(3) :251-254(2006) ；Vitezic,Drug Saf. 24(4) 255-65 (2001) ；Golan 等人，Principles of Pharmacology :The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy,(第 2 版，(平装本，2008)，第 377 页)，以及 Lincoln，Molecular Pharmacology 66(1) :11-13(2004) 这些副作用反映了 PDE-V抑制的药理学，所述PDE-V 抑制提高环鸟苷酸(cGMP)水平，已知这导致血管舒张。减少不良事件谱是指减少或消除包 括上文列举的那些在内的任何不良事件或副作用的发生、严重性或复发。在本文使用时，短语“抑制至临床上显著的程度”是指抑制系统或酶例如磷酸二酯 酶至显现出不良事件的程度。例如，短语“抑制磷酸二酯酶至临床上显著的程度”是指对 磷酸二酯酶的抑制达到个体表现出不良事件，例如头痛、心悸、心动过速、心律失常、液体潴 留、血管舒张、恶心或腹泻的程度。短语“对磷酸二酯酶的抑制未达到临床上显著的程度”是 指对磷酸二酯酶的抑制未达到个体表现出不良事件的程度。在本文使用时，短语“抑制巨核细胞产生血小板”包括，例如通过血小板来源的生 长因子及其它生长因子抑制激活的巨核细胞产生血小板，以及抑制具有正常基础状态的血小板产生的个体中的基础的血小板产生。个别的个体可以具有取决于个别的血小板需求的 其自身的基础血小板产生水平。Mpl配体，促血小板生成素，负反馈调节血小板产生，因为未 结合的Mpl配体的循环水平被认为诱导巨核细胞的浓度依赖性受体介导的增殖性和抗增 殖性成熟为血小板。随着循环血小板数增高，循环Mpl配体与血小板结合，而与巨核细胞结 合的配体减少了。随着循环血小板数降低，更多的Mpl配体可溶并且未被结合，并且可与巨 核细胞结合，最终提高血小板数。巨核细胞还可以受包括血小板来源的生长因子在内的其 它因子刺激而产生血小板。例如，在患有原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的患者 中已观察到高血浆水平的碱性成纤维细胞生长因子。因此，本文使用的抑制巨核细胞产生 血小板包括抑制和/或减少基础的血小板产生以及抑制激活的血小板产生，例如在骨髓增 生性疾病中。在本文使用时，术语“阿那格雷”是指6，7- 二氯-1,5- 二氢咪唑并_[2，l_b]喹 唑啉-2 (3H)-酮，包括其游离碱形式[CAS号68475-42-3]及其盐形式，例如盐酸盐一水合 物[CAS 号 58579-51-4](参见 The Merck hdex (第 13 版，2001)，6 项，第 105 页)。它 是盐酸盐一水合物，例如，在美国和加拿大以商标Agrylin 上市，在欧洲以商标fcigrid 上市，其上市用于降低患有骨髓增生性病症的患者中升高的血小板计数和改善血栓出血性 (thrombohemorrhagic)事件。在本文使用时，短语“储存稳定性”是指在储存期间最终产品或组合物抵抗其中所 含药物成分降解或显著丧失活性的能力。若药物成分的活性是储存期开始时所述药剂的活 性的至少95%，或者是原制剂的活性的至少95%，则化合物、最终产品或组合物显示出储 存稳定性。在本文使用时，术语“通常的储存条件”是指环境温度，或者20°或约20° -25°C。在本文使用时，术语“加速测试”是指包括高温例如25°C或约25°C的温度和75% 或约75%的相对湿度的储存条件。 在本文使用时，术语“含水量”或“水分水平”是指化合物或组合物中的含水量。在本文使用时，术语“有效水分”是向最终剂型中的血小板减少剂提供的水分。有 效水分水平足以使结晶水分子(结晶水)保持在适当位置，使得所述血小板减少剂的水合 水平足以保持所述血小板减少剂粒子的结晶度。在本文使用时，术语活性药剂的“即释形式”是指当与胃液或其它生物液体接触时 所述活性药剂基本上立即被释放，使得所述活性药剂基本上未经延迟地可被生物利用。活 性药剂的即释形式在口服后的较短时间内例如在约30-60分钟内释放大部分的所述活性 药剂。在本文使用时，术语“生物液体”是指生物体产生的任何一种或多种液体。示例性 的生物液体包括胃液、肠液、唾液或其它口腔液体、粘液、泪液、尿液、血液或血液成分、血 清和血浆。在本文使用时，术语“有害的相互作用”是指活性药剂与另一种化合物或组合物之 间负面地影响所述活性药剂的生物利用度或稳定性的任何化学或物理的相互作用。例如， 有害的相互作用可以包括活性药剂的水合的结晶形式的结晶水被相邻的分子或所述组合 物的组分夺取。有害的相互作用还可以包括，起因于或由与另一种化合物或组合物的相互 作用而加快的活性药剂的降解，例如，在加速稳定性测试中由与制剂的组分例如增塑剂的相互作用催化或加速的活性药剂的降解。在本文使用时，短语“基本上保持水合的结晶形式”是指使结晶水的丧失最小。保 持水合的结晶形式是通过使活性药剂的水合的结晶形式的大部分或全部结晶水分子保持 在适当位置或者在所述结晶的邻近，使得所述活性药剂的水合水平足以保持水合的结晶形 式。结晶水的丧失可以导致形成半水合物结晶形式。在一些情况下，半水合物不如水合的 结晶形式稳定。例如，本领域已知阿那格雷的半水合物不如其盐酸盐一水合物结晶形式稳 定。在本文使用时，术语“单位剂量(unit dose)，，或“单位剂量(unit dosage)，，是指 物理上分离的单位、容器(receptacle)或容器(container)，例如片剂或胶囊剂，其包含预 定量的活性成分，例如，本文提供的包含经计算会产生期望的疗效的活性成分的组合物。所 述单位剂量是所述活性药剂在其中被递送的制剂。当给药单位剂量时，它可以任何分离的 单位例如以片剂或胶囊剂的形式提供。给药的剂量可以随着患者的身体特征、患者症状的 严重性和用于给药所述药物的方法改变。特定患者的特定给药通常依据主治医师的判断而 定。日剂量可能需要1个或多个剂量单位。剂量可以是例如，每日约lOng-lOmg。例如，片 剂或胶囊剂可以包含IOng-IOmg的活性药剂或者含有IOng-IOmg的活性药剂的组合物，并 且日剂量可以是1个或多个胶囊剂/日。为了计算根据个体的重量表示的剂量，例如以μ g/kg、mg/kg或μ g/kg/日或mg/ kg/日的形式表示的剂量，对于个体使用平均重量80kg (这是依据74kg或约74kg的雌性个 体的平均重量以及86kg或约86kg的雄性个体的平均重量)。例如，日剂量0. 1 μ g/kg/日 为8μ g/日，而日剂量37. 5 μ g/kg/日为3000 μ g/日。B.血小板的作用及健康血小板是血液的与止血相关的重要细胞成分。血小板也是血栓形成事件和/或血 栓栓塞事件中的因素。正常血小板计数被认为是150，000或约150，000-450, 000血小板/ 微升血液(例如，参见Sloan, J. Clin. Path. 4 :37-46 (1951))。“正常”血小板计数被长期认 为对正常止血具有关键作用。当血小板计数低时，出血和/或瘀伤易于发生。异常高的血 小板计数例如起因于血液增生性病症例如原发性血小板增多症的那些，已被公认为血栓形 成的重要风险因素。极大量的——超过600，000血小板/微升血液——血小板可能导致在 血管中凝集和异常出血。本领域已公认，阿司匹林抑制环氧合酶并由此阻止血小板中血栓 素A2的生成，降低血栓形成事件和血栓栓塞事件的发生率。对于血小板，迄今报告的治疗方案主要以抑制血小板功能为目的(例如，抑制血 小板粘附、聚集或因子释放)。在某些骨髓增生性病症和某些血液恶性瘤中，治疗方案的目 的是降低患者的血小板计数，从异常高的水平降至接近正常水平。尚未提出为了使未患有 骨髓增生性病症的个体的血小板计数降至正常低水平或低于正常水平的治疗方案，主要是 因为已公认正常的血小板计数对正常止血是关键的。因血栓形成事件或血栓栓塞事件所致的病症是西方社会中成人疾病和死亡的主 要原因。例如，动脉粥样硬化血栓形成在发达世界中是死亡和伤残的主要原因，其中急性 血栓形成发生在已受粥样斑损伤的脉管系统区域，由此促发卒中、心肌梗塞或肢缺血。在 急性血栓形成事件中血小板聚集的重要性被血小板抑制剂例如阿司匹林和氯吡格雷在 降低所述事件的发生率中的效能证实。通过血小板抑制剂达到的相对风险降低率仅为25% _30%，仍有可观的改进空间。根据数据的因果分析，个体，包括具有正常水平的循环血小板数的那些个体和具 有高水平的循环血小板数的那些个体，可以从将血小板计数降至正常低水平或低于正常水 平中获得医疗益处，并且没有因血小板计数降低所致的严重负面后果。所述益处可能与在 宽的安全范围内降低血小板计数成比例或相关。本文提供的组合物和方法可用于降低个体 的血小板数，包括具有正常水平的循环血小板的个体，以及具有高水平的循环血小板的个 体例如患有骨髓增生性病症的那些。C.血小板相关的病况和疾病本文提供的组合物和方法可以用来治疗患有血小板相关的病况或疾病的个体。例 如，所述组合物和方法可以用于治疗过去已经历原发性血管闭塞事件的或者正经历血管闭 塞事件的个体，包括已诊断为患有血栓形成或者正经历血栓形成事件的个体。本文提供的 组合物和方法还可以用来治疗表现出血管的异常愈合的个体或者正患有骨髓增生性病症 的个体。1.血栓形成事件血栓形成事件，包括血栓栓塞事件在内，可能是严重的医学病症，特别是因为它们 可能导致包括脑和心肌在内的关键器官的血流量降低。血栓形成事件的实例包括但不限于 动脉血栓形成，包括支架和移植物血栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血 栓形成和静脉血栓形成。心内血栓形成是心脏中的血栓形成。动脉血栓形成是动脉中的血 栓形成。冠状动脉血栓形成是在冠状动脉中出现阻塞性血栓，通常导致突发性死亡或心肌 梗塞。静脉血栓形成是静脉中的血栓形成。心瓣膜血栓形成是在心瓣膜上的血栓形成。支 架置入术后血栓形成是起因于血管支架和/或位于血管支架附近的血栓形成。移植物血栓 形成是起因于植入的移植物和/或位于植入的移植物的附近特别是血管移植的血栓形成。因血栓形成事件所致的病况或病症的实例包括但不限于心肌梗塞、卒中、短暂 性脑缺血发作、一过性黑矇、闭塞性自身动静脉瘘、动静脉(AV)瘘中的血栓形成、主动脉狭 窄、心腔狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄。狭窄是管道或通道的狭窄。冠状动脉狭窄是 冠状动脉的狭窄。心腔狭窄是任何心脏管道或腔的狭窄或缩小。肺动脉瓣狭窄是肺动脉和 右心室之间的开口的狭窄。主动脉狭窄是心的主动脉口或主动脉自身的狭窄。卒中是因脑 缺氧所致的病况，其可能起因于一种或多种闭塞性血栓。取决于受损的脑区域，卒中可能导 致从短暂性脑缺血发作至死亡的各种症状(例如，昏迷、可逆的或不可逆的瘫痪、语言障碍 或痴呆)。本文提供的组合物和方法可以用来降低血栓形成事件例如卒中的风险。患卒中例如非出血性卒中的风险异常高的个体也可以用本文提供的组合物和/ 或方法进行治疗。患缺血性卒中的风险异常高的个体是根据常规的医疗实践确定的类别； 此类个体在常规医疗实践中还可能被确认为具有患卒中的已知的风险因素或者发生脑血 管事件的较高风险。主要风险因素包括高血压、高胆固醇血症和吸烟。患缺血性卒中的风险 异常高的个体还包括患有可导致脑血流量降低的任何心脏病况的个体，例如心房颤动、心 室性心动过速、扩张性心肌病及需要抗凝作用的其它心脏病症。患缺血性卒中的风险异常 高的个体还包括患有包括动脉病或脑血管炎在内的病症的个体，例如起因于狼疮、先天性 血管疾病例如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病综合征(cadasil 综合征)或偏头痛，特别是发作期长的那些。
治疗的个体还可以是发生血栓形成事件的风险异常高的个体。治疗的个体可以是 易于罹患血栓形成事件的个体。包括在此类个体中的是(1)已接受过手术操作并在此类 操作后被固定的那些个体，(2)患有慢性充血性心力衰竭的那些个体，(3)患有动脉粥样硬 化性血管疾病的那些个体，(4)患有导致异常高的血小板计数的恶性瘤(血液恶性瘤除外) 的那些个体，和( 怀孕的个体。易于遭受血栓形成事件的大多数人类个体未显现出任何 可观察到的止血紊乱。发生血栓形成事件的风险异常高的一类个体是先前已经受原发性血栓形成事件 的那些个体。发生血栓形成事件的风险异常高的个体还包括(i)具有遗传性血栓形成倾 向的那些个体，例如具有血栓形成相关病症的家族史的那些个体，(ii)具有获得性血栓形 成事件风险的那些个体，例如外科手术患者，和(iii)生活习惯被认为是血栓形成的高风 险指标的那些个体。生活方式风险因素包括吸烟、锻炼不足和日常饮食以至影响其它风险因素，例如 肥胖症、高胆固醇、高脂血症和高血压。高胆固醇(即高胆固醇血症)、高血压、高脂血症和 肥胖症无疑地还因包括遗传的和环境的因素在内的各种非日常饮食的原因要素所致。高脂血症个体定义为其胆固醇和甘油三酯水平等于或超出本文为高胆固醇血症 和高甘油三酯血症个体设定的范围的个体。高胆固醇血症个体(即具有高胆固醇的个体) 的LDL (即低密度脂蛋白)水平> 160mg/dL，或者LDL水平> 130mg/dL，并且具有选白雄性、 早发冠心病家族史、吸烟(多于10支/日)、高血压、低HDL( < 35mg/dL)、糖尿病、高胰岛 素血症、腹部肥胖、高脂蛋白(a)和脑血管疾病或闭塞性外周血管疾病的个人病史的至少 两种风险因素。高甘油三酯血症个体的甘油三酯(TG)水平> 250mg/dL。高血压个体(即具有高血压的那些)也具有发生血栓形成事件的风险。高血压个 体是持续不断地经历高动脉血压的个体。高血压可能没有已知的原因，在此情况下其被称 为自发性或特发性高血压。或者，高血压可能与其它原发性疾病相关，在此情况下其被称为 继发性高血压。它通常被认为是心脏病、外周血管疾病、卒中和肾病的发病风险因素。在成 年人中，舒张压低于85mmHg被认为正常，85-89mmHg被认为正常高水平，90-104mmHg被认为 是轻度高血压，105-114mmHg被认为是中度高血压，以及115mmHg或更高被认为是严重高血 压。当舒张压低于90mmHg时，收缩压低于HOmmHg表明正常血压，140-159mmHg是单纯性 收缩高血压界线，以及160mmHg或更高是单纯性收缩高血压。因此，通常正常个体是血压为 140/90或更小的那些个体。促成血栓形成事件的高风险的其它风险因素和引起此类血栓形成事件的病症 (例如，动脉硬化)包括高脂血症、高血糖症和糖尿病、压力和个性、高密度脂蛋白(HDL) 的低指数、雄性、年龄、高胰岛素血症、高脂蛋白(a)和脑血管疾病或闭塞性外周血管疾病 的个体病史。高血糖症是与血液中葡萄糖水平过高相关的病症，有时表示未受控制的糖尿 病。它发生在身体不具有足够的胰岛素或者不能有效地利用胰岛素代谢葡萄糖之时。此病 症可能与糖尿病、库兴病和库兴综合征相关。高血糖症的症状是非常口渴、口干和尿频。2.血管闭塞事件血管闭塞事件包括此类病症，其中血管狭窄的起因不一定是血栓而是血管壁增厚 例如内膜增生。内膜增生是指特征为血管壁的内膜层的细胞异常增殖的病症。内膜增生是 身体对血管损伤的反应。内膜增生是动静脉移植失败的首要原因并且与闭塞性血管移植疾
37病相关。还已提出内膜增生是在接受冠状动脉旁路移植术的个体中急进性动脉粥样硬化的 原因。还已证实内膜增生是再狭窄的原因。本文提供的组合物和方法可以用来降低原发性或继发性血管闭塞事件例如血栓 形成事件的风险，或者用来抑制此类事件的进展。本文提供的组合物和方法还可以用来治 疗遭受特定血管闭塞事件的风险异常高的个体。例如，患心肌梗塞的风险异常高的个体可 以用本文提供的组合物或方法进行治疗。可以预防性地治疗个体以降低原发性或继发性心 肌梗塞的风险。这包括治疗患有不稳定型心绞痛、多种冠状动脉风险因素和普林兹梅特尔 变异型心绞痛的个体，以及患有包括高凝性、冠状动脉栓子、胶原血管疾病和可卡因滥用在 内的任何较少见的病因的个体。本文提供的组合物和方法可以用来降低内膜增生的风险以及用来治疗患有内膜 增生的个体。在本文提供的方法中，向具有患内膜增生风险的或者患有内膜增生的个体给 药本文提供的控释组合物，其以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少10% -至少 95%的量释放血小板数减少剂。在一些实施方案中，以有效地使血小板计数降低治疗前水 平的至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少 90%的量给药本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。3.血管疾病发生血栓形成的风险异常高的另一类个体是是患有血管疾病的那些个体。血管疾 病是广泛地涵盖包括小的和大的动脉和静脉以及血流在内的血管(统称为脉管系统)的所 有病症的术语。血管疾病的最普遍的形式是动脉硬化，其是与动脉壁的增厚和硬化相关的 病症。本文使用的“动脉硬化”或“动脉硬化症”是指典型的动脉粥样硬化、急进性动脉粥 样硬化、动脉粥样硬化损伤，以及以不期望的内皮和/或血管平滑肌细胞增殖为特征的包 括糖尿病的血管并发症在内的其它动脉硬化病症。它是美国和大多数西方社会中大多数死 亡的原因。大血管的动脉硬化被称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是例如冠状动脉疾病、主 动脉瘤、下肢动脉疾病和脑血管疾病的主要潜在原因。其它类型的动脉硬化包括局灶性钙 化性动脉硬化(门克伯格动脉硬化)和小动脉硬化。动脉疾病除了动脉硬化之外还包括先 天性结构缺陷、炎症或肉芽肿病(例如，梅毒性主动脉炎)，及小血管病症例如高血压和自 身免疫性疾病。与早期动脉硬化相关的病症包括糖尿病、高血压、家族性高胆固醇血症、家 族性混合性高脂血症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性低α脂蛋白血症、甲状腺功能减 退、胆固醇酯贮积病、系统性红斑狼疮、同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、慢性维生素D 中毒、弹性假黄瘤、婴儿特发性动脉钙化、老年主动脉瓣钙化和Werner综合征。还认为患有心血管疾病、脑血管疾病和/或外周血管疾病(例如，糖尿病脚、移植 失败)的个体发生血栓形成事件的风险异常高。心血管疾病是指心和脉管系统的许多病 症。脑血管疾病是指脑部的大脑中的血管的许多病症。外周血管疾病包括外周脉管系统包 括下肢的脉管系统在内的病症。发生血栓形成事件的风险异常高的另一类个体是将接受或已接受以血管修复和/ 或血管重建为目的的外科手术或机械性介入操作的那些个体。此类操作可以是治疗性或 诊断性，因此也可以是可选择的或急需的治疗，并且很可能包含形成血栓或释放栓子的风 险。属于此类的操作包括但不限于血管手术，包括外周血管手术、血管移植术、血管激光治疗、血管置换术包括人工瓣膜置换术、和血管支架术、心室辅助操作、人工心脏移植、心脏及 其它器官移植(需要移植器官与移植受方的脉管系统的界面连接)、血栓切除术、冠状动脉 血管造影术、冠状动脉和外周血管支架置入术、颈动脉手术包括颈动脉内膜切除术、脑血管 造影术、其中血管被挤压或阻塞的神经手术操作、心导管插入术、血管成形术包括气囊血管 成形术、冠状动脉血管成形术、经皮腔内冠状动脉血管成形术、内膜下血管成形术、股浅动 脉(SFA)血管成形术、SFA遥控动脉内膜切除术和冠状动脉旁路手术。除了在手术操作期 间或紧随其后形成血栓的风险之外，对于已经受手术操作并在手术操作后一般被固定的个 体，也存在风险。因此，本文提供的组合物和方法意图治疗在手术操作之前、期间和之后的 个体。使个体发生血栓形成事件的风险异常高的其它因素是是遗传性风险因素和生活 习惯。遗传性病况通常可以认为是高凝状态或血栓形成前状态。在不存在显性倾向性病症 和/或血栓形成相关病症的家族史的情况下，若存在早发性(即青少年或年轻成人)和/或 复发性血栓栓塞事件的个体病史，有时可以辨别出处于血栓形成前状态的个体。可以认为 这样的个体具有动脉血栓形成或卒中的个体病史并因此也具有发生血栓形成事件的风险， 其中所述个体已经历走路疼痛、缺血(即因血管的功能性缩窄或梗阻所致的身体部位的血 流量不足)、坏疽(即组织的死亡，通常为大块组织且伴有血流量丧失)、跛行(即当走路或 运动时下肢的肌肉痛、疼痛、痉挛、麻木或疲劳，通常随着休息消退，通常是因腿部动脉被阻 塞所致)、危重四肢缺血(即四肢的动脉阻塞严重降低血流量，导致慢性缺血性疼痛、不治 愈的疼痛或溃疡、坏疽和最终的肢缺损)和胸痛。血栓形成事件的风险因素还包括可遗传 的血液异常例如包括抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和凝血因子V在内的任何因子的不足和 /或功能障碍。心血管异常，即心血管系统的先天性结构异常，也被认为是血栓形成事件的 风险因素。血管异常例如动脉粥样硬化性斑块破裂也被认为是风险因素。本文提供的组合物和方法可以用来降低血管疾病的风险以及用来治疗患有血管 疾病的个体。在本文提供的方法中，向具有患血管疾病的风险的或者患有血管疾病的个体 给药本文提供的控释组合物，其以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少10% -至 少95%的量释放血小板数减少剂。在一些实施方案中，以有效地使血小板计数降低治疗前 水平的至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少 90%的量给药本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。4.骨髓增生性病症本文提供的组合物和方法可以用来治疗患有骨髓增生性病症或疾病的个体。许多 病理性病况或过程部分地受高水平的循环血小板介导，例如，因增生性病症例如骨髓增生 性病症所致的那些。骨髓增生性病症包括其中骨髓造出过多的红细胞、白细胞和/或血小 板的疾病。骨髓增生性病症包括缓慢生长的血癌，其中大量异常的红细胞、白细胞和/或血 小板生长并散布于骨髓和外周血液中。其中血小板数升高的骨髓增生性病症包括，例如，真 性红细胞增多症、特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia) 或原发性血小板增多症(essential thrombocytosis) 0患有此类具有高血小板数的病 症的个体可以用本文提供的组合物和方法进行治疗以将血小板计数降至接近正常水平 或正常水平。已证实JAK-2基因的体细胞点突变(获得性V617F突变)与典型骨髓增 生性病症(MPD)高度相关(例如，参见 Campbell 等人，Lancet 366 :1945-1953 (2005))。V617F突变普遍存在于经诊断患有真性红细胞增多症的个体中，并且也发现存在于经诊断 患有原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的个体中(Wagstaff等人，Drugs 66(1) 111-131 (2006)) 0 JAK-2突变似乎表明个体的差异性风险分布。正在研究将个体的JAK-2 V617F突变状态用作患有骨髓增生性病症的患者的血栓形成的风险因素的价值(例如，参 见 Vannucchi 等人，Leukemia 21 :1952-1959(2007)禾口 Finazzi 等人，Haematologica 92 135-136(2007))οa.原发性血小板增多症部分地由高水平的循环血小板介导的示例性的增生性病症是原发性血小板增 多症(ET)。原发性血小板增多症是骨髓的过度增生性疾病，其特征是血液中血小板数增 高。原发性血小板增多症，根据世界卫生组织(WHO)标准，定义为大于600X109/L，通常 为1，000x109/L或更高，并且在骨髓中巨核细胞增生的血小板增多症。在Seminars in Hematology 42(4) :230-238(2005)中以及在 New Eng. J. Med. 353:1, 33-45 (2005)中报告 了血小板在原发性血小板增多症中的相关性。血栓栓塞事件是此类患者中死亡的主要原 因。已证明严格控制血小板计数降低了血栓栓塞并发症的发病率。ET是以由骨髓巨核细胞的自主性无性增殖所致的高血小板计数为特征的许多慢 性骨髓增生性病症之一。此种增殖的潜在原因是未知的，但是已提出，除了细胞和细胞外的 细胞因子水平的改变之外，骨髓微环境的改变具有重要作用(Tefferi，N. Engl. J. Med. 342 1255-U65(2000))。已知许多与血小板增多相关的临床并发症。这些包括心绞痛、心肌梗死、毛细血 管闭塞、肺栓塞、卒中和血栓形成。也已知血小板增多促成包括头痛和视觉障碍在内的血管 舒缩症状。患有血小板增多的个体可能持续若干年受其折磨，虽然此病症似乎不影响预期 寿命，但是包括动脉和静脉血栓形成在内的血管并发症可能导致个体的死亡。已研究出降低骨髓增生性病症中的高血小板计数的许多疗法。这些包括， 物理方法例如血小板去除术和差速离心，以及药物疗法。例如，治疗ET(原发性血小 板增多症)以降低血小板计数的疗法包括用羟基脲、阿那格雷治疗，通常联用低剂 量的乙酰水杨酸，并且在一些群体中，联用干扰素- 、白消安和哌泊溴烷(例如，参见 De Stefano 等人，Haematologica 93(3) :372-380(2008) ；Barbui&Finazzi, N Engl J Med 353(1) :85-86(2005) ；Barbui&Finazzi, Blood Reviews 19(5) :243-252(2005)； WagstafT&Keiiting， Drugs66(l) :111-131 (2006) ；Barbui&Finiizzi， Blood 109(12) 5104-5111(2007) ；Najean 等人，Blood，90 (9) :3370-3377 (1997))。用于诊断和治疗骨髓 增生性疾病的诊断准则是本领域已知的(例如，参见Barbui等人，Haematologica89(2) 215-232，McMullin 等人，Br J Haem 130 :174-175(2005) ；Nordic MPD Study Group, "Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis,"(2007) ；Barbui&Finazzi, N Engl J Med 353(1) :85-86(2005)；和 iTefferi&Vardiman，Leukemia 22 14-22 (2008)) 此病症的治疗方案包括给药羟基脲及其它烷化剂。羟基脲是抗肿瘤药，其抑制骨 髓中的血细胞的产生。羟基脲直接作用于造血干细胞，因此非专一性地降低血小板数(例 如，参见 Petrides，Expert Opin Pharmacother 5(8) 1781-1798 (2004)) 羟基脲通常用 于没有其它可供选的方案的个体。羟基脲广泛地用于高风险性的个体，有时与小剂量的阿司匹林联用。已知的副作用是GI并发症、皮肤改变(包括肿瘤)或肺炎。用羟基脲作 为单一疗法治疗的患者发生白血病转化的风险低(3-6% )(例如，参见Cortelazzo等人， New Eng J Med 332 :1132-1136 (1995)，Andersson 等人，Ann Hematol 79 :40-42 (2000)，
和 Finazzi 等人，Br J Haematol 110 =577-583 (2000)) IFN-QC是用于治疗 ET 的较新的 治疗剂，但是昂贵，必须以可注射药物的形式给药，并且其急性副作用(例如疲劳、抑郁、似 流行性感冒的症状、肝酶升高、厌食症、秃头症、神经精神病症状)导致其在很大量的患者 中停用(Samuelsson 等人，Cancer 106(11) :2397-2405 (2006)和 Fruchtman，Leuk Res. 29 481-491(2005))。白消安和哌泊溴烷、已知具有的致癌潜力的烷基化抗肿瘤药也可以用来 治疗ET。b.真性红细胞增多症部分地由高水平的循环血小板介导的另一种示例性的增生病症是真性红细胞 增多症(PV)。血小板在真性红细胞增多症中的作用在本领域中已有报告(例如，参见 Seminars in Thrombosis and Hemostatis 32(3) :267-275 Q006))。真性红细胞增多症是 慢性骨髓增生性病症。真性红细胞增多症是造血干细胞的无性繁殖性获得性疾病，其导致 过度生成包括红细胞和血小板在内的造血细胞。在患有真性红细胞增多症的个体中血小板 计数通常大于400 X 109/L,在一些情况下大于1，000 X 109/L (例如，参见Turgeon，Clinical Hematology :Theory and Procedures，第 4 片反，Lippincott Wi11iams&ffilkins(2004), % 313 页)。c.特发性骨髓纤维化部分地由高水平的循环血小板介导的另一种示例性的增生性病症是特发性 骨髓纤维化。特发性骨髓纤维化是造血干细胞的无性繁殖性获得性疾病，通常起始于 骨髓中的单造血干细胞的DNA异常改变(例如，参见Idiopathic Myelofibrosis, The Leukemic&Lymphoma Society, No. 14(2007))。异常细胞的生成可以替代正常细胞生成，并 且发生进行性纤维化或骨髓瘢痕形成，降低其生成血液细胞的能力。为了补偿，在不如骨髓 生成血细胞一样高效的其它器官例如脾和肝中生成血细胞。在特发性骨髓纤维化中，生成 过量的巨核细胞(生成血小板的细胞)，通常同时伴有在骨髓中细胞因子的释放。骨髓中过 量的细胞因子可能刺激骨髓中纤维组织的生成。在患有特发性骨髓纤维化的个体中血小板 计数通常大于600X 109/L。5.其它病症已证明在患有冠状动脉疾病的个体中，纤维蛋白溶解之后残余的血栓数量和 经皮介入治疗之后冠状动脉事件的频率可能与基线血小板计数相关(例如，参见^one 等人，N Eng J Med 346 :957-966(2002)和 Nikolsky 等人，Am J Cardiol. 99(8) 1055-1061 (2007)) 0已证明动脉粥样硬化血栓形成事件的风险倾向于随着血小板计数增加 而增加。因此，使具有动脉粥样硬化血栓形成事件风险的个体的血小板计数降至正常或正 常低水平范围内或者低于正常水平可以减少那些事件。此外，在期望抑制部分地由循环血小板的正常水平介导的病理性病况或过程的情 况中，可以使血小板计数降至正常低水平或低于正常水平来治疗个体，由此抑制所述病况 的发生、进展或扩散(propagation)，或者加速或提高其消退。降低血小板数还致使由血小 板的存在引起的异常血管生长的发生率降低。
此外，在冠状动脉、脑和外周循环中的动脉粥样硬化血栓形成事件是发达国家中 死亡和伤残的主要原因，并且这些事件的患病率随着所谓的“西方生活方式”及与其相关 的高水平的高血压、肥胖症、糖尿病和血脂失调症全球流行而增长(参见，例如，Grant, Br J Diabetes Vasc Dis 2 :347-348 U002)，Lopex 等人，Nat Med 4 1241-1243 (1998)和 Kannel等人，Circulation59 :8-13(1979))。已知血小板在动脉粥样硬化血栓形成的发病 机理中起到重要作用，其证据是抗血小板药例如阿司匹林和氯吡格雷在各种临床情况下有 效地降低所述事件的发生率(参见，例如，Antithrombotic Trialists”Collaboration，BMJ 324 :71-86(2002),CAPRIE Steering Committee,Lancet348 :1329-1339 (1996),Gerschutz 等人，Cleveland Clinic J Med 69 :377-385(2002) ；Kneid 等人，Arch Intern Med. 163 1145-1153(2003)，Yusuf 等人，N Engl J Med. 345 :494-502 (2001)) 即使在利用阿司匹林 (抑制血栓素A2生成并且抑制环氧合酶途径)和氯吡格雷(抑制腺苷二磷酸诱导的血小板 聚集途径并且阻断P2Y12受体)的联合治疗来解决与血小板聚集相关的主要机制时，心血 管事件的减少仅为25-30%级，并且存在出血(可能是严重的乃至危急生命的出血)的相关 性增长。可受益于降低循环血小板数的其它示例性病况或病症包括粘性血小板综合征、外 周血管疾病包括外周动脉疾病、急性冠状动脉综合征、间歇性跛行，以及缺血包括肠缺血、 心肌缺血、脑缺血、结肠缺血、重度四肢缺血、肠缺血、肺缺血-再灌注损伤(LIRI)、肠系膜 缺血、肾缺血和视网膜缺血。D.阿那格雷血小板数减少剂是阿那格雷。阿那格雷(6，7_ 二氯-1，5-二氢咪唑并[2，l_b]喹 唑啉-2 (3H)-酮)是口服咪唑并喹唑啉，其原本作为血小板聚集抑制剂研发，但后来发现其 作为血小板数减少剂具有治疗患有ET的患者的价值。阿那格雷以游离碱形式存在，并以 盐形式通常是盐酸盐一水合物存在，但是存在其它的盐形式。其盐酸盐一水合物(6，7-二 氯-1，5-二氢咪唑并[2，l-b]喹唑啉-2 (3H)-酮单盐酸盐一水合物)以商标AGRYLIN 在美 国和加拿大上市并以商标XAGRID 在欧洲上市。在美国，阿那格雷被标示用于患有与骨髓 增生性病症相关的血小板增多的患者，用以降低高血小板计数并改善血栓出血性事件。在 欧洲，阿那格雷被标示用于有原发性血小板增多症风险并排斥其目前的治疗的患者，或者 用于通过其目前的治疗高血小板计数未被降至可接受的水平的患者，用以降低高血小板计 数。阿那格雷是选择性的减少血小板的药物(例如，参见Pescatore等人，Expert Opin Pharmacother 1 (3) :537-546 Q000))。在患有原发性血小板增多症的患者中，3mg/日 剂量的即释形式(可以分剂量给药)在循环血小板库已更新一次后，即约10天后，会致使 循环血小板数降低约30-50%，表明阿那格雷调节巨核细胞生成。1.化学阿那格雷是咪唑并喹唑啉，其略溶于二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺并且极少量 地溶于水。阿那格雷不溶于二乙醚或正庚烷。阿那格雷可以利用本领域已知的任何方法 制备(例如，参见美国专利 3, 932, 407 ；4，146，718 ；4，208，521 ；4，357，330 ；Re 31,617 ； 5，801，245 和 6，388，073 以及 W0/2002/008228)。商业上，如美国专利 5，801，245 中所述， 已制备盐酸盐一水合物形式的阿那格雷从中间体N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸乙 酯，通过与溴化氰在热醇溶液中反应，或者优选地，通过与溴化氰(CNBr)在非质子溶剂中反应，得到亚氨基喹唑啉中间体，将其分离然后与碱在热醇溶液中反应形成阿那格雷碱。例 如，如下路线I所示可以制备阿那格雷通过用CNBr在甲苯中在回流下处理2-(6-氨基-2， 3-二氯苄基氨基)乙酸乙酯产生2-(5，6-二氯-2-亚氨基-1，2-二氢喹唑啉-30H)-基)乙 酸乙酯，其用三乙胺在乙醇中在回流下处理得到阿那格雷游离碱。此游离碱用HCl适当处 理可以转化成阿那格雷盐酸盐一水合物。阿那格雷单盐酸盐的CAS 注册号为58579-51-4。路线I-制备阿那格雷
权利要求
1.组合物，其包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心，其中所述固体支 持体占所述组合物的85重量％ -95重量％ ；任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的0重量％ -5重量％ ； 基质层，其包含粘合剂和微粒形式的血小板数减少剂，其中 所述血小板数减少剂以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在， 并且其量占所述组合物的0. 01重量％ -0. 6重量％、0. 05重量％ -0. 45重量％或0. 075 重量 ％ -0. 35 重量 ％，或者是 10ng-10mg、50y g-10mg 或 50μ g-ΙΟΟΟμ g ； 至少90%的所述微粒为25微米或更小；并且 所述粘合剂的重量为所述组合物的0. 1重量％ -5重量％ ；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物 的0重量％ -10重量％ ；和任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述饰面包衣和/或肠溶衣的重量为所述组合物 的0. 25重量％ -10重量％。
2.权利要求1的组合物，其中所述固体支持体包含一种或多种椭球形颗粒、小丸或小珠。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述血小板数减少剂的量是50μ g-10mg。
4.权利要求1-3中的任一项的组合物，其被配制成用于单剂量给药的片剂或胶囊剂。
5.权利要求1-4中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物，并且其重量为所述制剂的0. 12重 量％或约0. 12重量％ ；所述固体支持体是多个non-pareil糖球的形式，并且其重量为所述制剂的89. 42重 量％或约89. 42重量％ ；所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，并且其重量为所述制剂的7. 43重量％或约7. 43 重量％ ；所述控释剂包括乙基纤维素，并且其量为所述制剂的1. 55重量％或约1. 55重量％。
6.权利要求1、2、4或5中的任一项的组合物，其中所述基质层包含的血小板数减少剂 的量选自:10ng 或约 IOng-IOOng 或约 IOOng, IOng 或约 10ng-250ng 或约 250ng, IOng 或 约 10ng-500ng 或约 500ng，IOng 或约 IOng-IOOng 或约 lOOng，IOng 或约 IOng-IOOOng 或 约 lOOOng，25ng 或约 25ng-250ng 或约 250ng，50ng 或约 50ng-500ng 或约 500ng，75ng 或约 75ng-750ng 或约 750ng，IOOng 或约 IOOng-IOOOng 或约 1000ng，250ng 或约 250ng_2500ng 或约 2500ng, 500ng 或约 500ng_5000ng 或约 5000ng, 750ng 或约 750ng-7500ng 或约 7500ng, 1 μ g 或约 1 μ g-10 μ g 或约 10 μ g，2 μ g 或约 2 μ g_20 μ g 或约 20 μ g，5 μ g 或约 5 μ g-25 μ g 或约 25 μ g，10 μ g 或约 10 μ g_100 μ g 或约 100 μ g, 100 μ g 或约 100 μ g_500 μ g 或约 500 μ g，500 μ g 或约 500 μ g_750 μ g 或约 750 μ g, 725 μ g 或约 725 μ g-1000 μ g 或 约 ΙΟΟΟμ g，750y g 或约 750 μ g-1125 μ g 或约 1125 μ g，800 μ g 或约 800μ g_1200y g 或 约 1200 μ g, 1000 μ g 或约 1000 μ g-1500 μ g 或约 1500 μ g, 1250 μ g 或约 1250 μ g-2500 μ g 或 约 2500 μ g,50 μ g-10mg,1000 μ g-lmg,5000 μ g-5mg,lmg-5mg,0. 5mg-l. 5mg, 及 0. 25mg-l. 25mg。
7.权利要求1-6中的任一项的组合物，其中所述任选的预备性包衣当其存在时处于所述固体支持体上；所述基质层处于所述固体支持体或所存在的所述任选的预备性包衣之上；所述控释组分在所述基质层上；所述任选的饰面包衣当其存在时在所述控释组分上；并且 所述肠溶衣当其存在时在所述控释组分或所存在的所述任选的饰面包衣之上。
8.权利要求1-7中的任一项的组合物，其还包含在所述基质层上的含有基本上水溶性 的聚合物的密封包衣层，其中所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间；并且所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所 述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
9.单位剂型形式的组合物，其包含椭球形颗粒、小丸或小珠形式的权利要求8的组合物，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包 含约IOng-约10000 μ g或者IOng-约1000 μ g的量的血小板减少剂，所述血小板减少剂具 有至少3个月的储存稳定性或者以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在；其中 所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的基质层；在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层； 控释所述血小板数减少剂的控释组分；和 任选的饰面包衣和/或肠溶衣；所述单位剂型提供的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平比由所述血小板数减少剂 的即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50% ；并且所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，而且减小所述血小板减少剂与所 述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
10.权利要求9的组合物，其还包含颗粒、小丸或小珠，所述颗粒、小丸或小珠包含IOng 或约IOng-IOOO μ g或约1000 μ g的量的所述血小板数减少剂的即释形式。
11.权利要求8-10中的任一项的组合物，其中所述密封包衣的重量为所述组合物的至 多10重量％。
12.权利要求1-11中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂选自阿那格雷、 3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及阿那格雷的药学可接受的盐中的一种或 它们的组合。
13.权利要求1-12中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是水合的结晶形式。
14.权利要求1-13中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是一水合物结晶形 式的阿那格雷。
15.权利要求14的组合物，其中所述阿那格雷是阿那格雷盐酸盐一水合物。
16.权利要求13的组合物，其中所述血小板数减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少6个月的储存期。
17.权利要求8-16中的任一项的组合物，其中所述控释组分和/或所述任选的饰面层包含增塑剂；并且所述密封层降低所述血小板数减少剂与所述增塑剂之间的有害的相互作用。
18.权利要求1-17中的任一项的组合物，其中所述基质层经由基本上保持所述血小板 数减少剂的水合的结晶形式的方法形成。
19.权利要求1-18中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂被喷雾干燥在所述 固体支持体上。
20.权利要求1-19中的任一项的组合物，其含水量为0.05重量％或约0. 05重量％ -2 重量％或约2重量％。
21.权利要求1-20中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂的有效水分为3重 量％或约3重量％ -10重量％或约10重量％，或者至少为5重量％或约5重量％。
22.权利要求1-20中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是阿那格雷盐酸盐 一水合物，并且所述基质层还包含选自5 μ g-500mg的量的羟基脲。
23.权利要求1-21中的任一项的组合物，其中所述基质层包含的血小板数减少剂的微 粒的量选自 50 μ g-1000 μ g, 150 μ g"500 μ g,200 μ g"400 μ g ^P 1 μ g_10 μ g。
24.权利要求1-23中的任一项的组合物，其中所述基质层中的粘合剂选自聚乙烯吡咯 烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、 胞外多糖胶、黄原胶、角叉菜胶、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、淀粉或淀粉衍生物、及 它们的组合。
25.权利要求1-23中的任一项的组合物，其中所述基质层中的粘合剂是低分子量的羟 丙基甲基纤维素或聚维酮。
26.权利要求1-25中的任一项的组合物，其中至少50%的所述微粒为12微米或更小。
27.权利要求116中的任一项的组合物，其中所述固体支持体核心包含选自糖、淀粉 或其衍生物、藻酸盐、胞外多糖胶、多元醇、及它们的组合的材料。
28.权利要求1-27中的任一项的组合物，其中所述固体支持体核心是non-pareil糖球。
29.权利要求8- 中的任一项的组合物，其中所述密封包衣层的重量为所述组合物的1重量％ -5重量％。
30.权利要求8- 中的任一项的组合物，其中所述密封包衣的水溶性聚合物选自聚维 酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、明胶、聚氧化乙 烯、阿拉伯树胶、糊精、硅酸镁铝、淀粉、聚甲基丙烯酸酯及它们的组合。
31.权利要求8- 中的任一项的组合物，其中所述密封包衣的水溶性聚合物是低分子 量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
32.权利要求8-31中的任一项的组合物，其中所述控释组分的重量为所述组合物的1 重量％ -5重量％。
33.权利要求1-32中的任一项的组合物，其中所述控释组分包含选自以下的成膜聚合 物乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者此类纤维素衍生物中的两种或多种 的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白及它们的组合。
34.权利要求33的组合物，其中所述成膜聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚维酮的组合。
35.权利要求1-34中的任一项的组合物，其中所述控释组分还包含成孔剂，其中在暴 露于生物液体时，所述成孔剂溶解形成孔道或孔。
36.权利要求35的组合物，其中所述成孔剂的重量为所述组合物的0.1重量％ -10重 量%，或者其重量为所述组合物的0. 25重量%或约0. 25重量％ -10重量％或约10重量％。
37.权利要求35的组合物，其中在所述控释组分中成孔剂比成膜聚合物的比例选自以 下比例1 1或约1 1-1 12或约1 12，1 2或约1 2-1 10或约1 10，和 1 3。
38.权利要求35的组合物，其中所述成孔剂是纤维素醚。
39.权利要求1-38中的任一项的组合物，其中所述控释组分包含60重量％或约60重 量％ -95重量％或约95重量％的乙基纤维素及40重量％或约40重量％ -5重量％或约5 重量％的羟丙基甲基纤维素。
40.权利要求8-39中的任一项的组合物，其中所述基质层包含粘合剂以及 1μ g-10 μ g、25 μ g、50 μ g、100 μ g、200 μ g、250 μ g、 300 μ g或500 μ g的血小板数减少剂的微粒，其中所述血小板数减少剂是阿那格雷盐酸盐 一水合物；所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素；所述密封包衣包括羟丙基甲基纤维素并且其重量为所述组合物的5重量％或约5重 量％ -8重量％或约8重量％ ；并且所述控释组分包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯。
41.权利要求40的组合物，其中所述乙基纤维素的量使得在所述控释组分中乙基纤维 素比所述羟丙基甲基纤维素的比例为3 1。
42.权利要求40的组合物，其中所述控释组分的重量为所述组合物的3重量％或约3 重量％。
43.权利要求10的组合物，其中所述血小板数减少剂的即释形式构成所述剂型的 50%、25%、10%、3%或更少。
44.权利要求1-43中的任一项的组合物，其用作药物。
45.权利要求1-43中的任一项的组合物用于配制药物的用途。
46.权利要求1-43中的任一项的组合物，其用于降低个体的血小板计数。
47.权利要求1-43中的任一项的组合物用于配制用于降低个体的血小板计数的药物 的用途。
48.控释组合物用于降低个体的血小板计数的用途，所述控释组合物包含25微米或更 小的水合的结晶微粒形式的血小板数减少剂，其中配制所述控释组合物以提供保持所述血小板数减少剂的水合的结晶形式的有效水分；所述控释组合物包含密封包衣，其处于所述血小板数减少剂与所述控释组合物的一种 或多种组分之间，其中所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组合物的一种或多种组分之间的化学相互作用；所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治 疗前水平的至少10% ；并且所述控释组合物释放所述血小板数减少剂的量和速率 产生的W5tl是即释制剂的W5tl的3倍或约3倍-5倍或约5倍；和/或 与即释制剂相比，使Tmax延迟3小时或约3小时-6小时或约6小时；和/或 提供的所述血小板数减少剂的最大实测血浆浓度(Cmax)是所述血小板数减少剂的即释 制剂的最大实测血浆浓度的50%或更小，并且不产生阻止或限制所述血小板减少剂的治疗 用途的临床症状；和/或抑制巨核细胞生成血小板而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程 度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状；和/或抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未 达到临床上显著的程度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应 或临床症状；和/或产生的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)等于所述血小板数减少剂的即释制剂的血 浆浓度对时间曲线下面积或大于其；和/或相对于所述血小板数减少剂的即释制剂，导致最大实测血浆浓度的时间(Tmax)延迟1 小时或约1小时-8小时或约8小时；和/或导致所述血小板数减少剂在血清中暴露约5-M小时；和/或 相对于即释制剂，使个体的循环血小板数至少降低至1/2并使所述血小板数减少剂的 表观半衰期至少增长至2倍；和/或产生的所述血小板数减少剂的活性的有效持续时间为5小时或约5小时小时或约 24小时；和/或降低循环血小板数而不引起与cAMP和/或cGMP的细胞水平的调节相关的不良反应； 和/或产生的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平是即释制剂的血浆峰值水平的50%或更 小，并且产生的所述血小板数减少剂的持续暴露大于6小时。
49.权利要求46-48中的任一项的组合物或用途，其中所述个体是人类。
50.权利要求46-49中的任一项的组合物或用途，其中所述降低血小板计数实现治疗 选自以下的疾病、病症或病况血管疾病、骨髓增生性疾病或病症、高血压、高胆固醇血症、 血栓形成、因血栓形成事件所致的病况或病症、糖尿病、家族性高胆固醇血症、家族性混合 性高脂血症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性低α脂蛋白血症、甲状腺功能减退、胆固醇 酯贮积病、系统性红斑狼疮、同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、慢性维生素D中毒、弹性 假黄瘤、特发性动脉钙化、主动脉瓣钙化、Werner综合征、血管闭塞事件的高发风险、动脉硬 化、动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损伤、局灶性钙化性动脉硬化(门 克伯格动脉硬化)、小动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、 肺血管疾病、眼血管疾病、外周血管疾病、动脉血栓形成、支架置入术后血栓形成、移植物血 栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成；心肌梗塞、 卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、主动脉狭窄、心腔狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄。
51.权利要求46-49中的任一项的组合物或用途，其中所述个体患有选自动脉硬化、动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损 伤、局灶性钙化动脉硬化(门克伯格动脉硬化)、小动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾 血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病和外周血管疾病的血管疾病；或者所述个体患有选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的骨 髓增生性疾病或病症；或者所述个体患有选自动脉血栓形成、支架置入术后血栓形成、移植物血栓形成、心内血栓 形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成的血栓形成；或者所述个体患有选自心肌梗塞、卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、主动脉狭窄、心腔 狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄的血栓形成事件。
52.权利要求44-51中的任一项的组合物或用途，其与选自以下的另一种治疗剂联合 抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂、抗凝血剂、溶栓剂、 环氧合酶-2抑制剂、PAR拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、血管紧张素系统抑制剂、抗高血 压剂、化疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
53.权利要求44-51中的任一项的组合物或用途，其与选自以下的另一种治疗剂联合 抗炎剂，其选自阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、阿孕奈德、α-淀粉酶、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳 氮二钠、苄达酸、苯噁洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛 喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、可托多 松、地夫可特、地奈德、去羟米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双醋二氟拉 松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西奈德、恩甲羟松、恩莫单 抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛 酸、芬度柳、苯吡噁二酮、芬替酸、氟苯哌酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼缩松、氟 尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、 呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬 铝、布洛芬吡啶甲醇、伊洛达普、喷哚美辛、喷哚美辛钠、喷哚洛芬、喷哚克索、喷四唑、醋酸 异氟泼尼龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、氯替波诺依碳酸酯、甲 氯灭酸钠、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、吗 尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉秦钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、 奥沙普秦、羟布宗、盐酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸钠、保泰松甘油酸钠、吡非尼酮、吡罗昔康、 肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗 沙唑、枸橼酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、水杨酸盐、血 根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非 隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、替昔米德、四氢甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可 的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、糖皮质激素和佐美酸钠；ADP受体拮抗剂，其选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和 AR-C69931 ；糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂，其选自阿昔单抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奥波非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班；抗凝血剂，其选自维生素K拮抗剂、香豆素和香豆素衍生物、华法林钠；肝素；阿地肝素 钠；比伐卢定；溴茚二酮；香豆素达肝素钠；地西卢定；双香豆素；阿朴酸钠；甲磺酸萘莫司 他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素钠；溶栓剂，其选自安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因 子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活剂例如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)、尿激酶、 TFPI、纤溶酶和纤溶酶原，及凝血因子Ila、Va、Vila、Villa、IXa、Xa、XIa、XIIa和XIIIa的 抑制剂；降脂剂，其选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝 特和双贝特；他汀，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸或烟酸衍生物，包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟 酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇；胆汁酸螯合剂，包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考来 糖酐；CETP抑制剂，例如anacetrapib ；苯氟雷司；消胆胺；右旋甲状腺素；依折麦布；拉罗 皮兰；美格鲁托；ω-3-甘油三酯；甘蔗脂肪醇；普罗布考；和硫地醇；环氧合酶_2(C0X1)抑制剂，其选自阿司匹林、塞来考昔、芦米考昔和依托考昔； 血管紧张素系统抑制剂，其选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体 拮抗剂、激活血管紧张素II的分解代谢的药剂、以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II 的血管紧张素I的药剂；ACE抑制剂，其选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪 达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利 和佐芬普利；血管紧张素II受体拮抗剂，其选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙 坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；化疗抗癌药，其选自白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、 h印sulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派；血栓素合成酶抑制剂，其选自阿司匹林、￠44-(2-羧基-1-丙烯基)苄基]吡啶盐酸 盐(0KY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS， 5SR)-4-(2-羟基苯基)-l，3-二氧杂环己烷-5-基]己_4_烯酸、BM-573、卡莫格雷、 CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷 (CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷(0ΚΥ-046)、吡考他胺、 吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、罗拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(Ε-5510)、磺 曲苯、特波格雷和UK 38485 ；以及细胞信号转导分子，其选自细胞因子、生长因子、白细胞介素、α-干扰素、γ-干扰素、 转化生长因子-β、中性粒细胞活化肽-2及其类似物、巨噬细胞炎性蛋白及其类似物、和血 小板因子4和转化生长因子- β、及它们的组合。
54.制品，其包含 包装材料；在所述包装材料内的权利要求1-43中的任一项的组合物；和标签，其说明所述组合物用来治疗、预防或改善血小板介导的疾病或病症或者其中涉及血小板数的疾病或病症的一种或多种症状。
55.降低个体的血小板计数的方法，其包括向个体给药权利要求1-43中的任一项的控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治 疗前水平的至少10% ；并且所述控释组合物不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。
56.权利要求55的方法，其中所述个体在治疗前具有正常血小板计数。
57.权利要求56的方法，其中所述血小板计数至少被降至正常低水平。
58.权利要求55的方法，其中所述个体在治疗前具有高于正常的血小板计数。
59.权利要求58的方法，其中所述血小板计数被降至600XIO3血小板/μ 1或约 600X IO3血小板/μ 1或更小，或者被降至接近正常水平，或者被降至450X IO3血小板/μ 1 或约450 X IO3血小板/ μ 1的正常高水平。
60.权利要求55-59中的任一项的方法，其中所述个体是哺乳动物。
61.权利要求55-60中的任一项的方法，其中所述个体是人类。
62.权利要求55-61中的任一项的方法，其中所述个体患有选自以下的疾病血管疾 病、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、骨髓增生性疾病、因血栓形成事件所 致的病况或病症、糖尿病、家族性高胆固醇血症、家族性混合性高脂血症、家族性异常β脂 蛋白血症、家族性低α脂蛋白血症、甲状腺功能减退、胆固醇酯贮积病、系统性红斑狼疮、 同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、慢性维生素D中毒、弹性假黄瘤、特发性动脉钙化、主 动脉瓣钙化、Werner综合征和血管闭塞事件的高发风险。
63.权利要求62的方法，其中所述个体患有选自动脉硬化、动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损 伤、局灶性钙化动脉硬化(门克伯格动脉硬化)、小动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾 血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病和外周血管疾病的血管疾病；或者所述个体患有选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的骨 髓增生性疾病或病症；或者所述个体患有选自动脉血栓形成、支架置入术后血栓形成、移植物血栓形成、心内血栓 形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成的血栓形成；或者所述个体患有选自心肌梗塞、卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、主动脉狭窄、心腔 狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄的血栓形成事件。
64.权利要求55的方法，其中在手术操作之前或之后给药所述控释组合物。
65.权利要求64的方法，其中所述手术操作选自冠状动脉血管造影术、冠状动脉支架 置入术、冠状动脉旁路手术、颈动脉手术、外周血管支架置入术、血管移植术、血栓切除术、 外周血管手术、血管手术、器官移植、人工心脏移植、血管成形术、血管激光治疗、血管置换 术和血管支架术。
66.权利要求55-65中的任一项的方法，其中所述控释组合物与选自以下的另一种治 疗剂联合给药抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂、抗 凝血剂、溶栓剂、环氧合酶-2抑制剂、PAR拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、血管紧张素系统抑制剂、抗高血压剂、化疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和 JAK-2抑制剂。
67.权利要求66的方法，其中所述治疗剂选自抗炎剂，其选自阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、阿孕奈德、α-淀粉酶、安西法尔、安西非 特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳 氮二钠、苄达酸、苯噁洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛 喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、可托多 松、地夫可特、地奈德、去羟米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双醋二氟拉 松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西奈德、恩甲羟松、恩莫单 抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛 酸、芬度柳、苯吡噁二酮、芬替酸、氟苯哌酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼缩松、氟 尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、 呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬 铝、布洛芬吡啶甲醇、伊洛达普、喷哚美辛、喷哚美辛钠、喷哚洛芬、喷哚克索、喷四唑、醋酸 异氟泼尼龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、氯替波诺依碳酸酯、甲 氯灭酸钠、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、吗 尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉秦钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、 奥沙普秦、羟布宗、盐酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸钠、保泰松甘油酸钠、吡非尼酮、批罗昔康、 肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗 沙唑、枸橼酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、水杨酸盐、血 根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非 隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、替昔米德、四氢甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可 的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、糖皮质激素和佐美酸钠；ADP受体拮抗剂，其选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和 AR-C69931 ；糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂，其选自阿昔单抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奥波 非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班；抗凝血剂，其选自维生素K拮抗剂、香豆素和香豆素衍生物、华法林钠；肝素；阿地肝素 钠；比伐卢定；溴茚二酮；香豆素达肝素钠；地西卢定；双香豆素；阿朴酸钠；甲磺酸萘莫司 他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素钠；溶栓剂，其选自安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因 子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活物例如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)、尿激酶、 TFPI、纤溶酶和纤溶酶原，及凝血因子IIa、Va、Vila、Villa、IXa、Xa、XIa、XIIa和XIIIa的 抑制剂；降脂剂，其选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝 特和双贝特；他汀，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸或烟酸衍生物，包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟 酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇；胆汁酸螯合剂，包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考来 糖酐；CETP抑制剂，例如anacetrapib ；苯氟雷司；消胆胺；右旋甲状腺素；依折麦布；拉罗皮兰；美格鲁托；ω-3-甘油三酯；甘蔗脂肪醇；普罗布考；和硫地醇；环氧合酶_2(C0X1)抑制剂，其选自阿司匹林、塞来考昔、芦米考昔和依托考昔； 血管紧张素系统抑制剂，其选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体 拮抗剂、激活血管紧张素II的分解代谢的药剂、以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II 的血管紧张素I的药剂；ACE抑制剂，其选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪 达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利 和佐芬普利；血管紧张素II受体拮抗剂，其选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙 坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；化疗抗癌药，其选自白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、 h印sulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派；血栓素合成酶抑制剂，其选自阿司匹林、￠44-(2-羧基-1-丙烯基)苄基]吡啶盐酸 盐(0KY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS， 5SR)-4-(2-羟基苯基)-l，3-二氧杂环己烷-5-基]己_4_烯酸、BM-573、卡莫格雷、 CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷 (CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷(0ΚΥ-046)、吡考他胺、 吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、罗拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(Ε-5510)、磺 曲苯、特波格雷和UK 38485 ；细胞信号转导分子，其选自细胞因子、生长因子、白细胞介素、α-干扰素、Y-干扰素、 转化生长因子-β、中性粒细胞活化肽-2及其类似物、巨噬细胞炎性蛋白及其类似物、和血 小板因子4和转化生长因子-β，及其组合；和JAK-2 抑制剂，其选自 AT^83、VX-680、ΜΚ0457、TG101209、INCB018424、LS104、XL019、 TG101348、伏林司他、4-芳基-2-氨基吡啶和4-芳基-2-氨基烷基吡啶。
68.权利要求55-67中的任一项的方法，其中所述控释组合物经口服给药。
69.权利要求68的方法，其中所述疾病是骨髓增生性疾病或病症并且血小板计数被降 低至少20%或至少50%。
70.权利要求69的方法，其中血小板计数被降至高于200X IO3血小板/ μ 1的量，或者 被降至低于200 X IO3血小板/ μ 1的量，或者从大于1，000 X IO3血小板/ μ 1降至600 X IO3 血小板/μ ι或约600ΧIO3血小板/μ ι或更小，或者被降至接近正常水平，或者被降至 450 X IO3血小板/μ 1或约450 X IO3血小板/μ 1或更小，或者被降至低于250 X IO3血小板 /μ 1，或者被降至150Χ103血小板/μ 1。
71.权利要求55-70中的任一项的方法，其中所述血小板减少剂是阿那格雷、3-羟基阿 那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物或其药学可接受的盐或它们的组合中的一种或它们的 组合。
72.权利要求55-70中的任一项的方法，其中所述血小板减少剂是羟基脲与阿那格雷、 3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物或其药学可接受的盐中的一种或它们的组合 的组合。
73.权利要求55-70中的任一项的方法，其中所述血小板数减少剂的给药量为每日IOng或约10ng-2mg或约^ng，或者为每日100 μ g或约100 μ g-20mg或约20mg。
74.权利要求55-73中的任一项的方法，其中所述控释组合物释放所述血小板数减少 剂的量和速率产生的W5tl是即释制剂的W5tl的3倍或约3倍-5倍或约5倍；和/或 提供的最大实测血浆浓度(Cmax)是所述血小板减少剂的即释制剂的最大实测血浆浓度 的15%或更低；和/或相对于即释制剂，使Tmax延迟3小时或约3小时-6小时或约6小时；和/或 提供的所述血小板数减少剂的Cmax是所述血小板减少剂的即释制剂的Cmax的50%或更 小；和/或抑制巨核细胞生成血小板而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程 度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状；和/或抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未 达到临床上显著的程度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应 或临床症状；和/或产生的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)等于所述血小板数减少剂的即释制剂的血 浆浓度对时间曲线下面积或大于其；和/或相对于所述血小板数减少剂的即释制剂，导致最大实测血浆浓度的时间(Tmax)延迟1 小时或约1小时-8小时或约8小时，或者4小时或约4小时-6小时或约6小时；和/或 导致所述血小板数减少剂在血清中暴露约5-M小时；和/或 相对于即释制剂，使个体的循环血小板数至少降低至1/2并使所述血小板数减少剂的 表观半衰期至少增长至2倍；和/或产生的所述血小板数减少剂的活性的有效持续时间为5小时或约5小时小时或约 24小时；和/或降低循环血小板数而不引起与cAMP和/或cGMP的细胞水平的调节相关的不良反应； 和/或产生的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平是即释制剂的血浆峰值水平的50%或更 小，并且产生的所述血小板数减少剂的持续暴露大于6小时。
全文摘要
本文提供用于抑制包括栓塞在内的血管闭塞事件的治疗个体的预防性和治疗性方法，所述方法通过给药使循环血小板数降至正常低水平或低于正常水平的药剂(包括阿那格雷和阿那格雷衍生物)来进行治疗。本文提供了方法和包含此类药剂的药物制剂。
文档编号A61K47/36GK102123699SQ200980131941
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者A·J·皮尔格林, P·F·格利登, S·R·汉森 申请人:生物血管公司