制备恒定(零级)释放活性剂的释放体系的组合物和方法

专利名称：制备恒定(零级)释放活性剂的释放体系的组合物和方法
技术领域：
本发明总体而言涉及药物组合物领域。特别地，本发明涉及组合物和制备组合物 的方法，该组合物具有例如基本上恒定或零级释放曲线。
背景技术：
在不限制本发明范围的情况下，与组合物和制备具有各种释放曲线的组合物的方 法相关地来描述其背景。在药物输送领域一个主要的未解决的问题是开发可以在一定时间内以指定的输 送速率来释放药物的药物制剂。目前，传统的药物(片剂、胶囊、囊片等)不能在一定时间内 提供恒定的药物释放。如从标准药物参考书(例如，J.Robinson and VHL Lee,Controlled Drug Delivery，第二版，Dekker，纽约，1987)中看到的，当通过口服、含服、舌下、眼部、直肠 或通过其它常规途径给药时，通过压缩微粒生产的片剂不提供恒定释放药物的条件。通过以不同浓度加入各种赋形剂和活性剂(例如，药物)并且压缩得到的混合物 以获得有用的片剂和相关体系来制备传统的药物制剂。这样的制剂通常被生理环境引发。 例如，在口腔输送体系中，将药物制剂与胃肠(GI)内容物(如存在水、离子等)相接触。该 引发过程必然导致药物输送速率随时间降低。该速率被定义为每单位时间和每单位表面积 释放的药物的量(以摩尔或质量的量来表示)。由于在给药途径中的相关膨胀，所以这样的药物制剂和控制释放体系才起作用， 所述膨胀由天然存在于口中(唾液)、胃中(胃肠液)等的生理液体来提供。用于药物输 送的制剂通常被制备成整块、片剂或基质，它们是通过压缩亲水性微粒粉末而形成的。这些 制剂通常包含药物和亲水性可膨胀的赋形剂(聚合物)。聚合物的量通常为基质总重量的 10%至30%。已经使用了许多天然的或合成的聚合物如黄原胶、树胶、瓜尔胶、直链淀粉、刺 梧桐树胶、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)以及其它聚合物。各种纤维素衍生物如羟丙 基甲基纤维素(HPMCs)、羟丙基纤维素(HPCs)、羧甲基纤维素(CMC)和乙基纤维素(EC)无 疑是用于制造它们的最广泛使用的聚合物种类。一个这样的实例可见于第5，780’ 057号美国专利，该专利描述了用于口服给药的 药物形式，包括两层或三层的片剂，其中至少一层可以通过与生物体液和/或含水液体相 接触而迅速膨胀，所述膨胀导致了片剂体积的显著增大。该专利显示了在胃环境下药物形 式的延长驻留，且因此使得活性成分从药物形式中缓慢地释放至胃和/或第一道肠。另一个实例可见于第5，681，583号美国专利，该专利教导了用于口服给药的片剂 形式的可控释放的多层固体药物组合物，其至少具有含有活性材料以及赋形剂和添加剂的 两层。该片剂的一层快速地释放至少一部分药物，而另一层和任选的其它层则更逐渐地释 放部分药物。该专利还教导了用于释放活性成分的体系，该体系能够以可控制的速率将活 性成分释放进含水介质中。例如，用于活性成分可控释放的整块体系是这样一种体系，其包 括至少一个含有在可膨胀的亲水性聚合物基质中的一种或多种活性成分的膨胀层；至少 一个包含赋形剂和/或可溶于水的聚合物的易蚀和/或可溶解的层，该层可能含有一种或 多种活性成分，该活性成分与存在于所述(膨胀)层中的那些相同或不同，所述易蚀和/或可溶解的层与所述膨胀层相接触。又一个实例可见于第7，300，668号美国专利，该专利公开了可控释放剂型形式和 设计并制造可控释放剂型形式的方法以获得特定的释放曲线，例如零级释放曲线、逐渐升 高的释放曲线或逐渐降低的释放曲线。Lewis教导的剂型形式包括剂型形式中的API浓度 的空间变化(spatial variation)，并且可以包括嵌套区域(nested regions)。可以通过 任何适合的方法来制造剂型形式以获得如本文所述的内部结构来产生大体上的零级释放 曲线。该专利还包括制造这种剂型形式的方法，如通过三维压印，还可能包括在三维压印后 压缩剂型形式。Lewis还包括设计这种剂型形式的方法。可以基于具有均一浓度剂型形式 的简单实验来预测API浓度的非均一分布的释放曲线。最后，第2007/0009599号美国专利申请教导了用于可控制释放药物的片剂。该片 剂是不对称涂覆的片剂的形式，使得立即释放时间或延时释放时间可以被精确地控制，并 且使得延时释放板(extended release slab)可以提供零级或一级延时释放和脉冲释放， 上述释放取决于用于片剂制剂的赋形剂。用不对称的包衣来包覆片剂的芯，也就是说，包衣 具有不同性质的区域。包衣可以包含不同浓度的药物。而且，包衣的不同区域可以具有不 同的溶解速率。片剂的芯可以具有沿片剂纵向长度的恒定横截面，包衣拥有比第二区域具 有更快溶解速率的第一区域。第一区域的溶解仅将横截面暴露于溶解介质。包衣的第二区 域防止片剂芯的任何其它部分暴露于溶解介质。因此，由于在其溶解时横截面积保持不变， 因此片剂芯的药物释放速率保持恒定。只要在芯溶解时面积保持不变，横截面可以为任意 几何构型。然而，全部以上提到的参考文献都不具有用于配制组合物的简单制备方法，且它 们中的大多数不能提供活性剂的恒定释放曲线。于是，在工业中存在对具有恒定或零级释 放曲线的药物组合物以及制备该药物组合物的简单方法的需求。发明概述本发明涉及新的药物组合物和制备该组合物的方法，所述组合物以基本上恒定或 零级的释放曲线来输送一种或多种活性剂。本文所描述的是组合物的设计、组成和制备方 法，所述组合物可以是包括涂覆或未涂覆药物颗粒的层状结构的片状、柱状或其它几何构 型，所述药物颗粒可以被压缩以生产以基本恒定或零级释放曲线输送活性剂或药物的多层 片剂。在一些实施方案中，本发明还可以用一个或多个外部层来涂覆，以在希望的时间内延 迟药物的释放。此外，可以用中间不含药物的层来制备片剂，从而实现了以基本恒定的速率 释放且随后无释放的一个或多个间歇释放。本发明可以被应用于活性剂，例如药物、肽、蛋 白质、疫苗和其它治疗剂、以及化妆品、消费品、食物产品和杀虫剂。一方面，本发明包括单剂型药物组合物，总共具有2m_l层，其中m为2至100的整 数；具有一种或多种活性剂和一种或多种聚合物的芯，所述活性剂与所述聚合物的质量比 为大于约1 ；至少一种双层状的第一组合物，所述双层状的第一组合物对称地位于芯的顶 部和底部，其中所述第一组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂 与所述聚合物的质量比为约1至约(n-l)/n ；至少一种双层状的第二组合物，所述双层状的 第二组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第二组合物包含一种或多种活性剂和一 种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(η-υ/η至约(n-2)/n;并且其中 η = m且大于或等于2。
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另一方面，本发明还可以包括至少一种双层状的第三组合物，所述双层状的第三 组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第三组合物包含一种或多种活性剂和一种或 多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(n-2)/n至(n-3)/n，并且其中n = m 且大于或等于3。又一方面，本发明还可以包括至少一种双层状的第四组合物，所述双层状的第四 组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第四组合物包含一种或多种活性剂和一种或 多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(n-3)/n至(n-4)/n，并且其中n = m 且大于或等于4。所述药物组合物还包括外部的侧面包衣，所述侧面包衣具有一个或多个基本上很 少渗透水的或不渗透水的覆盖着芯侧面的聚合物层以防止所述一种或多种活性剂的溶解 或释放。再一方面，本发明还可以包括至少一种额外的双层状的组合物，所述额外的双层 状的组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物的混合物，所述活性剂与所述聚合 物的质量比为约0.01-1. 00至约0. 01-1. 00。在一些方面中，本发明包括至少一种双层状的 组合物，所述双层状的组合物包含一种或多种具有极少或不具有活性剂的聚合物，和/或 一个或多个延时释放包衣的层。此外，本发明还包括一种或多种非活性剂或惰性剂，和/或 具有基本恒定速率的释放曲线或零级的释放曲线。在一些实施方案中，本发明还包括1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100种双层状的组合物，并且各种双层可 以以任意顺序来布置。一方面，本发明包括通过利用以下步骤来制备多层组合物的方法形成芯，所述芯 包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为大于约 1 ；形成至少一种双层状的第一组合物，所述双层状的第一组合物对称地位于芯的顶部和底 部，其中所述第一组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述 聚合物的质量比为约1至约(n-l)/n ；以及形成至少一种双层状的第二组合物，所述双层状 的第二组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第二组合物包含一种或多种活性剂和 一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(η-υ/η至约(n-2)/n，其中η 为大于或等于2。另一方面，本发明还包括制备多层组合物的方法，该方法通过形成至少一个双层 状的第三组合物来实现，所述双层状的第三组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述 第三组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量 比为约(η-2)/η至(η-3)/η，并且其中η大于或等于3。又一方面，本发明还包括制备多层 组合物的方法，该方法通过形成至少一种双层状的第四组合物来实现，所述双层状的第四 组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第四组合物包含一种或多种活性剂和一种或 多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(η-3)/η至约(η-4)/η，并且其中η大 于或等于4。在一些方面，本发明还包括制备多层组合物的方法，该方法通过形成组合物的至 少一个额外的层来实现，所述组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物的混合 物，所述活性剂与所述聚合物的摩尔比为约0.01-1. 00至约0. 01-1. 00。在一些方面，本发明还包括制备多层组合物的方法，该方法通过形成外部的侧面包衣来实现，所述侧面包衣具有一个或多个基本上很少渗透水的或不渗透水的覆盖着芯侧 面的聚合物层，以防止所述一种或多种活性剂的溶解或释放。在一些方面，本发明还包括制 备多层组合物的方法，该方法通过形成至少一种双层状组合物来实现，所述双层状组合物 包含一种或多种聚合物。一方面，本发明还包括制备多层组合物的方法，该方法通过以任意顺序布置各个 所述双层状组合物，和/或在药物组合物上形成延时释放包衣的一个或多个层。在一些方 面，本发明还包括制备多层组合物的方法，该方法具有基本上恒定释放的曲线或零级释放 的曲线。在一个实施方案中，本发明包括单剂型药物组合物，所述单剂型药物组合物具有 包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物的芯，所述活性剂与所述聚合物的质量比大于 约1 ；第一双层状的组合物，所述第一双层状的组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所 述第一双层状的组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚 合物的质量比为约1至约0. 75 ；第二双层状的组合物，所述第二双层状的组合物对称地位 于芯的顶部和底部，其中所述第二双层状的组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚 合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约0. 75至约0. 5 ；第三双层状的组合物，所述第 三双层状的组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第三双层状的组合物包含一种或 多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约0. 5至约0. 25 ； 第四双层状的组合物，所述第四双层状的组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第 四双层状的组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物 的质量比为约0. 25至约0. 05 ；和外部的侧面包衣，所述侧面包衣具有一个或多个基本上很 少渗透水的或不渗透水的覆盖着芯侧面的聚合物层，以防止所述一种或多种活性剂的溶解 或释放。附图的简要说明为了更完整地理解本发明的特征和优点，现在结合附图对本发明进行详细描述， 其中

图1为本发明一个实施方案的示意图；图2为本发明另一个实施方案的示意图；图3为图1所示实施方案的释放曲线图；图4为图2所示实施方案的释放曲线图；图5为显示本发明释放曲线的曲线图。图6为显示具有本图右侧所示的片剂构型的扑热息痛的释放曲线的曲线图。图7为显示具有本图右侧所示片剂构型的扑热息痛的释放曲线的曲线图。图8为显示具有本图右侧所示片剂构型的茶碱的释放曲线的曲线图。图9为显示具有本图右侧所示片剂构型的扑热息痛的释放曲线的曲线图。发明详述尽管以下详细地讨论了本发明各种实施方案的制备和应用，应当理解的是，本发 明提供了许多适用的发明构思，这些发明构思可以体现在各种各样的具体上下文中。本文 所讨论的具体实施方案仅仅举例说明了制备和使用本发明的具体方式，并不限制本发明的 范围。
为了有助于理解本发明，以下定义了许多术语。本文所定义的术语具有本发明相 关领域的普通技术人员通常所理解的含义。术语如“一个”、“一种”和“该”不意在仅指一 个单数的实体，而是包括可以用于举例说明的具体例子的一般类型。本文的术语用于描述 本发明的具体实施方案，但它们的用法并不限制本发明，除了如在权利要求中所概括的。膨胀片剂组合物和膨胀基质组合物是药物输送体系领域中的关键体系。水进入 交联聚合物中的膨胀行为已经在过去的几十年中被阐释，并且当考虑到这样的组合物将如 何在GI道中行动时它就成为重要的因素，例如，在什么条件下它们会给出基本恒定速率的 释放(零级释放)或连续降低的释放(Korsmeyer, R. W.，R. Gurny, E. Doelker, P. Buri, and N. A. Peppas, "Mechanisms of Solute Release from Porous Hydrophilic Polymers，，， Intern. J. Pharm.，15 (1983) 25-35)。通常，零级释放是困难的或者不可能利用膨胀体系来 实现的。需要将载体(聚合物)与药物混合，干燥数小时或几天，切割成盘状，作为组合物 应用。对于药物工业而言，这是一种不能接受的方法，因为受到成本和时间的限制。药物输送应用中使用可膨胀的材料已遵循在聚合体系中对溶剂和溶质输送的 研究，以及观察和开发的若干重要的在聚合体系中描述输送行为的数学方法。例如， 聚合水凝胶已经被用于延长药物输送、药物靶向以及形成释放曲线的目的(Colombo， P. , “ Swelling-controlled Release in Hydrogel Matrices for Oral Route, " Adv. Drug Deliv. Rev. , 11 (1993) 37-57.) 0 一般的药物组合物(例如，片剂)包含压缩在粉末 (例如，纤维素衍生物)中的活性成分以及崩解剂。然而，当药物被置于体内后，这些体系仅 可以在初期阶段控制药物的释放。被包覆的胶囊可以在在最佳位点释放之前将药物保护一 段时间，从而延长了药物的活性寿命。这些体系在长期药物输送中的应用是有限的。水凝胶 输送体系能够借助聚合物膨胀和松弛的速率来控制释放以缓慢地释放嵌入的药物(Klier， J. and N. A. Peppas, "Solute and Penetrant Diffusion in Swellable Polymers. VIII. Influence of the Swelling Interface Number on Solute Concentration Profiles and Release，，，J. Control. Rel.，7 (1988) 61-68. Peppas, N. A. and A. R. Khare, "Preparation， Structure and Diffusional Behavior of Hydrogels in Controlled Release,"Adv. Drug Deliv. Rev. ,11 (1993) 1-35)。其它实例，如从pH-敏感材料中释放药物/溶质，可以具有影响释放曲线的另 夕卜因素° Brannon-Peppas, L. and N. A. Peppas, “ Solute and Penetrant Diffusion in Swellable Polymers. IX. The Mechanisms of Drug Release from pH—Sensitive Swelling-Controlled Systems, “ J. Control. Rel. , 8 (1989) 267-274)阐释了 pH-敏感水 凝胶的膨胀和释放的行为。基于可膨胀基质片剂的药物制剂通常被水激活，并且药物释放的控制取决于水、 聚合物与药物之间的相互作用。水浸入基质是导致聚合物膨胀以及聚合物和药物溶解的第 一步。对药物从可膨胀的基质片剂中释放的分析涉及用如方程式1所示的指数定律(power law)来处理释放数据。这可以提供药物释放动力学和其涉及的机理的信息。该方程式是基 于分数与释放时间的指数的关系。根据Fickian或Case II (驰豫)转运的几何结构和优 势，指数η的取值范围可以是0.43至1。该方程式具有以下形式"TTl = kt"( 1 )
其中，Mt为药物在时间t时释放的量，M00为药物在时间无限大时释放的量，k为动 力学常数，且η为扩散指数。不同类型的可膨胀基质片剂可以通过利用亲水性聚合物来制备。最常见的是可自 由膨胀的基质片剂(混合且压缩的聚合物和固体药物)，其中膨胀是不受阻碍的。为了给药 物释放控制加入额外的因素，这些基质片剂的膨胀可能受到基质表面改性的影响，例如应 用部分包覆。它们的作用是改变膨胀行为且随后释放药物。这些改性的基质片剂被称为膨 胀受限的基质片剂。其它体系为可控制膨胀的贮存体系，其中将可膨胀的聚合物用作用于 延迟或控制药物从芯中扩散的包衣。本发明使用新的独特的设计来实现活性剂(例如，药物、肽、蛋白质、寡核苷酸、活 性剂、生物活性剂、化妆品、消费品、精油、杀虫剂、食品或它们任意的组合)基本上恒定的 释放。本发明平衡了释放材料的量与释放运送的距离。这是利用本发明的设计以一种独特 的方式来实现的。图1显示了具有至少7个层的药物组合物2。第一层4的药物(D)对聚合物(P)的 质量比D/P为约0. 75至约1. 00，其相当于具有约42. 8重量％至约50重量％的药物。该组 合物的第一层4还可以包含可以与药物赋形剂成粒的任何药物或者其它活性剂，所述赋形 剂如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、 羧基甲基纤维素(CMC)和相关的化合物。术语聚合物将被理解为包括“聚合物混合物”，所 述“聚合物混合物”可以包括具有粘合剂、稳定剂、润滑剂的赋形剂和其它通常被用于药物 制剂的药物赋形剂。例如，层可以包括“活性剂”，其相对于“聚合物混合物”的重量比大于 1.00(以干重计)。第二层6包括药物和聚合物赋形剂，所述药物(D)对所述聚合物(P)的初始质量 比D/P为约0. 50至约0. 75，其相当于具有约33. 3重量％至约42. 8重量％的药物。第三层8包括药物和聚合物赋形剂，所述药物(D)对所述聚合物(P)的初始质量 比D/P为约0. 25至约0. 50，其相当于具有约20. 0重量％至约33. 3重量％的药物。最后，第四层10包括药物和聚合物赋形剂，所述药物(D)对所述聚合物(P)的初 始质量比D/P为约0. 05至约0. 25，或者约0. 01至约0. 25，其相当于具有约1. 0重量％至 约20. 0重量％或约5. 0重量％至约20. 0重量％的药物。在该实施方案中，在压片机中分 别压缩这些层以制成具有7个层的片剂。此外，还可以加入少量的润滑剂(例如，硬脂酸、 硬脂酸镁)以实现易于去除片剂。图1中，在片剂中心的药物分布和药物含量高于片剂的外部区域。因此，当释放 (扩散)发生时，外层允许以特定的预设速率先释放。然后，内层允许通过已经膨胀的层来 释放。但是由于它们具有较高的药量，所以它们具有较长时间的运送和释放，且提供了整体 相同的速率。尽管在聚合基质上存在一些膨胀，但是在某些实施方案中，聚合基质保持相对 完整，并且药物基于片剂与外部环境之间的浓度梯度通过聚合基质(虽然有一些膨胀)来 释放。在某些实施方案中，图1所示的各种含药物的层可以被由相同或不同聚合物制成 的不含药物的聚合物赋形剂层分开。因此，通过实施用无释放的“静止”期将连续的基本恒 定(零级)释放期分隔开，可以来实现间歇释放(输送)。因此，可以实现基本上恒定且分 步作用(st印-function)的释放。可以参见图2所示的实例，其中药物组合物14包括具有仅不含任何活性剂的聚合物的额外层。图3显示了图1所示实施方案的释放曲线，其具有随时间基本恒定的药物输送。可 以通过药物对聚合物的比率(D/P)，并且通过所使用的聚合物赋形剂的分子量来调节释放 的速率。赋形剂的分子量高通常导致加入的药物释放较缓慢。如图2所示，可以通过形成由相同聚合物赋形剂制成的两个外部的不含药物的 层，调节整体的组合物。因此，如图4所示，可以通过两个外部不含药物的包衣实现将初始 时间延迟、。该时间延迟可以位于沿着图4所示χ轴的任何位置，此静止期不存在活性剂。 这可以通过具有不含活性剂的纯聚合物层来完成。可以通过使用不同类型的聚合物或不同 聚合物的混合物来调整延迟时间。在某些实施方案中，本发明所使用的一种或多种聚合物在组合物释放期间是不可 被生物降解的，例如，在消化期间的生理体系中，聚合物或聚合物的混合物不溶解或以很低 的速率溶解。在又一个实施方案中，对于总共约500mg的药物组合物，可以使用3、5、9、11、 13和最多50个这样的层。在所述组合物的另一个实施方案中，图2所示的两个外部的层可以由粘液粘合聚 合物赋形剂(如卡波姆(聚丙烯酸)、CMC、果胶、或它们的任意组合)来制成，因此获得了 对于口服、含服或舌下应用具有全面作用的粘液粘合剂。在某此实施方案中，本发明可以进 一步被制造以释放两种或更多种不同的活性剂(例如，层4、8、12等中的药物1，层6、10等 中的药物幻或药物以及味道掩蔽剂。在另一个实施方案中，可以以不同的形状使用同样的 几何方案，而不仅仅是柱状的片剂(例如，圆形、立方形)。在某些实施方案中，本发明还可以包括以任意希望的顺序布置的不同层以产生希 望的药物作用。例如，图2所描述的只含聚合物的层12可以被置于片剂中间的某个位置， 从而提供不释放任何活性剂的期间。此外，在只含聚合物的层12之下的层可以包含不同的 活性剂，从而在不同的期间在不在受体生理系统中将活性剂混合的情况下为受体提供两种 不同的临床必需药物。该实施方案还可以这样被使用，使得摄取的片剂可以在受体的胃中 释放可释放的第一活性剂来治疗胃的症状(疾病)，并且在肠中释放可释放的第二活性剂 用于不同的疾病或症状。本领域技术人员可以进一步进行多重改性，以在不同的时期和/ 或根据环境(例如患者的PH条件和年龄)来提供一种药物或药物组合。到目前为止提到 的实例和特征全部描述在片剂的柱状面上有包衣的片剂，但其两端未被包覆。可以实现相 同的性质并且遵循与仅具有各个制剂组合物的1个层(即，图1中的层4、6、8和10)的片 剂相同的原理，其中，除了一个面以外，片剂的所有表面被基本上不可渗透的包衣包覆，该 未被涂覆的面为前文描述的最外层的层。则该片剂实质上为图1和2所描述并描绘的片剂 类型的二分之一。图1和2分别描绘了 7个层和9个层的片剂。然而，这些仅仅作为实例来显示，并 且本领域技术人员可以完成更多的层(例如，50个层或100个层)。在一些实施方案中，各 个层还可以被制成具有聚合物对药物比率的梯度，从而提供对一种或多种活性剂释放的更 精密的控制。例如，图1和2所示的层10可以具有从顶部到底部或从右边到左边(这取决 于最后片剂的几何形状)的聚合物对药物的比率梯度。该类型的设计将很大程度上有助于 临床医生控制可能对受体有强副作用的药物(例如，化学治疗活性剂)。图5为显示本发明释放曲线的曲线图。y轴为释放的量，而χ轴为以小时表示的时间。用 标示的线描述的是药物释放总量。用·标示的线描述的是外层的释放量。用▲标 示的线描述的是第二外层的释放量。用X标示的线描述的是第三外层的释放量。用*标示 的线描述的是内层的释放量。图6为具有图的右侧所示片剂构型的扑热息痛的释放曲线图，并且其中用在0. IN HCL/模拟肠道液(USP (XXXI) Chapter<711>，直径6mm)中的释放来进行体外研究。层具有 以下特征5个层，每125mg的片剂中45mg的药物，每层25mg，药物的重量％ :5、15、25、50、 85。图7为具有图的右侧所示片剂构型的扑热息痛的释放曲线图，并且其中用在0. IN HCL/模拟肠道液(USP (XXXI) Chapter<711>，直径6mm)中的释放来进行体外研究。层具有以 下特征层状的、涂覆的5个层，每125mg的片剂中57mg的药物，每层25mg，药物的重量％ 25、50、75、50、25 ；和没有多层或包衣1个未包覆的层，每122mg片剂55mg的药物。图8为具有图的右侧所示片剂构型的茶碱的释放曲线图，并且其中用在0. IN HCL/模拟肠道液(USP (XXXI) Chapter<711>，每175mg的片剂中61mg的药物，直径6mm)中 的释放来进行体外研究。层具有以下特征A01-74，7个层，每层25mg，药物的重量％ :10、 25、50、75、50、25、10。图9为具有图的右侧所示片剂构型的扑热息痛的释放曲线图，并且其中用在0. IN HCL/模拟肠道液(USP (XXXI) Chapter<711>，每158mg的片剂中61mg的药物，直径6mm)中 的释放来进行体外研究。层具有以下特征A03-19，7个层，每层25mg，药物的重量％ :10、 25、50、75、50、25、10。本文所使用的术语“零级释放”或“零级释放速率”，是指一种或多种活性剂的基本 上恒定的、线性的、连续的、持续不变和可控制的释放速率，即，芯释放的质量对时间的曲线 是线性的。如本文所使用的，质量比被定义为活性剂的总干重除以聚合物的总干重。如本文所使用的，η和m为1至100的整数，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、 40、40、50、60、70、80、90、100。符号m和η通常具有相同的值，但可以根据实施方案而不同。 式(2m-l)通常被用于表示本发明的总层数，其中式(η-υ/η、(n-2)/n、(n-3)/n、(n-4)/n、 (n-5)/n、(n-6)/n、(n_7)/n、(n_8)/n、(n_9)/n、(n_10)/n、(n_ll)/n、(n_12)/n、(n_13)/n、
(n-14)/n、(n-15)/n、(n_16)/n、(n_17)/n、(n_18)/n、(n_19)/n、(n_20)/n......递增至且包
括(n-100)/n通常被用于描述聚合物对药物的质量比的分数。如本文所使用的，本文所使用的术语“延时释放”和“延迟释放”用来定义释放曲 线以实现活性成分在延长的时间内的释放。本文所使用的延时释放还可以被定义为，无论 怎样摄取，使得活性成分对病人或受体都是可利用的，因为一些活性成分可能并不被动物 所吸收。如本文所公开的可以由本领域技术人员很容易地设计各种延时释放的剂型形式， 以实现向小肠和大肠的输送、仅向小肠输送、或仅向大肠输送，这取决于对包衣材料、包衣 的厚度和/或具有不同聚合物对药物比率的不同层的数量、和/或不同制造工艺的选择。“延时释放”和“延迟释放”组合物可以被制备并且被输送，使得在较低肠道的末端 中某些通常可预知的位置来完成释放，这样，在已经不存在延迟释放变化的条件下，这可能 已被完成。延迟释放的方法为，例如包衣。任何包衣都应当被以足够的厚度来施用，使得整 个包衣在PH为约5以下的胃肠液中不溶解，但在pH为约5和5以上的情况下溶解。预期的是，可以将任何表现出PH-依赖的溶解度曲线的阴离子聚合物用作本发明的实践中的肠 包衣，以实现向较低胃肠道的输送。可以使用聚合物和其可相容的混合物提供包衣，用于延 迟或延期释放活性成分，以及一些它们的性质，包括但不限于，虫胶，也被称为纯化的虫胶， 一种从昆虫胶质分泌物中得到的精制产物。本文所使用的术语“肠包衣”涉及药物可接受的赋形剂的混合物，将其施用于载体 或组合物，将其与载体或组合物组合、混合，或者将其加入至载体或组合物。可以将包衣施 用于压缩或模制或挤出的片剂、明胶胶囊、和/或载体或组合物的丸、珠、粒或微粒。可以通 过水分散剂或溶解在适当的溶剂中后来施用包衣。额外的添加剂和它们的含量以及主要包 衣材料的选择将取决于以下性质胃中的抗溶解性和抗崩解性；在胃中对胃液以及药物/ 载体/酶的不可渗透性；在目标肠位点迅速溶解或崩解的能力；在保存期间的物理和化学 稳定性；无毒性；作为包衣的易施用性(对基质友好)；以及经济实用。除增塑剂之外，可以向本发明的包衣中加入着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、 润滑剂、稳定剂如羟丙基纤维素或甲基化纤维素、酸/碱，以溶解或分散包衣材料，并改进 包衣的性质和包覆后的产品。实施本发明所使用的药物活性剂包括，但不限于，保健剂(nutraceuticals)、维生 素、食品添加剂、食品补充剂、抗组胺剂、解充血剂、止咳剂和/或祛痰剂。用于本发明的其 它活性剂包括，但不限于，非类固醇类抗炎药物(NSAIDS)和其它止痛药如扑热息痛和非那 西汀。将这些材料以由该材料的期望释放特性来决定的量加入到本发明的缓慢或控制释放 的组合物中，所述材料在这样的赋形剂基质中，并使传统剂型符合FDA或其它规定的应用。适合的赋形剂(活性剂)是普遍使用的有助于涉及固态载体、胶囊包衣、或药 物剂型形式的制备工艺的那些。这些工艺包括团聚、空气悬浮冷淬、空气悬浮干燥、成球 (balling)、凝聚、粉碎、压缩、成丸、冷冻成丸(cryopelletization)、挤出、制粒、均质、包络 复合、冻干、纳米包囊、熔融、混合、模制、盘状包衣、溶剂脱水、超声、滚圆、喷射冷却、喷射凝 结、喷射干燥、或本领域公知的其它工艺。赋形剂还可以如本领域公知地被预包衣或包囊。载体药物组合物的载体可以为粉末或多颗粒，例如粒、丸、珠、小球、小珠、微胶 囊、微球、纳米囊体、纳米球、微球、小片、微小片剂、片剂或胶囊。载体可以是其上放置活性 成分的基质的细分形式(粉碎的、微粉化的、纳米化的、沉淀的)。这样的基质可以由本领 域已知的各种材料形成，例如糖，如乳糖、蔗糖或右旋糖；多糖，如麦芽糖糊精或葡萄糖结合 剂(dextrates)；淀粉；纤维素，如微晶纤维素或微晶纤维素/羧甲基纤维素钠；无机物，如 磷酸二钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石或二氧化钛；和多元醇，如甘露醇、木糖醇、山梨醇或 环糊精。应当强调的是，虽然其通常为固体，但是基质并不需要是固体材料。通常本领域已知的用于药物组合物的其它添加剂可以被包括在本发明中。这样的 添加剂包括例如抗粘剂(抗粘结剂、助流剂、流动促进剂、润滑剂)如滑石、硬脂酸镁、热 解法二氧化硅、微粉化二氧化硅、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生 物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG-4000和月桂硫酸镁。用于本发明的 某些添加剂包括滑石(被氢化且水合的滑石)、硅酸镁。其作为润滑剂和稀释剂被广泛地 用于口服固体剂型形式。在一些组合物中，添加剂还可以包括螯合剂(如EDTA和EDTA的盐)；着色剂或 遮光剂(如二氧化钛、食品染料、色淀、天然植物着色剂、氧化铁、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)；冷却剂(例如，三氯乙醇、三氯乙烯、二氯甲烷、氟代三氯甲烷)；防冻保护 剂(如海藻糖、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、右旋糖苷和甘露醇)；和稀释剂或填充剂(如 乳糖、甘露醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷射干燥的乳糖、水解淀粉、可直接 压缩的淀粉、微晶纤维素、纤维素、山梨醇、蔗糖、基于蔗糖的材料、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋 糖)。还有其它的添加剂可以包括崩解剂或超崩解剂；氢键剂如氧化镁；食用香料或脱敏 剂。应当理解的是，在上述列举的被普遍使用的添加剂和/或活性剂之间有一些重 叠，因为给定的添加剂/活性剂在本领域中通常被不同实施者以不同的方式来分类，或者 是给定的添加剂/活性剂通常被用于若干不同的功能。因此，上述列举的添加剂应当被认 为仅仅是例举，而不限制本发明组合物可以包含的添加剂的类型。这样的添加剂的量可以 被本领域技术人员根据期望的具体性质来很容易地确定。成丸工艺通常包括制备固态载体组合物的熔融溶液或固态载体组合物的分散液， 所述固态载体组合物溶解或悬浮在含水介质、有机溶剂、超临界流体或它们的混合物中。然 后让这样的溶液或分散液穿过特定的出口以得到期望的形状、尺寸和其它性质。相似地，如 果需要的话，可以使用适合的干燥工艺控制残留分散介质的含量。上述工艺、工艺的组合、 或工艺的变形都是本领域所公知的。本文简要描述了一些工艺作为参考。广义上，丸与粒和珠非常相像；生产丸的技术也可以生产粒、珠等。使用成丸机、滚 圆机或挤出机形成丸、粒或珠。成丸机、滚圆机或挤出机能够由许多细分的颗粒通过在平或 弯的表面上加入液体来连续滚压或翻转来形成基本圆的个体。成丸机通常基于它们的轴的角度被分为水平鼓面成丸机或倾斜盘成丸机。旋转流 态化的成粒机也可以用于成丸。标准流态化的干燥器滚筒可以用旋转盘来替代作为空气分 配器。对于成粒而言，由位于粉末层的旋转运动轴向的一个或两个双组分喷嘴来喷射粘合 剂液体。成粒使得粒变圆成为基本上球状的丸。这样的成球或搅动技术通常受到操作条件 的影响，例如桥连/连接液体的需要，材料在成丸机中的停留时间、成丸机倾斜的速度和角 度、进料至成丸机中材料的量和粘合剂的选择和含量等。本领域技术人员可以很容易地调 节这些因素以生产令人满意的产品。可以任选的连同一种或多种辅助成分通过压缩或模制来制作片剂。经压缩的片剂 可以通过在适合的机器中压缩，并将自由流动形式的治疗成分(例如，粉末或粒)任选地与 粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面治疗或分散剂混合来制备。可以通过在适合的机 器中模制，并用惰性稀释剂来润湿粉末状化合物的混合物来制备经模制的片剂。片剂可以 任选地被包衣或被分级，并且可以被配制以提供其中治疗成分的缓慢或可控制的释放。对于给定的应用而言，本领域技术人员也可以很容易地确定粘合剂的选择。通常， 粘合剂必须能够将成丸或成粒的颗粒表面润湿。通常，粘合剂必须具有足够的湿润强度以 使得团聚体可被处理，并且必须具有足够的干燥强度以使得它们适用于它们的预期目的。 然而，各个工艺使用不同的施力系统并且可能需要不同的团聚强度。通常基于所用仪器的 类型作出对粘合剂的最终选择。影响设备和粘合剂选择的因素包括丸的尺寸和尺寸分布、 体密度、强度和流动性质。影响丸的性能的其它因素可以由本领域技术人员通过加入添加 剂、选择仪器和工艺条件来调节。例如，用于本发明的适合的聚合物包括，但不限于，合成的聚合物，如聚乙二醇、聚氧化乙烯、部分或全部水解的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙基唑啉、聚氧化乙烯-聚氧 化丙烯的嵌段共聚物、poloxamers禾口 meroxapols、poloxamines (Poloxamer代表末端以聚 乙二醇结尾的聚丙二醇嵌段共聚物、Meroxapol代表末端以聚丙二醇结尾的聚乙二醇嵌段 共聚物、Poloxamine代表乙二胺与N，N, N1, N1-聚丙二醇以及聚乙二醇的嵌段共聚物)，羧 甲基纤维素，和羟烷基化纤维素，如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素；天然的聚合物，如 多肽、多糖或碳水化合物，如Ficoll 、聚蔗糖、透明质酸、右旋糖苷、硫酸乙酰肝素、硫酸软 骨素、肝素或海藻酸盐，以及蛋白质，如明胶、胶原蛋白、清蛋白或卵清蛋白或它们的共聚物 或共混物。本文所使用的“纤维素”包括纤维素和如上所述类型的衍生物；“右旋糖苷”包 括右旋糖苷和其相似的衍生物。聚合物共混物可以利用材料如碳水化合物的聚合物或碳水化合物的多糖(例如， 透明质酸)在引发剂(如水中的一价、二价或三价阳离子或阴离子、自由基、或者光引发剂) 的存在下形成水凝胶或基质。聚合物共混物本质上可以是生物可降解的、生物相容的、或具 有足够低的分子量以允许排泄(excretion)。聚合物共混物的一些组分显示出极低的生物 可降解能力或无生物可降解能力。在存在两个或更多个被其它基团连接的水溶性聚合物嵌 段的情况下，连接基团可以包括生物可降解的键合、可聚合的键合、或两者都有。用于本发明的其它聚合物制剂包括用本发明的聚合物和一种或多种生物活性化 合物或活性物质制备的支架(scaffolds)，使得聚合物或支架成为一种或多种活性物质的 微载体。可以将活性物质加入到聚合物或聚合物溶液(例如，支架)中或可以利用对于本 领域技术人员而言显而易见的技术结合至它的表面。在一些实例中，可以优选地加入或结 合活性剂的前体，例如，可以根据需要或要求随后将惰性的物质激活成活性物质。活性物质 可以是药物或其它生物活性化合物；因此，当用于体内时，支架可以是用于药物或其它生物 活性化合物输送的微载体。生物活性化合物的实例为蛋白质、肽、多糖、核酸、寡核苷酸、天 然和合成的有机或无机分子、以及用于治疗、预防或诊断目的的那些生物分子。药物可以包 括抗生素、抗病毒剂、化学治疗剂、抗血管生成剂、激素、消炎剂、对血管流动起作用的药物 或对一种或多种疾病有效果的药物、以及它们的组合。本发明的活性剂(赋形剂)还可以包括解充血剂(连同盐形式)。实例包括，但不 限于，苯肾上腺素(酒石酸氢盐、丹宁酸盐、HBr, HCl)，苯丙醇胺(盐酸)和伪麻黄碱(盐 酸)。此外，大量草本和/或天然的解充血剂为本领域所公知，它们全部都可以用于本发明。活性剂(如化痰剂)也可以被本发明所使用，例如愈创甘油醚、水合萜品、愈创木 酚甘油醚、碘化钾、柠檬酸钾和愈创木酚磺酸钾。其它化痰剂，无论是单独成分还是组合成 分都可以用于本发明。此外，许多草本和/或天然化痰剂为本领域所公知，它们全部都可 以用于本发明，例如Oregano Leaf Extract 25_500mg (可以是液态提取物)、Red Clover 25-500mg、Buckthorn Root 25_500mg、或者 i^enugreek 25_500mg、或它们的混合物。作为活性剂用于本发明(例如，以盐的形式)的抗组胺的实例为氯苯那敏(马来 酸盐)、溴苯那敏(马来酸盐)、右氯苯那敏(马来酸盐)、右溴苯那敏(马来酸盐)、曲普利 啶(盐酸盐)、苯海拉明(盐酸盐)、多西拉敏(琥珀酸盐)、曲吡那敏(盐酸盐)、赛庚啶 (cyproheptatine)(盐酸盐)、溴苯海拉明(盐酸盐)、苯茚胺(酒石酸盐)、美吡拉敏(马 来酸盐、丹宁酸盐)和哌吡庚啶(马来酸盐)。可以被本发明使用的止咳剂(以盐形式)包 括卡拉美芬(乙二磺酸盐)、右美沙芬(溴酸盐)和可待因(磷酸盐、硫酸盐)。许多草本和/或天然的抗组胺为本领域所公知，它们全部都可以用于本发明。本发明还可以包括其它活性剂，例如非类固醇类的消炎药(NSAIDs)，如丙酸衍生 物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；二苯基羧酸衍生物；和昔康。丙酸衍生物的实例包括布洛 芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、舒洛芬、芬布芬和氟洛芬，可以被视为优选的化合 物。乙酸衍生物包括托美丁钠、佐美酸、舒林酸和吲哚美辛。芬那酸的衍生物包括甲芬那 酸和甲氯芬那酸钠。双氟尼酸和氟苯沙酸是二苯基羧酸衍生物，而昔康包括吡罗昔康、舒多 昔康和伊索昔康。用于本发明的其它止痛药包括扑热息痛和茶碱。在一些实施方案中，本发明可以包括药物釉料(例如，虫漆)。虫漆是天然生成的 材料，由多种成分的复合混合物组成。虫漆的主要组分( 95%)是树脂，所述树脂在温和 的碱性水解时赋予化合物混合物高的塑性。虫漆作为珠和片剂的膜包衣被广泛地用于制药 工业。用于本发明的以自稳定方式配制的一种或多种活性剂可以包括广泛的用途，不仅 限于传统的药剂。以直接和/或可控释放制剂且用于本发明活性剂可以包括系统活性治疗 剂、局部活性治疗剂、消毒剂、化学浸渍剂、清洁剂、除味剂、香料、染料、动物拒斥剂、昆虫拒 斥剂、灭菌剂、杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、和植物生长刺激剂等等。虽然列举了一些活性剂 的实例，但是本领域技术人员会理解的是任何这些化合物可以以它们药物可接受盐的形式 被使用，例如具有反荷离子的羧酸，如钾、钠、钙；例如离子组合与如树脂、聚合物、珠、基质； 糖或糖的衍生物，例如苹果酸盐、丹宁酸盐；氨基酸，脂质，油或组合、混合物等。在一些实施 方案中，本发明已经发现某些活性剂可以由两种不同的盐来提供，各个盐可以在例如不同 的生理条件下具有不同的溶解性和释放曲线。适用于本发明药物制剂和方法的一些其它活性剂(成分)的实例包括亲水性的、 亲脂性的、两性的或疏水性的，且可以被溶解、分散、或部分溶解并分散在载体上或载体周 围的活性剂。活性剂-载体的组合可以被进一步包衣以包囊活性剂-载体组合。供选择地， 活性成分还可以分别由固态药物组合物来提供，例如用于共给药。当给药至动物，特别是给 药至哺乳动物时，这样的活性成分可以是具有治疗价值或其它价值的任何化合物或化合物 的混合物，如药物、营养素、美容剂、保健剂、诊断剂、营养剂等。以下列举的活性剂可以以其 天然状态获得，然而，它们一般以盐的形式被提供。以下列举的活性剂包括它们的异构体、 类似物和衍生物。在一个实施方案中，活性剂成分是疏水性的。疏水性活性成分是极少溶于水或不 溶于水的化合物。疏水性活性成分固有的水溶解度(即，非离子化形式的水溶解度)为小于 约1重量％，并且通常小于约0. 1重量％或0. 01重量％。适合的疏水性活性成分并不受治 疗类别所限，并且可以为例如止痛剂、消炎剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗 凝结剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗 偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、勃起功能障碍改进剂、免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗甲 状腺剂、抗焦虑剂、镇静剂、催眠剂、神经松弛剂、β -阻断剂、心脏收缩剂、皮质类固醇、利尿 剂、抗帕金森剂、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂剂、抗心绞痛剂、COX-2抑制 剂、白细胞三烯抑制剂、大环内酯物、肌肉松弛剂、营养剂、类鸦片止痛剂、蛋白酶抑制剂、性 激素、兴奋剂、肌肉松弛剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、认知增强剂、抗小便失禁剂、营养油、 抗良性前列腺肥大剂、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、以及它们的混合物。也可以使用上述列举的疏水性活性成分的盐、异构体和衍生物、以及它们的组合和混合物。适合的疏水性活性成分的其它实例包括阿曲丁、阿苯达唑、沙丁胺醇、氨鲁米特、 胺碘酮、氨氯地平、苯异丙胺、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米 松、贝那普利、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺、布地缩松、安非他酮、马利兰、布替萘芬、骨化 二醇、卡泊三醇、骨化三醇、喜树碱、坎地沙坦、辣椒素、卡马西平、胡萝卜素、塞来昔布、西立 伐他汀、西替利嗪、扑尔敏、胆骨化醇、西洛他唑、西咪替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克 拉霉素、氯马斯汀、克罗米酚、氯米帕明、氯吡格雷、可待因、辅酶Q10、环苯扎林、环孢素、达 那唑、丹曲林、右氯苯吡胺、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、脱氢表雄酮、二氢麦角胺、二氢速 甾醇、红霉素、多奈哌齐、依非韦伦、伊普沙坦、麦角骨化醇、麦角胺、必需脂肪酸的来源、依 托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、 氟伐他汀、磷苯妥英钠、夫罗曲普坦、呋喃唑酮、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列吡嗪、 格列本脲、格列美脲、灰黄霉素、氯氟菲醇、布洛芬、厄贝沙坦、依立替康、消心痛、异维A酸、 伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉唑、来氟米特、赖诺普利、洛哌丁胺、 氯雷他定、洛伐他汀、L-甲状腺素、叶黄素、番茄红素、甲孕酮、米非司酮、甲氟喹、甲地孕酮、 美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、咪康唑、咪唑安定、米格列醇、米诺、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁美 酮、纳布啡、那拉曲坦、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平(nilsolidipine)、尼鲁米特、呋喃妥 因、尼扎替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprevelkin)、雌二醇、奥沙普秦、紫杉醇、旁卡西 醇、帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、苯噻啶(Pizofetin)、普伐他汀、强的松、普罗布考、孕 酮、伪麻黄碱、溴吡、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非昔布、瑞格列奈、利福布汀、利福喷丁、利美索 龙、利托那韦(ritanovir)、利扎曲普坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、枸橼酸西 地那非片、辛伐他汀、西罗莫司、安体舒通，舒马、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦索罗辛、贝 沙罗汀、他扎罗汀、替米沙坦、替尼泊甙、特比萘芬、特拉唑、四氢大麻酚、蓓萨罗丁、噻氯匹 定、替罗非班(tirofibran)、替扎尼定、托吡酯、拓扑替康、托瑞米芬、曲马多、维甲酸、曲格 列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬、喜保宁、维生素A、维生素D、维生 素E、维生素K、扎鲁司特、齐留通、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆和佐匹克隆。当然，上述列举 的疏水性活性成分的盐、异构体和衍生物还有它们的组合和混合物也可以被使用。在其它实施方案中，活性成分是亲水性的。然而，也可以使用亲水性、疏水性的组 合以及非极性剂。亲水性活性成分的水溶解度通常大于约0. 1重量％，并且通常大于约1重 量％。适合的亲水性活性成分包括止痛剂、消炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗菌剂、抗病毒 剂、抗凝结剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾 剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、勃起功能障碍改进剂、免疫抑制剂、抗原生动物剂、 抗甲状腺剂、抗焦虑剂、镇静剂、催眠剂、神经松弛剂、β -阻断剂、心脏收缩剂、皮质类固醇、 利尿剂、抗帕金森剂、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂剂、抗心绞痛剂、COX-2 抑制剂、白细胞三烯抑制剂、大环内酯物、肌肉松弛剂、营养剂、类鸦片止痛剂、蛋白酶抑制 齐U、性激素、兴奋剂、肌肉松弛剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、认知增强剂、抗小便失禁剂、营 养油、抗良性前列腺肥大剂、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、以及它们的混合物。其它亲水性活性剂包括细胞因子、仿肽、肽、蛋白质、类毒素、血清、抗体、疫苗、 核苷、核苷酸、遗传物质的一部分、核酸、或其混合物。其它适合的亲水性活性成分的实例 包括阿卡波糖、阿昔洛韦、乙酰半胱氨酸、氯化乙酰胆碱、阿拉曲伐沙星、阿仑膦酸钠、藻糖酶、金刚烷胺盐酸盐、乙二酰双亚氨乙烯、阿米福汀、盐酸阿米洛利、氨基己酸、两性霉素 B、抗血友病因子(人类)、抗血友病因子(猪)、抗血友病因子(重组)、抑肽酶、天冬酰胺 酶、阿替洛尔、阿曲库铵苯磺酸、阿托品、阿奇霉素、噻肟单酰胺菌素、BCG疫苗、杆菌肽、贝 卡普乐明(becalermin)、贝拉多纳、盐酸苄普地尔、硫酸博来霉素(bleomnycin)、人类降钙 素、鲑鱼降钙素、卡钼、碳水化合物和碳水化合物聚合物、卡培他滨、硫酸卷曲霉素、头孢孟 多酯钠、头孢唑啉钠、头孢吡肟盐酸盐、头孢克肟、头孢尼西钠、头孢哌酮、头孢替坦二钠、 头孢噻肟、头孢西丁钠、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛酯、头孢氨苄、头孢吡硫钠、霍乱疫 苗、绒毛膜促性腺激素、西多福韦顺钼、克拉屈滨、克利溴铵、克林霉素和克林霉素衍生物、 环丙沙星、氯磷酸二钠、粘菌素甲磺钠、硫酸粘菌素、促肾上腺皮质激素、替可克肽、色甘酸 钠、阿糖胞苷、达肝素钠、达那肝素、去铁胺、白介素-2和白喉毒素的融合剂(denileukin diflitox)、去氨加压素、泛影葡胺和泛影钠、双环胺、去羟肌苷、红霉素、盐酸多巴胺、α-链 道酶、多沙氯铵、阿霉素、依替膦酸钠、依那普利拉、脑啡肽、依诺肝素、依诺肝素、麻黄素、肾 上腺素、α-红细胞生成素、红霉素、盐酸艾司洛尔、因子IX、泛昔洛韦、氟达拉滨、氟西汀、 膦酸钠、更昔洛韦、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞刺激因子、生长激素-重组人、生 长激素-牛、庆大霉素、胰高血糖素、葡萄糖吡咯、促性腺激素释放激素和其合成类似物、 &iRH、戈那瑞林、格雷沙星、嗜血杆菌结合疫苗乙、甲型肝炎病毒灭活疫苗、乙肝病毒灭活疫 苗、肝素钠、硫酸茚地那韦、流感病毒疫苗、白细胞介素_2、白细胞介素_3、人类胰岛素、赖 脯胰岛素、猪胰岛素、NPH胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、α -干扰素、β -干 扰素、异丙托溴铵、异环磷酰胺、日本脑炎病毒的疫苗、拉米夫定、亚叶酸钙钙、乙酸亮丙瑞 林、左氧氟沙星、林可霉素和林可霉素衍生物、洛布卡韦、洛美沙星、氯碳头孢、甘露醇、麻疹 病毒疫苗、脑膜炎双球菌疫苗、促卵泡激素、溴化甲哌佐酯、氨肽酶Μ、乌洛托品、甲氨蝶呤、 甲东茛菪碱、盐酸二甲双胍、美托洛尔、美洛西林钠、米库氯铵氯化物、腮腺炎病毒疫苗、奈 多罗米钠、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、加巴喷丁、诺氟沙星、乙酸奥曲肽、氧氟沙星、 奥帕膦酸、催产素、帕米膦酸二钠、泮库溴铵溴、帕罗西汀、甲氟哌酸、喷他脒羟乙磺酸盐、喷 司他丁、己酮可可碱、喷昔洛韦(periciclovir)、五肽胃泌素、甲磺酸正戊胺、苯丙氨酸水杨 酸毒扁豆碱、鼠疫疫苗、哌拉西林钠、血小板衍生生长因子-人、多价肺炎球菌疫苗、脊髓灰 质炎病毒灭活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗(口服脊髓灰质炎疫苗)、多粘菌素B硫酸氯解磷定、 普兰林肽、普瑞巴林、普罗帕酮、丙胺太林(propenthaline)、溴化吡啶斯、狂犬病疫苗、利 塞磷酸钠、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、轮状病毒疫苗、沙美特罗特罗、辛卡利特、小痘疫苗、索 他洛尔、生长抑素、司帕沙星、大观霉素、司他夫定、链激酶、链脲、氯化琥珀胆碱、盐酸他克 林、硫酸特布他林、塞替派(thiopeta)、替卡西林、替鲁膦酸盐(tiludronate)、噻吗洛尔、 组织型纤溶酶原激活物、肿瘤坏死因子受体、TNFR:Fc、TNK-tRA、群多普利、三甲曲沙葡糖醛 酸酯、托司哌丁霉素、曲伐沙星、筒箭毒碱氯、肿瘤坏死因子、伤寒活疫苗、尿素、尿激酶、万 古霉素、万乃洛韦、缬沙坦、水痘病毒活疫苗、加压素和加压素衍生物、维库溴铵、长春碱、长 春新碱、长春瑞滨、维生素B12、华法林钠、黄热病疫苗、扎西他宾、扎那米韦、唑仑二膦酸盐 (zolendronate)、齐多夫定、它们的药物可接受盐、异构体和衍生物，以及它们的混合物。
许多治疗活性剂可以与本发明结合使用。可以被用于本发明组合物的治疗活性 剂(例如，药剂)包括溶于水的和不溶于水的药物。这样的治疗活性剂的实例包括抗组胺 (例如，茶苯海明(马来酸)、苯海拉明(马来酸)、氯苯吡胺(马来酸)和右氯苯吡胺(马
18来酸))，止痛剂(例如，阿司匹林、可待因、吗啡、双氢吗啡、羟考酮等)，非类固醇类消炎剂 (例如，萘普生、双氯高灭酸、茚甲新、布洛芬、舒林酸)，止吐剂(例如，灭吐灵)，抗癫痫剂 (例如，苯妥英、安定和硝基安定)，血管舒张剂(例如，硝苯吡啶、罂粟碱、地尔硫卓和尼卡 地平)，止咳剂和化痰剂(例如，磷酸可待因)，抗哮喘剂(例如，茶碱)，解酸剂，止痉孪剂 (例如，阿托品、东茛菪碱)，抗糖尿病剂(例如，胰岛素)，利尿剂(例如，伊地尼酸、苄氟甲 噻嗪)，抗甲状腺剂(例如，心得安、可乐亭)，抗高血压剂(例如，可乐亭、甲基多巴)，支气 管扩张剂(例如，舒喘宁)，类固醇(例如，肾上腺皮质素、去炎松、强的松)，抗生素(例如， 四环素)，痔疮剂，催眠剂，治疗精神病的药、止泻剂、粘液溶解剂、镇定剂、解充血剂、通便 剂、微生素、兴奋剂(包括食欲抑制剂如苯内醇胺)，以及盐、水合物和同种溶质。以上未列 举的并不意味着被排除。在某些实施方案中，治疗活性剂包含氢化吗啡、羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢 吗啡、吗啡、丁丙诺啡、上述任意的盐、水合物和溶质、上述任意的混合物等等。在其它实施 方案中，活性剂为局部活性治疗剂并且使用的环境可以是例如胃肠道，或体腔如口腔、牙周 的洞、外伤、直肠或阴道。本发明的液体制剂可以被口服地、局部地、皮下地、肌肉内地、腹膜 内地、眼内地、鼻内地(intraossealy)、经鼻地、尿道地、粘膜地、阴道地、肠道地、管内地、脑 膜地来提供。本发明的液态制剂还可以被用作雾剂，例如，向肺的深处(肺泡)。本发明所使用的局部活性药剂包括抗真菌剂(两性霉素B、氯三苯甲咪唑、制真 菌素、甲酮康唑、霉康唑等)，抗生素(青霉素、头孢菌素、红霉素、四环素、氨基糖苷类等)， 抗病毒剂(例如，阿昔洛韦、疱疹净等)，呼吸清新剂(例如，叶绿素)，止咳剂(例如，盐酸 右美沙芬)，抗生龋齿化合物(例如，氟化金属盐、单氟磷酸钠、氯化亚锡、氟化胺)，止痛剂 (例如，水杨酸甲酯、水杨酸等)，局部麻醉剂(例如，苯左卡因)，口服抗败血剂(例如，双 氯苯双胍己烷和它的盐、己基间苯二酚、地喹氯铵、氯代十六烷基吡啶)，消炎剂(例如，地 塞米松、倍他米松、波尼松、强的松、去炎松、氢化可的松等)，激素剂(雌三醇)，抗空斑剂 (例如，双氯苯双胍己烷和它的盐、奥替尼啶、和百里酚的混合物、薄荷醇、水杨酸甲酯、桉 树油)、酸性还原剂(例如，缓冲剂如磷酸氢二钾、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾 等)，和牙齿脱敏剂(例如，硝酸钾)。以上未列举的不意味着被排除。本发明的其它实施 方案包括消毒剂，例如氯的化合物如次氯酸钙，并且使用的环境是身体周围的水(例如，疗 养池中的水)。活性剂可以为一种或多种清洁剂、杀菌剂、除味剂、表面活性剂、香料、香剂、 卫生消毒剂、和/或染料，并且使用的环境是含水溶液，例如，便池或洗手池。香料的实例包 括香味油，挥发性化合物包括酯、醚、醛、醇、不饱和烃、萜、和本领域已知的其它成分。预期的是，本说明书中所讨论的任何实施方案可以由关于本发明的任何方法、试 剂盒、试剂或组合物来实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。要理解的是，本文所述的具体实施方案是通过阐释而不是限制本发明的方法来展 示的。本发明的主要特征可以在不脱离本发明范围的情况下用于各种实施方案中。本领域 技术人员将认识到，或者仅仅利用例行的实验能够确定，本文所述具体步骤的许多等同物。 这样的等同物被认为是在本发明的范围内，且被权利要求所涵盖。本说明书中提到的所有出版物和专利申请指示了本发明所涉及领域的技术人员 的水平。所有的出版物和专利申请均引入本文作为参考，其引入的程度如同各个独立的出 版物或专利申请具体并独立地被指明引入作为参考。
词语“一个”或“一种”当与权利要求和/或说明书中的术语“包含”结合使用时， 可以指“一种”，但其也与“一种或多种”、“至少一种”和“一种或多于一种”的意思相一致。 在权利要求中所使用的术语“或者”是指“和/或”，除非明确指明仅仅是指供选择物，或供 选择物为相互排斥的，尽管公开内容支持仅仅指供选择物及“和/或”的定义。在整个本申 请中，术语“约”用来说明这样的值，其包括装置和用来测定所述值的方法的误差的固有变 化，或者研究受试者之间存在的变化。如在本说明书和权利要求书中所使用的，词语“包含”(以及任何形式的“包含”)， “具有”(以及任何形式的“具有”)，“包括”(以及任何形式的“包括”)或“含有”(以及任 何形式的“含有”)是包括的或开放式的，且不排除额外的，未述及的元素或方法步骤。本文所使用的术语“或其组合”是指在该术语之前所列举项目的全部排列和组合。 例如，“A、B、C或其组合”意在包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC中的至少一种，并且如果在特 定的上下文中顺序是重要的，那么还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续这个 例子，明显包括的是包含一种或多种项目或术语重复的组合，如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、 CBBAAA、CABABB等等。本领域技术人员将理解的是，通常对任何组合中的项目或术语的数 目没有限制，除非从上下文中另外是明显的。根据本发明的公开内容，在没有不适当的实验下可以制备和实施本文所公开和 要求保护的全部组合物和/或方法。尽管已就优选的实施方案描述了本发明的组合物和 方法，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况 下，可以改变本文所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或方法的步骤的顺序。所有这 样类似的对本领域技术人员而言明显的取代和修饰被认为是在附加的权利要求所限定的 本发明的精神、范围和概念内。
权利要求
1.一种单剂型组合物，所述单剂型组合物包含总共2m-l层，其中m为2至100的整数；芯层，所述芯层包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合 物的质量比大于约1 ；至少一种双层状的第一组合物，所述双层状的第一组合物对称地位于芯的顶部和底 部，其中所述第一组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述 聚合物的质量比为约1至约(n-l)/n，其中η为1或更大；和至少一种双层状的第二组合物，所述双层状的第二组合物对称地位于芯的顶部和底 部，其中所述第二组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述 聚合物的质量比为约(η-υ/η至约(η-2)/η，其中η为1或更大。
2.权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少一种双层状的第三组合物，所述 双层状的第三组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第三组合物包含一种或多种活 性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(n-幻/n至约(n-3)/n， 其中η = m，且大于或等于3。
3.权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少一种双层状的第四组合物，所述 双层状的第四组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第四组合物包含一种或多种活 性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约(n-:3)/n至约(n-4)/n， 其中η = m，且大于或等于4。
4.权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含外部侧面包衣，所述侧面包衣具有一 个或多个基本上很少渗透水的或不渗透水的覆盖芯侧面的聚合物层以防止所述一种或多 种活性剂的溶解或释放。
5.权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少一种额外的双层状的组合物，所 述额外的双层状的组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物的混合物，所述活性 剂与所述聚合物的质量比为约0.01-1. 00至约0. 01-1. 00。
6.权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少一种双层状的组合物，所述双层 状的组合物包含一种或多种聚合物。
7.权利要求1所述的组合物，其中，各种双层状的组合物以任意顺序布置。
8.权利要求1所述的组合物，其中，该药物组合物还包含延时释放包衣的一个或多个层。
9.权利要求1所述的组合物，其中，该药物组合物还包含一种或多种惰性剂。
10.权利要求1所述的组合物，其中，该药物组合物具有基本上恒定速率的释放曲线或 零级的释放曲线。
11.一种制备多层组合物的方法，所述方法包括以下步骤形成芯，所述芯包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合 物的质量比为大于约1 ；形成至少一种双层状的第一组合物，所述双层状的第一组合物对称地位于芯的顶部和 底部，其中，所述第一组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所 述聚合物的质量比为约1至约(n-l)/n ；和形成至少一种双层状的第二组合物，所述双层状的第二组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所述第二组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所 述聚合物的质量比为约(η-υ/η至约(n-2)/n，其中，η大于或等于2。
12.权利要求11所述的方法，所述方法还包括以下步骤形成至少一种双层状的第三组合物，所述第三组合物对称地位于芯的顶部和底部，其 中所述第三组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物 的质量比为约(η-2)/η至约(η-3)/η，并且其中η大于或等于3。
13.权利要求11所述的方法，该方法还包括以下步骤形成至少一种双层状的第四组合物，所述双层状的第四组合物对称地位于芯的顶部和 底部，其中所述第四组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所 述聚合物的质量比为约(η-3)/η至约(η-4)/η，并且其中η大于或等于4。
14.权利要求11所述的方法，该方法还包括以下步骤形成组合物的至少一个额外的层，该组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合 物的混合物，所述活性剂与所述聚合物的摩尔比为约0. 01-1. 00至约0. 01-1. 00。
15.权利要求11所述的方法，该方法还包括以下步骤形成一个外部的侧面包衣，所述侧面包衣具有一个或多个基本上很少渗透水的或不渗 透水的覆盖着芯侧面的聚合物层，以防止所述一种或多种活性剂的溶解或释放。
16.权利要求11所述的方法，该方法还包括以下步骤形成至少一种双层状组合物，所述双层状组合物包含一种或多种聚合物。
17.权利要求11所述的方法，该方法还包括以下步骤将各个所述的双层状组合物以任意顺序布置。
18.权利要求11所述的方法，该方法还包括以下步骤在药物组合物上形成延时释放包衣的一个或多个层。
19.权利要求11所述的方法，其中，所述药物组合物还包含一种或多种惰性剂。
20.权利要求11所述的方法，其中，所述药物组合物具有基本上恒定速率的释放曲线 或零级的释放曲线。
21.一种单剂型药物组合物，该单剂型药物组合物包含芯，所述芯包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的 质量比大于约1 ；双层状的第一组合物，所述双层状的第一组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所 述双层状的第一组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚 合物的质量比为约1至约0. 75;双层状的第二组合物，所述双层状的第二组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所 述双层状的第二组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚 合物的质量比为约0. 75至约0. 5 ；双层状的第三组合物，所述双层状的第三组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所 述双层状的第三组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚 合物的质量比为约0. 5至约0. 25 ；双层状的第四组合物，所述双层状的第四组合物对称地位于芯的顶部和底部，其中所 述双层状的第四组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物，所述活性剂与所述聚合物的质量比为约0. 25至约0. 05 ；和外部的侧面包衣，所述侧面包衣具有一个或多个基本上很少渗透水的或不渗透水的覆 盖着芯侧面的聚合物层，以防止所述一种或多种活性剂的溶解或释放。
22.权利要求21所述的组合物，该组合物还包含至少一种额外的双层状组合物，所述 额外的双层状组合物包含一种或多种活性剂和一种或多种聚合物的混合物，所述活性剂与 所述聚合物的质量比为约0. 01-1. 00至约0. 01至1. 00。
23.权利要求21所述的组合物，该组合物还包含至少一种双层状的组合物，该双层状 的组合物包含一种或多种聚合物。
24.权利要求21所述的组合物，其中，各个所述双层状组合物以任意顺序布置。
25.权利要求21所述的组合物，其中，所述药物组合物还包含延时释放包衣的一个或 多个层。
26.权利要求21所述的组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种惰性剂。
27.权利要求21所述的组合物，其中，所述层具有至少一个不可渗透的封闭面。
全文摘要
本发明包括药物组合物的方法和组成，该药物组合物表现出基本上恒定的释放曲线。所述组合物包含药物与聚合物比不同的至少两个层。所述层以任意顺序布置以达到希望的药物作用。
文档编号A61K47/38GK102123702SQ200980131968
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者N·A·佩帕斯 申请人:阿庇安实验室有限责任公司