用于治疗癌症的新型邻氨基酰苯胺类的制作方法

文档序号:989588阅读:291来源:国知局
专利名称:用于治疗癌症的新型邻氨基酰苯胺类的制作方法
用于治疗癌症的新型邻氨基酰苯胺类本发明涉及新型的抗肿瘤剂和其药用盐,用于制备这些新型化合物的方法,和含 有它们的药物。本发明的化合物具有抗增殖和分化诱导活性,这导致肿瘤细胞增殖的抑制, 编程性细胞死亡的诱导和侵入的抑制。因此本发明还涉及这些化合物用于治疗疾病如癌症 和用于制备相应药物的应用。根据本发明的化合物是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂,因此显示出抗增殖和 分化诱导活性,这导致肿瘤细胞增殖的抑制,编程性细胞死亡的诱导和侵入的抑制。转录调节是细胞分化,增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因 的转录活化确定了细胞的终点,并且由于这个原因,转录被多种因子严格调节。在这个过程 中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变,其通过调节转录因子对它们的靶DNA 片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低 乙酰化状态下,核小体是紧密结合的,因此不允许转录。另一方面,通过核心组蛋白的乙酰 化松弛核小体,结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组 蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来,已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细 胞,包括结肠癌细胞、T-细胞淋巴瘤细胞和红白血病细胞中停滞生长和诱导编程性细胞死 亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下,作为编程性细胞死亡的有效诱导 剂,HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的试剂(Koyama,Y.,等,Blood 96 (2000) 1490-1495)。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是负责组蛋白和非组蛋白蛋白底物中的赖氨酸残基脱乙 酰化的多蛋白复合体的关键酶组分。可以将HDAC根据它们对酵母HDAC即Rpd3,Hdal和 Sir2的序列同源性细分为三种主要的类型。I类HDAC(HDAC 1,2,3和8),与Rpd3同源,主 要局限于细胞核中并且似乎在大多数组织中被表达。II类HDAC(HDAC 4,5,6,7,9,10),与 Hdal同源,能够取决于各种调节信号和细胞状态而在细胞核和细胞质之间往返,并且具有 组织特异性表达图式。这些HDAC可以被进一步细分为IIa类(HDAC 4,5,7,9)和nb类 (HDAC 6,10)。III类HDAC,与Sir2同源,是NAD+-依赖性脱乙酰酶,其机理上区别于I和 II类HDAC,并且不受传统的HDAC抑制剂如制滴菌素A,trapoxin B或SNDX-275抑制。因 此,在序列相似性、细胞局限趋势、组织表达图式和酶机理的基础上,可以将HDAC分成三种 类型。特别地,I类HDAC与对肿瘤细胞的抗增殖效果密切相关。例如,HDAC1-3的药理 抑制导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21的诱导和伴随细胞周期停滞。已知IIa类 HDAC与HDAC3/SMRT/N-CoR复合体和MEF2相关,并且因而在调节肌肉细胞基因表达(综 述于 Oncogene 2007,26,5450—5467)禾口免疫应答(Biochemical Pharmacology 2007,74, 465-476)方面具有重要作用。由于它们的特异性抗增殖功能,I类HDAC的选择性抑制对于 在更低的毒性情况下实现抗肿瘤功效可能是适宜的。与SNDX-275,即在临床试验中结构上相关的HDAC抑制剂相比,本发明的化合物显 示对I类HDAC的提高的效力和对癌症细胞的提高的抗增殖效力。I类HDAC抑制效力是通 过报道基因测定评价的,所述报道基因测定评价在细胞中存在的相关多蛋白复合物的邻近 序列中的HDAC亚型活性,其典型地在酶活性测定中不存在。因此,本发明的化合物具有对I类HDAC的细胞内(in-cell)抑制效力,该效力与它们的与SNDX-275相比改善的抗癌功效有关。WO 2007/100657描述了作为细胞分化诱导剂的相关但结构上不同的邻苯二胺衍 生物。相同类型的化合物也是W02007/087130的主题。在这些申请中描述的化合物排他性 地是被苯甲酸衍生物单乙酰化的邻亚苯基衍生物。但是,仍需要具有改善的治疗性质,如, 仅举几个例子,增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和/或改善的药物动力学曲线的新 型化合物。单乙酰化的邻苯二胺类在本领域中已知为用于制备相应的苯并咪唑类的前体, 这些制备方法例如描述于 DE-A 2 062 265 ;FR 2 167 954 ;Rastogi, R.和 Sharma,S., Indian J. Chem.,Sect. B,21B (5) (1982)485-487 ;Moll, R.等,Ζ· Chem. 17(1977) 133-134 ; 和 Hassan,H.等,Indian J. Chem. 39B(2000) 764-768 中。已经发现本发明的化合物是HDAC抑制剂,其具有抗增殖和分化诱导活性,这导致 肿瘤细胞增殖的抑制,编程性细胞死亡的诱导和侵入的抑制。因此,这些化合物可用于治疗 人或动物中的疾病如癌症。
本发明涉及式⑴的化合物,
O
R'
权利要求
1.通式I的化合物
2.根据权利要求1的式(I)化合物,其中 R1是卤素;低级烷基,其是未取代的或被卤素取代一次或几次; 环烷基;并且所有剩余的取代基具有权利要求1中给出的含义。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物,其中 X是C ;并且所有剩余的取代基具有权利要求ι或2中给出的含义。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)化合物,其中R2 是(L)n、R3其中R3是吡咯烷基,吗啉基,哌啶基,硫代吗啉基,2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2.1]庚 烷基,所有上述环可以是未取代的或被卤素、低级烷基、羟基、-C(O)-低级烷基、=0或NR4R5 取代一次或几次; 或 NR4R5 ;R4/R5彼此独立地为氢或低级烷基;并且所有剩余的取代基具有权利要求1、2或3中给出的含义。
5.根据权利要求1的式(I)化合物,所述化合物为2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-吗啉-4-基-戊酸 (4-溴-苯基)-酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS,4S)-2-氧 杂-5-氮杂-双环[2. 2.1]庚-5-基-戊酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS,4S)-2-氧 杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基-戊酸(4-溴-苯基)-酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-吗啉-4-基-戊酸 (4-异丙基-苯基)_酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(lS,4S)-2-氧 杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基-戊酸(4-异丙基-苯基)-酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(3_羟基-哌 啶-1-基)-戊酸(4-异丙基-苯基)-酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-5-(3_羟基-哌 啶-1-基)_戊酸(4-溴-苯基)_酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -N- (4-溴-苯基)_4_吗 啉-4-基-丁酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-吡咯烷-1-基-戊酸 (4-三氟甲基-苯基)_酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-哌啶-1-基-戊酸 (4-溴-苯基)-酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5-吡咯烷-1-基-戊酸 (4-溴-苯基)-酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -5- (2-氧杂-5-氮杂-双 环[2. 2.1]庚-5-基)-戊酸(4-氯-苯基)-酰胺;(E) -N- (2-氨基-苯基)-3- {4- [ 1- (4-氯-苯基氨基甲酰基)-2- (3- 二乙氨基-吡咯 烷-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基}-N-(4-溴-苯 基)-4- (3-羟基-哌啶-1-基)-丁酰胺;2- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基} -N- (4-溴-苯基)-4- (1S, 4S) -2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. 1]庚-5-基-丁酰胺;2-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-苯基溴-苯 基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丁酰胺;和(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{4-[1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(1-甲基-哌 啶-4-基)-乙基]-苯基}_丙烯酰胺。
6.用作药物的根据权利要求1至5中任一项的化合物。
7.—种药物组合物,其包含至少一种根据权利要求1至5的化合物和药用辅剂。
8.根据权利要求1至5中任一项的化合物,其用于治疗癌症,特别是实体瘤和血液瘤。
9.根据权利要求1至5的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗癌症,特别是 实体瘤和血液瘤。
10.基本上如上所述的新型化合物,工艺,方法和用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物,其中R1至R5具有本文中给出的含义,还涉及制备所述化合物的方法以及含有所述化合物的药物。根据本发明的化合物显示抗增殖和分化诱导活性,并且因此可用于治疗人或动物的疾病如癌症。
文档编号A61P35/00GK102149678SQ200980135693
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月7日 优先权日2008年9月17日
发明者吴西寒, 唐国志, 梁春根, 贾森·克里斯托弗·黄 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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