专利名称：可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些式(Ia)的经取代的1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基乙酸衍生物及其药用盐，其显示出有用的药理学性质，例如作为SlPl受体激动剂。本发明还提供了含有本发明化合物的药物组合物及使用本发明化合物和组合物治疗SlPl受体相关障碍的方法，所述SlPl受体相关障碍为例如牛皮癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、克罗恩病(Crohn，sdisease)、移植物排斥(transplant rejection)、多发性硬化(multiple sclerosis)、系统性红斑狼疫(systemic lupus erythematosus)、馈荡性结肠炎(ulcerativecolitis)、1型糖尿病(type I diabetes)、痤疮(acne)、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
背景技术：
本发明涉及作为SlPl受体激动剂的化合物，其例如通过调节白细胞运输、在二级淋巴组织中隔离淋巴细胞和/或提高血管完整性而具有至少免疫抑制活性、抗炎活性和/ 或止血活性。本申请部分集中于解决未得以满足的对以下免疫抑制剂(例如可口服使用)的需要，所述免疫抑制剂对至少以下疾病具有治疗功效且具有较小的副作用(例如对系统性感染的免疫应答缺损)，所述疾病为自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍(例如急性和慢性炎性病症)、移植物排斥、癌症和/或具有血管完整性潜在缺陷的病症或与血管发生相关的病症[例如可以是病理性的(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)]。I-磷酸-鞘氨醇(SlP，sphingosine-l_phosphate)受体 1-5 构成了一类 G 蛋白偶联受体，其具有七个跨膜结构域。这些受体[称为SlPl至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(ED G, endothelial differentiation gene)受体 _1、_5、一3、一6 禾口一8 ；Chun et al.， Pharmacological Reviews, 54 :265-269, 2002)]通过与 1_ 磷酸-鞘氨醇结合来活化，而 1-磷酸-鞘氨醇如下产生对鞘氨醇进行由鞘氨醇激酶催化的磷酸化反应。S1P1、S1P4和 S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受体既活化Gi又活化Gq。S1P3受体而非 SlPl受体响应于激动剂而使细胞内的钙增加。已显示对SlPl受体具有激动剂活性的SlP受体激动剂快速且可逆地使淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(PLL，peripheral lymphocytelowering) ；Hale et al.， Bioorg. Med. Chem. Lett. ,14 :3351-3355, 2004) 这由于在二级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结(Peyer’ s patches))中隔离T细胞和B细胞并因此使T细胞和B细胞远离炎症部位和器官移植部位而可在临床上用于免疫抑制(Rosen et al.，Immunol. Rev.，195 160-177， 2003 ； Schwab et al. , Nature Immunol. ,8 :1295-1301, 2007) 这种对淋巴细胞的隔离(例如在淋巴结中)被认为是以下同时作用的结果由激动剂驱动的对T细胞上SlPl受体的功能性拮抗作用(因此降低SlP动员T细胞从淋巴结中流出的能力)和对淋巴结内皮上SlPl受体的持续激动作用(从而提高对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)(Matloubian etal.，Nature, 427 :355-360,2004 ；Baumruker et al.，Expert Opin.Investig. Drugs, 16 283-289,2007).已报道对SlPl受体的单独激动足以实现对淋巴细胞的隔离(Sarma et al.，J Biol Chem.，279 13839-13848，2004)且这发生在对系统性感染的免疫应答无缺损白勺IWiiiT" (Brinkmann et al.，Transplantation, 72 :764-769, 2001 ；Brinkmann et al.， Transplant Proc. ,33 :530-531，2001)。对内皮SlPl受体的这种激动在促进血管完整性方面发挥较广泛的作用，这通过在小鼠皮肤和肺的毛细血管完整性中涉及SlPl受体的研究来支持(Sarma et al. , Nat Chem Biol.，2 :434-441，2006)。血管完整性可被炎性过程(例如由败血病、重度创伤和手术引起的炎性过程)所危害，从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合征(Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol.，39 :247-256, 2003)。对SlPl受体具有激动剂活性的示例性SlP受体激动剂为FTY720(fingOlimod) (一种正在进行临床试验的免疫抑制剂)(Martini et al. ,Expert Opin. Investig. Drugs, 16 :505-518, 2007)。FTY720作为前药而在体内被磷酸化；磷酸化衍生物为S1P1、S1P3、 S1P4 和 S1P5 受体(而非 S1P2 受体)激动剂(Chiba, Pharmaco 1 ogy&Therapeutics, 108 308-319，2005)。已显示FTY720快速且可逆地使淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低 (PLL) ；Haleet al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 :3351-3355, 2004) 这由于在二级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结)中隔离T细胞和B细胞并因此使T细胞和B细胞远离炎症部位和器官移植部位而可在临床上用于免疫抑制(Rosen et al. , Immunol. Rev. , 195 :160-177, 2003 ；Schwab et al.，Nature Immunol.，8 :1295—1301，2007)。FTY720在临床试验中由于其对S1P3受体的激动而引起不良事件(即暂时性无症状心动过缓)(Budde et al.，J. Am. Soc. Nephrol.，13 1073—1083，2002 ；Sanna et al.， J. Biol.Chem.，279 13839-13848，2004 ；Ogawa et al.，BBRC,361 :621-628,2007)。已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗功效大鼠自身免疫性心肌炎模型和小鼠急性病毒性心肌炎模型(Kiyabayashi et al.，J. Cardiovasc. Pharmacol. ,35 410-416,2000 ；Miyamoto et al.，J. Am. Coll. Cardiol.，37 1713-1718，2001)；小鼠炎性肠病(包括结肠炎)模型(Mizushima et al. , Inflamm. Bowel Dis.，10 182-192，2004 ； Deguchi et al. , Oncology Reports, 16 :699-703,2006 ；Fujii et al. , Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. ,291 :G267_G274, 2006 ；Daniel et al. , J. Immunol. ,178 2458-2468,2007)；大鼠进行性膜增生性肾小球肾炎模型(Martini et al.，Am. J. Physiol. Renal Physiol.，292 :F1761_F1770，2007)；基于使用 SlPl 受体激动剂 SEW^871 进行的研究而表明主要通过SlPl受体来发挥作用的小鼠哮喘模型(Idzko et al, J. Clin. Invest. ,116 =2935-2944,2006)；小鼠气道炎症和诱发性支气管高反应性模型(Sawicka et al.，J. Immunol.，171 ；6206-6214，2003)；小鼠特应性皮炎模型(Kohno et al.， Biol. Pharm. Bull.，27 1392-1396，2004)；小鼠缺血-再灌注损伤模型(Kaudel et al.， Transplant. Proc, 39 :499-502, 2007)；小鼠系统性红斑狼疮(SLE)模型(Okazaki et al. , J. Rheumatol. , 29 :707-716,2002 ；Herzinger et al, Am.J.Cl in. Dermatol. ,8 329-336,2007)；大鼠类风湿性关节炎模型(Matsuura et al.，Int. J. Immunopharmaco 1., 22 :323-331,2000 ；Matsuura et al. , Inflamm. Res. ,49 :404-410,2000)；大鼠自身免疫性葡萄膜炎模型(Kurose et al.，Exp. Eye Res. ,70 :7-15,2000)；小鼠I型糖尿病模型(Fu et al, Transplantation, 73 :1425-1430,2002 ;Maki et al. , Transplantation, 74 :1684-1686,2002 ；Yang et al. , Clinicallmmunology, 107 :30-35,2003 ；Maki et al.，Transplantation，79 :1051-1055,2005)；小鼠动脉粥样硬化模型(Nofer et al.， Circulation, 115 :501-508,2007 ；Keul et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,27 607-613,2007)；大鼠创伤性脑损伤(TBI)后脑部炎症反应模型(Zhang et al.，J. Cell. Mol. Med. ,11 :307-314,2007)；及小鼠移植物冠状动脉病和移植物抗宿主病(GVHD)模 M (Hwang etal., Circulation,100 :1322-1329,1999 ；Taylor et al. , Blood,110 3480-3488,2007)。体外结果表明FTY720对β -淀粉样蛋白相关炎性疾病(包括阿尔茨海默病)可具有治疗功效(Kaneider et al.，FASEB J. ,18 =309-311, 2004) 已报道 KRP-203 ( 一种对SlPl受体具有激动剂活性的SlP受体激动剂)在大鼠自身免疫性心肌炎模型中具有治疗功效(Ogawa et al.，BBRC，361 =621-628, 2007) 已使用SlPl受体激动剂 SEW2871而显示对内皮SlPl受体的激动在I型糖尿病血管内皮中防止促炎单核细胞/内皮相互作用(Whetzel et al.，Circ. Res. ,99 :731-739,2006)并保护血管免受由 TNF α 介导的单核细胞 / 内皮相互作用(Bolick et al. ,Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,25 976-981，2005)。另外，已报道FTY720对大鼠和小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE) (针对人多发性硬化的模型)具有治疗功效(Brinkmarm et al.，J. Biol. Chem.，277 21453-21457，2002 ；Fujino et al.，J.Pharmacol. Exp. Ther.，305 :70-77,2003 ；Webb et al. , J. Neuroimmunol. , 153 :108-121,2004 ；Rausch etal. , J.Magn. Reson. Imaging, 20 :16-24,2004 ；Kataoka et al. , Cellular&Molecular Immunology,2 :439-448,2005 ； Brinkmann et al. ， Pharmacology&Therapeutics，115 :84_105，2007 ;Baumruker et al., Expert Opin.Investig. Drugs, 16 :283-289,2007 ；Balatoni et al. , Brain Research Bulletin, 74 :307-316, 2007)。另外，已发现FTY720在临床试验中对多发性硬化具有治疗功效。在针对反复性-弛张性多发性硬化的II期临床试验中发现FTY720减少由磁共振成像(MRI)检测到的损伤数目且降低多发性硬化患者的临床疾病活性(Kappos etal.， N.Engl. J. Med. ,355 :1124-1140,2006 ；Martini et al. , Expert Opin.Investig. Drugs, 16 :505-518,2007 ；Zhang et al. , Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7 :845-850, 2007 ；Brinkmarm，Ph￡irm￡icology&Ther￡ipeutics，115 :84-105,2007) 。 FTY720 iE^h于#)(寸弓也张性—反复性多发性硬化的III期研究中(Brinkmann，Pharmacology&Therapeutics，115 84-105, 2007 ；Baumruker et al. ， Expert. Opin. Investig. Drugs, 16 :283-289,2007 ；Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics，117 :77_93，2008)。最近已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)小鼠模型中提供，其中所述小鼠用Armstrong或LCMV克隆13株感染 (Premenko-Lanier et al. , Nature,454,894, 2008)。已报道FTY720阻碍感染有Francisella tularensis的树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，因此使其菌落减小。Francisella tularensis与兔热病、溃疡性腺感染、呼吸系统感染和伤寒病相关(E. Bar-Haim et al, PLoS Pathogens,4(11) :el000211. doi :10. 1371/ journal, ppat. 1000211,2008)。最近还已报道短期高剂量的FTY720在实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎中快速降低眼部浸润。当在眼部炎症早期给药时，FTY720快速阻止视网膜损伤。据报道其不但阻止对靶器官的浸润，而且降低现有的浸润(Raveneyet al.，Arch. Ophthalmol. 126(10)， 1390,2008)。已报道用FTY720进行的治疗在小鼠中通过减少与骨表面接附的成熟破骨细胞数目来缓解由卵巢切除术引起的骨质疏松症。数据提供了以下证据S1P控制破骨细胞前体的迁移行为，这在动力学上调节骨矿物质稳态(Ishii etal.，Nature, advance online publication,8 February 2009, doi 10.1038/nature07713)。已在少突胶质细胞祖细胞的存活提高中涉及对SlPl受体的激动。少突胶质细胞祖细胞的存活是髓鞘再生过程所需要的。多发性硬化损伤中的髓鞘再生被认为促进从临床复发中恢复(Miron et al. , Ann. Neurol. ,63 :61-71,2008 ；Coelho et al. , J. Pharmacol. Exp.Ther. ,323 :626-635,2007 ；Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics,117 77-93,2008)。还已显示SlPl受体在由血小板源性生长因子(PDGF)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(Jung et al.，Glia，55 :1656-1667,2007)。还已报道对SlPl受体的激动作用介导神经干细胞向中枢神经系统(CNS)受损区域的迁移(包括在大鼠脊髓损伤模型中)(Kimura et al.，Stem Cells, 25 :115-124,2007) 已在对角质形成细胞增殖的抑制中涉及对SlPl受体的激动(Sauer et al., J. Biol. Chem.，279 :38471-38479, 2004)，这与关于SlP抑制角质形成细胞增殖的报道一致 (Kim et al. , Cell Signal, 16 =89-95, 2004) 0角质形成细胞在毛囊口处的过度增殖(其然后可被阻断)及相关炎症是痤疮的显著发病因素(Korecket al.，Dermatology, 206 96-105，2003 ；Webster, Cutis, 76 :4-7,2005)。已报道FTY720在抑制病理性血管发生(例如可发生在肿瘤发展中)中具有治疗功效。FTY720对血管发生的抑制被认为涉及对SlPl受体的激动(Ooet al. , J. Biol. Chem.， 282 ；9082-9089，2007 ；Schmid et al.，J. Cell Biochem.，101 :259-270, 2007)。已报道 FTY720在小鼠黑素瘤模型中对抑制原发性和转移性肿瘤生长具有治疗功效(LaMontagne et al. ,Cancer Res. ,66 =221-231,2006) 已报道FTY720在小鼠转移性肝细胞癌模型中具有治疗功效(Lee et al.，Clin. Cancer Res.，11 :84588466,2005)。已报道FTY720向小鼠的口服给药强效地阻断了由VEGF诱导的血管渗透性(一种与血管发生、炎症和病症例如败血病、缺氧和实体瘤生长相关的重要过程)(T Sanchez et al, J. Biol. Chem. ,278 (47),47281-47290,2003)。环孢菌素A和Π(506(神经钙蛋白抑制剂)是用于预防移植器官排斥的药物。虽然它们可有效地延迟或抑制移植物排斥，但已知经典的免疫抑制剂例如环孢菌素A和Π(506 引起若干不期望的副作用(包括肾毒性、神经毒性、细胞毒性和胃肠不适)。在器官移植中存在未得以满足的对以下免疫抑制剂的需要，所述免疫抑制剂不会引起这些副作用且作为单一疗法或当与经典的免疫抑制剂联用时可有效地抑制对同种抗原具有反应性的T 细胞向移植组织的迁移，因此延长移植物存活。已显示FTY720作为单一疗法或当与经典的免疫抑制剂[包括环孢菌素A、FK506 和RAD (—种mTOR抑制剂)]协同联用时均对移植物排斥具有治疗功效。已显示的是， 与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD不同，FTY720对延长移植物存活具有功效而不引起一般的免疫抑制且据信药物作用中的这种差异与就联用所观察到的协同作
15Mffi^; (Brinkmann et al.，Transplant Proc. ,33 :530-531,2001 ；Brinkmann et al.， Transplantation, 72 :764-769,2001)。已报道对SlPl受体的激动在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Lima et al. ,Transplant Proc. ,36 1015-1017，2004 ；Yan et al.，Bioorg. &Med. Chem. Lett.，16 :3679-3683,2006)。已报道 FTY720 在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Suzuki et al.，Transpl. Immunol.，4 :252_255，1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用以延长大鼠皮肤同种异体移植物存活(Yanagawa et al.，J. Immunol.，160 :5493_5499，1998)、与环孢菌素 A协同作用及与Π(506协同作用以延长大鼠心脏同种异体移植物存活及与环孢菌素A协同作用以延长犬肾脏同种异体移植物存活和猴肾脏同种异体移植物存活(Chiba et al., Cell Mol. Biol.，3 :11-19,2006)。已报道KRP-203 (—种SlP受体激动剂)在大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效且作为单一疗法或当与环孢菌素A协同联用时均在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Shimizu et al. , Circulation, 111 :222-229, 2005) 还已报道 KRP-203 当与霉酚酸酯(MMF)[其活性代谢物为霉酚酸(一种嘌呤生物合成抑制剂)的前药]联用时在大鼠肾脏同种异体移植物模型和大鼠心脏同种异体移植物模型中均对延长同种异体移植物存活具有治疗功效(Suzuki et al.，J. Heart Lung Transplant, 25 :302-209,2006 ； Fujishiro et al. , J. Heart Lung Transplant，25 :825-833, 2006)。已 艮道 SlPl 受体激动剂AUY954当与亚治疗剂量的RAD001 [Certican/Everolimus ( 一种mTOR抑制剂)]联用时可延长大鼠心脏同种异体移植物存活(Pan et al.，Chemistry&Biology，13 =1227-1234, 2006)。已报道FTY720在大鼠小肠同种异体移植物模型中与环孢菌素A协同作用以延长小肠同种异体移植物存活(Sakagawa et al.，Transpl. Immunol.，13 161-168，2004)。已报道FTY720在小鼠胰岛移植物模型中具有治疗功效(Fu et al.，Transplantation, 73 1425-1430，2002 ；Liu et al.，Microsurgery，27 :300-304,2007)及在使用人胰岛细胞以证实对人胰岛功能无有害作用的研究中具有治疗功效(Truong et al. ,AmericanJournal of Transplantation，7 :2031-2038,2007)。已报道FTY720在针对非前列腺素合成依赖性神经性疼痛的非限制性(spared) 神经损伤模型中减少伤害性行为(0. Costu et al, Journal of Cellularand Molecular Medicine 12 (3)，995-1004，2008)。已报道FTY720阻碍鼠类接触性过敏(CHS)的开始。来自在致敏期用FTY720 处置的小鼠的免疫化淋巴结细胞的过继性转移实际上不能在接受者中引起CHS应答 (D. Nakashima et al.，J.Investigative Dermatology(128(12), 2833-2841, 2008) 已报道FTY720的预防性口服给药(lmg/kg和3次/周)在C57BL/6小鼠中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力的发展(T. Kohono et al,Biological&Pharmaceutical Bulletin, 28(4)，736-739，2005)。在一个实施方案中，本发明包括作为SlPl受体激动剂相对于S1P3受体具有选择性的化合物。已在心动过缓中直接涉及S1P3受体而非SlPl受体(Sarma et al.，J. Biol. Chem.，279 13839-13848，2004)。相对于至少S1P3受体具有选择性的SlPl受体激动剂由于拓宽治疗窗、对较高剂量有较好耐受性且因此提高治疗功效而相对于现有疗法具有优点。本发明包括作为SlPl受体激动剂及对心动过缓不显示出活性或基本不显示出活性的化合物。SlPl受体激动剂可用于治疗或预防需要对免疫系统进行抑制或对SlPl受体进行激动的病症，例如由淋巴细胞介导的疾病或障碍、移植物排斥、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍及具有血管完整性潜在缺陷的病症或与血管发生相关的病症(例如可以是病理性的)。在一个实施方案中，本发明包括作为SlPl受体激动剂的化合物，其具有良好的总体物理性质和生物活性且其有效性基本至少为对SlPl受体具有活性的现有化合物所具有的有效性。在本申请通篇中引用的任意参考文献不应该被解释为对这些参考文献为本申请现有技术的承认。
发明内容
本发明包括式(Ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
权利要求
1. 一种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ia)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中m为1。
3.权利要求1的化合物，其中m为2。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中η为1。
5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中η为2。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Y为N。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Y为CR1。
8.权利要求7的化合物，其中R1为H或C1-C6卤代烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R1为H或三氟甲基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2选自H、氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6 卤代烷基。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3选自Hj1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6 烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨甲酰基、氰基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基、 C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有选自C3-C7环烷基和卤素的一个或两个取代基。
13.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3选自H、氨甲酰基、氯、氰基、环丁基、环己基、环戊基、环戊基氧基、环丙基、环丙基甲氧基、环己基甲基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、乙基氨基、异丁基、异丙氧基、甲基磺酰基、新戊基、丙基、卩比咯烷-1-基、1，2，3_噻二唑-4-基、 三氟甲氧基和三氟甲基。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中Z为N。
15.权利要求1至13中任一项的化合物，其中Z为CR4。
16.权利要求15的化合物，其中R4选自H、氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基。
17.权利要求15的化合物，其中R4选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
18.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨甲酰基、氰基、C3-C7 环烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和杂环基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任选取代有一个C3-C7环烷基。
19.权利要求1至5和18中任一项的化合物，其中R3选自HaC1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
20.权利要求1至5和18中任一项的化合物，其中R3选自H、氯、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、3，3_ 二氟吡咯烷-1-基、异丁基、异丙氧基、新戊基、丙基、吡咯烷-1-基、三氟甲氧基和三氟甲基。
21.权利要求1至5和18至20中任一项的化合物，其中R4选自H、氰基和C1-C6卤代焼基。
22.权利要求1至5和18至20中任一项的化合物，其中R4选自H、氰基和三氟甲基。
23.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ia)的化合物，其中m为1或2 ；η为1或2 ；Y为N或CR1 ；Z为N或CR4 ；R1为!！或^-仏卤代烷基；R2选自H、氰基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；R3选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基；且R4选自H、氰基和C1-C6卤代烷基。
24.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ia)的化合物，其中m为1或2 ； η为1或2 ； Y为N或CR1 ； Z为N或CR4 ； R1为H或三氟甲基；R2选自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；R3选自H、氯、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、异丁基、异丙氧基、新戊基、丙基、卩比咯烷-1-基、三氟甲氧基和三氟甲基；且 R4选自H、氰基和三氟甲基。
25.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ik)的化合物
26.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ik)的化合物
27.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ik)的化合物
28.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Ik)的化合物
29.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Im)的化合物
30.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Im)的化合物
31.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Im)的化合物
32.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自式(Im)的化合物
33.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自以下化合物(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-环己基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 口引哚-3-基) 乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸； (R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(2,4-二 (三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； (S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3,5-二 (三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； 2-(7-((5-异丙氧基吡嗪-2-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7- -(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-新戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸； 2-(7-(4-丙基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-((6-环戊基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 吲哚-3-基)乙酸；2-(7-((6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)_1，2，3， 4-四氢环戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-环丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-环丙基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2- (7- ((6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7- -(环戊基氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(744-(环丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7- -(环己基甲基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-氨甲酰基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 口引哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-(甲基磺酰基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； 2-(7-(吡嗪-2-基)苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；和 2-(744-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊并[b] Π引哚_3_基)乙酸。
34.权利要求1的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，所述化合物选自以下化合物(S)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-环己基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 口引哚-3-基) 乙酸；(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2- (7- (3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸； (R)-2-(7-(3-氰基-4-异丙氧基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(2，4-二 (三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； (S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3，5-二 (三氟甲基)苄基氧基)_1，2，3，4-四氢环戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； 2-(7-((5-异丙氧基吡嗪-2-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(744-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-异丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-新戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-(3-氰基-4-环己基苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸； 2-(7-(4-丙基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-((6-环戊基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b] 吲哚-3-基)乙酸；2-(7-((6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)_1，2，3， 4-四氢环戊并[b] ^m -3-基)乙酸；2-(7-(4-环丁基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-环丙基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；和2- (7- ((6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸。
35.权利要求1的盐及其药用溶剂化物和水合物，所述盐选自以下盐 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的钙盐；和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐。
36.权利要求1的溶剂化物或水合物，其选自以下溶剂化物或水合物 (S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸水合物的D-赖氨酸盐；和(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的乙腈溶剂化物的00-1-苯乙胺盐。
37.权利要求1的化合物的结晶形式，其选自(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1，2，3，4_四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸水合物。
38.权利要求37的结晶形式，其具有基本如在
图12中显示的X射线粉末衍射图。
39.权利要求37或38的结晶形式，其具有基本如在图13中显示的差示扫描量热法热解曲线。
40.权利要求37至39中任一项的结晶形式，其具有基本如在图13中显示的热重量分析热解曲线。
41.权利要求37至40中任一项的结晶形式，其具有基本如在图14中显示的吸湿分析。
42.一种药物组合物，其包含权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物或权利要求37至41中任一项的结晶形式及药用载体。
43.在个体中治疗SlPl受体相关障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至；34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物。
44.在个体中治疗与SlPl受体相关的障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至；34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36 的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物，其中所述与SlPl受体相关的障碍选自由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
45.在个体中治疗与SlPl受体相关的障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至；34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物， 其中所述与SlPl受体相关的障碍为微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
46.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物在制备用于治疗SlPl受体相关障碍的药物中的用途。
47.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物在制备用于治疗SlPl受体相关障碍的药物中的用途，其中所述SlPl受体相关障碍选自由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、 克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
48.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物在制备用于治疗SlPl受体相关障碍的药物中的用途，其中所述SlPl受体相关障碍为微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
49.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物，其用在通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。
50.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物，其用在治疗 SlPl受体相关障碍的方法中。
51.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物，其用在治疗 SlPl受体相关障碍的方法中，其中所述SlPl受体相关障碍选自由淋巴细胞介导的疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍、癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、 移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
52.权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物、权利要求37至41中任一项的结晶形式或权利要求42的药物组合物，其用在治疗SlPl受体相关障碍的方法中，其中所述SlPl受体相关障碍为微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
53.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至34中任一项的化合物、权利要求35的盐、权利要求36的水合物或溶剂化物或权利要求37至41中任一项的结晶形式与药用载体混合。
全文摘要
本发明涉及某些式(Ia)的经取代的1，2，3，4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物及其药用盐，其显示出有用的药理学性质，例如作为S1P1受体激动剂。本发明还提供了含有本发明化合物的药物组合物及使用本发明化合物和组合物治疗S1P1受体相关障碍的方法，所述S1P1受体相关障碍为例如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植物排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、痤疮、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
文档编号A61P37/00GK102164891SQ200980137275
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者丹尼尔.J.布扎德, 布雷特.厄尔曼, 斯科特.斯特恩, 朱尔格.莱曼, 朱秀文, 珍妮.V.穆迪, 罗伯特.M.琼斯, 金善姬, 韩相敦 申请人:艾尼纳制药公司