能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物及其制备方法

专利名称：能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物及其制备方法，且尤其涉及一种能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物及其制备方法，其特征在于，该组合物包括有双层，其含有由生物可降解的、生物相容性的天然聚合物组成的外层和由能够支撑药物的热敏功能性合成聚合物组成的内层，并且该组合物使用挥发性溶剂或气体作为载体。
背景技术：
在伤口发生后的M小时内，止血是决定病人生命的重要因素。在致命性的伤口发生后，病人到达医院的平均时间约20分钟，这是因血压过低死亡的可能性为50%的时间。此外，在正常成年人的情况下，如果超过10%的体重是因流血而损失掉的，那么就有必要进行迅速的止血治疗，因为进入整个身体组织变成低含氧量状态的休克将开始变得危险。因此， 有效止血的成功可当作重要的因素，例如降低了发生外部伤口时死亡和继发性感染的可能性，最小化了手术期间的失血，减少了术后并发症，缩短了手术时间等等。然而，通常的加压包扎、绑带、特殊点加压对于止血是有效的，但难以有效地、容易地、快速地停止流血。有效性和稳定性对于止血剂是最重要的，它具有优良的止血效果，它在体内的组织反应和治疗过程中必须是稳定的，且当保留在内脏器官中时必须被完全降解和吸收。此外，它必须方便用户使用并且便宜。然而，大部分现有抑制流血的生物可降解产品包含有蛋白质试剂，因此它必须在低温保存，且由于结构性能，其中大部分类型为海绵或胶液，导致手术操作困难，所以具有不容易附着到感染区域，以及体内器官和组织。此外，大部分外部止血剂是创可贴类型的，因此具有低的止血作用，止血速度并不快，且以前研制的扩张型止血剂难以用于止血，因为它由氧化纤维素制成，因此引起外来物质和炎症反应，问题在于它用作简单的止血机制，因此需要其他辅助来保护伤口或防止粘连。手术后发生的器官与组织的粘连是生理现象，它在受伤组织中细胞的增殖和再生过程中会发生。然而，组织的过度粘连或粘连到非故意的其它组织和器官引起器官或组织功能的紊乱，因此需要二期手术以用于粘连分离术(synechotomy)，或者一些情况下对生命的威胁。手术后组织粘连在人体的大部分中发生，特别是作为腹部手术后器官粘连的原因， 有流入腹腔中的外来物质、感染引起的炎症反应、组织的局部缺血，血液凝固、浆膜的破裂等。然而，直到现在还没有在临床上预防它们的确切方法。出血后粘连的可能性非常高，然而，还没有研制出具有防止效应粘连以及出血的止血剂。当使用由氧化纤维素制成的织物形式的止血纱布时，通过在被降解的情况下放出的酸性降解材料可引起炎症反应或者进一步促使粘连。因此，仍需要研制功能性止血剂，该止血剂恰当地用于大面积的不规则损伤区域、形成止血机制，并可预期有止血、保护伤员或防止粘连的效果。目前正使用的止血剂材料包括含多糖在内的生物相容性的天然聚合物，非生物相容性的天然聚合物等。具体来说，氧化纤维素(0C)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钙、葡聚糖硫酸酯、透明质酸钠(HA)、硫酸软骨素(CS)和胶原、血纤维蛋白、明胶等是有效的。这些材料单独使用或者一起形成特定结构使用。
作为与这种止血剂相关的现有技术的美国专利号6，706，690，公开了一种干的血活性组合物，其包括与作为原料的明胶交联的生物相容性聚合物和未交联的生物相容性聚合物，其中，当接触血液时，交联的聚合物变成水凝胶，未交联聚合物相对快速地软化，使得它可用作止血剂或药物载体。此外，美国专利号7，沈2，181公开了一种止血剂材料，其包括具有医学上可用盐形式的水溶性纤维素醚衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，且特别是生物吸收的水溶性纤维素醚衍生物，其中它的结构是纤维、织物、毛毡、海绵、 薄膜、胶囊、柱状物、胶体的形式。美国专利号6，432，415公开了一种组合物，其中水不溶性烷基纤维素和挥发性溶剂及水、溶解剂和分散剂相混合，凝胶或气雾剂用作输送具有对特定部分有不同溶解度的大量药物的载体。美国专利号6，372，196公开了一种体系，该体系包括细分散的聚合无水葡萄糖醛酸(polyanhydroglucoronic acid)和/或其盐推进剂，作为用于快速停止因刺伤、烧伤、割伤等各种伤口出血和防止继发性感染的气雾剂以及作为止血剂的使用。W02006/006140A1 公开了一种丙三醇增塑剂材料和生物粘合剂聚合物果胶的组合物，这可通过包含一种细分散的氧化纤维素分散到伤口中，从外面治疗鳞状伤口如来自刮蹭或微小刺伤伤口的表面。然而，具有这种水凝胶、纤维、泡沫体、毛毡等形式的止血剂难以快速、准确地应用到伤口部分上，且因治疗时与医疗队的接触而带来的感染风险，难以显示出效果。此外，基于氧化纤维素的止血剂比其他生物衍生材料有具有更低的生物相容性，因为它并不是生物衍生材料，且具有高的炎症可能性，因为被降解时它表现出酸性PH，且当与包括凝血酶或纤维蛋白原在内的酸敏感性止血剂接触时，迅速变性。此外，如果产品的类型为气雾剂，则它能容易地应用到大面积上，然而不能期望例如用于治愈伤口的止血剂、保护伤口等的作用， 因为它仅具有止血作用，当施加到伤口上时，不能适当地被固定并会流下。此外，在手术而非外部伤口期间止血的情况下，必须考虑止血和伤口保护以及伤口与血液的粘连。Green Cross公司生产的Greenplast，在目前销售的止血剂产品中，是具有70%或更多国内市场份额的止血剂产品，且通过在手术中治疗微小患处凝胶化使用。然而，该产品通过将凝血酶与血纤维蛋白胶质混合使用，且缺点在于保持冷藏并难以迅速地治疗大面积伤口。同时，作为基于明胶产品的海绵形式的明胶海绵可大量用于手术中的止血，然而它有种种限制，即难以治疗外部伤口、被外科医生的手感染的风险、最小化手术中水分。此外，Johnson&Johnson的Surgicel 、BD的Oxicel是由氧化纤维素制成的织物形式的止血纱布，正如上所述，当难以缝合时，主要使用这些，在身体中可被降解的情况下， 它会通过放出酸性降解材料引起炎症反应，并当在手术期间使用时可通过接触被感染。Altracel mkal on, 一种喷雾型的止血剂是由氧化纤维素制成的止血剂，通过使用挥发性溶剂和气体作为载体而应用在伤口上，且容易应用到伤口，然而，它仅能应用于外部伤口，且当应用于止血时，具有从伤口往下流的缺点，以及除了微小割伤的止血外，具有不产生伤口止血、消毒和保护作用的缺点。因此，上述现有技术必须通过凝胶、海绵、织物等结构应用到患处，所以难以迅速地治疗，且当应用时可能通过接触而被污染。此外，当使用的原材料直接与组织或血液接触时，它不能避免炎症反应，当被降解时，通过与止血剂蛋白质的接触而变性，且它具有需要特定保存条件的缺点。此外，在喷雾型止血剂的情况下，容易迅速治疗，但难以在手术中使用，难以安置到应用的伤口部分并具有伤口治疗后不产生伤口止血、消毒和保护作用的缺
点ο根据它们的目的与应用，止血剂必须满足多种供使用的要求。首先，它必须迅速地、准确地应用到伤口上以良好地止血，其次，必须使外来物体的炎症反应最小化，因为它在组织响应和治疗过程期间必须在人体中是安全的。第三，当保留在内部器官中时，它必须完全被降解和吸收，第四，它必须能供普通的用户和医生方便地使用，但不会在手术中通过接触受到污染。此外，治疗后它必须明确地固定到伤口部分上， 优选的止血剂是它具有止血、保护伤口并防止手术后粘连的止血剂。本发明人通过本发明解决了现有技术中的上述问题，并能够研制出适用于止血剂要求的止血剂。

发明内容
技术问题
本发明的实施方式旨在提供一种能喷雾的功能性细颗粒组合物及其制备方法，该止血剂改善了治疗的有效性和治疗范围的局限性，以及作为凝胶、溶液、海绵、织物、气雾剂类型的止血剂缺点的因接触而污染的可能性，改善了炎症和异质反应(foreign response)、降解时的变性可能性，以及作为基于氧化纤维素、明胶、含有蛋白质试剂止血剂的止血剂缺点的保存要求等的特殊性，能够随着改善止血性能一起改善用户的使用便利性。本发明的另一实施方式旨在提供一种能够喷雾的功能性细颗粒组合物及其制备方法，该组合物当应用到外部伤口上时，具有迅速止血作用和敷料的保护作用，并通过增加对伤口止血作用以及对受伤部分的粘连和伤口的保护作用，对大面积伤口具有迅速止血作用，在手术中对伤口有粘连防止作用，由此，止血剂功能性组分和热敏功能性组分具有双层细颗粒结构。本发明的又一实施方式旨在提供一种能够喷雾的功能性细颗粒组合物及其制备方法，该组合物通过填充挥发性溶剂或气体使得病人能够自己治疗身体上的伤口，它也能在手术期间使用气枪快速应用在大面积伤口上，它操作简单并降低了因接触产生的感染可能性，并具有止血和防止粘连的效果。为了达成本发明的目的，本发明提供了一种能够喷雾的功能性细颗粒组合物，包括
a)双层细颗粒的芯层，其包括热敏功能性聚合物并能支撑有药物；
b)双层细颗粒的外层，其包围芯层并包括有生物可降解-生物相容性聚合物；且
c)载体，其包含有运载双层细颗粒的挥发性溶剂或气体。此外，本发明提供了一种制备能够喷雾的功能性细颗粒组合物的方法，包括
a)形成双层细颗粒的芯层，其芯层能够支撑有药物并包括热敏功能性聚合物；和
b)形成包括生物可降解-生物相容性聚合物的双层细颗粒的外层；和
c)填充包括挥发性溶剂或气体的载体。下面将对本发明进行详细说明。本发明人基于以下方法完成了本发明，该方法包括形成双层功能性细颗粒，其是将具有止血性能的生物可降解-生物相容性聚合物涂覆到功能性聚合物的表面上；填充挥发性溶剂或气体载体，并制备能够喷雾的功能性细颗粒组合物，且证实了它迅速且方便的治疗受伤部分，显示了具有止血性能的生物可降解-生物相容性聚合物的迅速止血作用， 以及对于热敏功能性聚合物来说，显示了伤口保护及防止保留下来粘连到伤口的防粘连效^ ο本发明的止血剂将在下文进行详细说明。<双层功能性细颗粒>
根据本发明的双层功能性细颗粒的外层包括生物可降解-生物相容性聚合物。生物可降解-生物相容性聚合物包括糖胺聚糖，如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、藻酸盐和肝素；蛋白质，如胶原、明胶、弹性蛋白和血纤维蛋白；蛋白多糖，如多功能蛋白聚糖、糖苷配基(aglycan)、基底膜蛋白多糖、核心蛋白多糖、双糖链蛋白多糖(biglycan)、celgricin和多配体蛋白聚糖；糖蛋白，如纤粘连蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白、血小板反应蛋白和腱生蛋白；磷脂，如卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂(sphingomyelin)和它们的衍生物；糖脂，如脑苷脂、神经节苷脂、半乳糖脑苷脂和它们的衍生物；和胆固醇。细颗粒外层可由交联剂交联，该交联剂包括含有至少一种选自Mg2+、Mn2+、Ca2+、 Co2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+和狗2+中的阳离子的化合物，或者一种丙烯酸聚合物，包括壳聚糖、戊二醛、福尔马林、聚-L-赖氨酸、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，一种羟胺化合物，包含多巴胺， 选自氨基酸和其聚合物一种或两种以上，包括异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸(valline)、组氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸盐、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸。根据本发明的双层功能性细颗粒的芯层由一种或两种以上共聚物组成，该共聚物选自聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚羟乙酸共聚物和聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物，并且能够通过使用热敏性的、对人体无害的来增加止血效果和伤口保护以及防止粘连、便于使用。重量平均分子量优选1，000道尔顿以上，100, 000 道尔顿以下，更优选5，000道尔顿以上，50，000道尔顿以下。当溶解在人体内的体液中时，该芯层因体温而适合与热敏性的、化学结合的共聚物混合或胶凝，因此它可集中存在于组织的伤口中而成为伤口保护和防止粘连的屏障。芯层可包含药物，该药物可通过与选自以下组中的一种或多种组合使用。该组由凝血酶、抑肽酶、甾族消炎药和非甾族消炎药组成。药物的含量优选为0. 1衬％至40衬％。如果低于0. lwt%，药物的效用是微弱的，且如果大于40wt%，难以稳定地混合进细颗粒中。在双层功能性细颗粒中，a)生物可降解-生物相容性聚合物优选20wt%至99wt%， b)热敏功能性聚合物优选1衬％至80wt%，如果生物可降解止血聚合物低于20wt%，因在伤口或皮肤表面不能形成血块而降低止血作用，且如果热敏性共聚物混合的数量大于80wt%，难以预期有止血作用且因即使在低温也会胶凝而不便使用。双层功能性细颗粒优选制成优选0. 01 μ m至400 μ m的直径，更优选0. 1 μ m至 200 μ m。如果双层细颗粒太小，生物可降解止血聚合物和热敏性共聚物不能按适当的比例形成细颗粒，因此难以恰当地进行止血和伤口保护功能，如果颗粒太大，当通过使用喷雾应用时，难以排出细颗粒。因此，具有止血作用和伤口保护同时易于喷雾的止血剂仅通过适当速度的搅拌制备具有固定大小的细颗粒而研制出来。细颗粒的直径意味着干细颗粒的平均尺寸，且通过使用SEM (扫描电镜)装置测量。<挥发性载体>
本发明中使用的挥发性载体包括液体形式或气体形式的乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、 1，I"氟代乙烷、丙烷、丁烷、氮气、空气、二氧化碳等。优选地，挥发性载体包含的数量为整个组合物的20wt%至90wt%，更优选30wt%至 80wt%o如果挥发性载体的含量小于20wt%，或者超过90wt%，存在的问题是不能充分保证易于喷雾、均勻混合、充分用于止血。根据本发明的止血剂易于治疗创伤，当施加到外部人体伤口上时，通过形成双层功能性细颗粒的生物可降解-生物相容性聚合物的血块进行止血，并增加与热敏性共聚物组织和伤口的粘连，支撑的药物对止血具有促进作用，或者用作消毒和炎症反应，并显示出伤口保护和防止粘连的作用。此外，存在一些炎症反应或者降解时能发生的残留可能性，因为它们在被接触的表面上的生物相容性是优良的。本发明的双层功能性细颗粒的制备方法包括a)通过形成乳液、然后干燥制备粉末的方法，b)通过提取乳液到非溶剂制备粉末的方法，C)通过喷雾涂覆到芯层粉末上然后干燥制备的方法，d)通过将生物可降解止血聚合物与热敏性共聚物混合，然后喷雾干燥制备粉末的方法，e)通过电喷雾制备粉末的方法，f)通过粉碎与生物可降解止血聚合物和热敏性共聚物混合的粉末并干燥制备细颗粒的方法。发明效果
根据本发明的能够喷雾的功能性细颗粒组合物改善了治疗的有效性和治疗范围的局限性、作为凝胶、溶液、海绵、织物、气雾剂型的止血剂缺点的通过接触污染的可能性，改善了作为基于氧化纤维素、明胶、包含蛋白质剂止血剂的止血剂缺点的炎症和异质反应、降解时的变性可能性、保存要求的特殊性等。因此，它迅速且易于治疗受伤部分，显示了具有止血性能的生物可降解-生物相容性聚合物的迅速止血作用，以及对于热敏功能性聚合物来说，显示了伤口保护及防止保留下来粘连到伤口的防粘连效果。


图1是根据本发明实施方式的能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物的粗略图。图2是根据本发明实施方式的能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物的示意图。图3是支撑到根据本发明实施例13的能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物产品上的药物的扫描电镜照片。图4是商业化的止血剂Surgieel 和在根据实施例13制备的颗粒止血剂(下文称为“粉末止血剂”)治疗SD-鼠后两周后的粉末止血剂降解程度比较图。图5是根据实施例13制备的颗粒止血剂(下文称为“粉末止血剂”)治疗SD-鼠两周后的肝、肾和脾的H&E染色(X100)比较图。
具体实施例方式参照附图，根据对实施方式的下述说明，本发明的优点、特征和方面将变得显而易见，下面进行说明。
实施例1至7 <双层颗粒的制备>
参见下面的表1，双层细颗粒通过改变生物可降解-生物相容聚合物的类型和含量，以及热敏泊洛沙姆(poloxamer)的含量来制备，该热敏泊洛沙姆选自聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚羟乙酸共聚物和聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物(参见下面的实施例13)。[表 1]
权利要求
1.一种能喷雾的功能性细颗粒组合物，包括a)双层细颗粒，其包括i)芯层，包括热敏功能性聚合物；和ii)包围芯层的外层，包括生物可降解-生物相容性聚合物；和b)运载细颗粒的挥发性载体。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述i)的热敏功能性聚合物支撑有药物。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述生物可降解-生物相容性聚合物包括至少一种聚合物，选自糖胺聚糖，其选自由硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、藻酸盐和肝素组成的组；蛋白质，其选自由胶原、明胶、弹性蛋白和血纤维蛋白组成的组；蛋白多糖，其选自由多功能蛋白聚糖、糖苷配基(aglycan)、基底膜蛋白多糖、核心蛋白多糖、双糖链蛋白多糖(biglycan)、celgricin和多配体蛋白聚糖组成的组； 糖蛋白，其选自由纤粘连蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白、血小板反应蛋白和腱生蛋白组成的组；磷脂，其选自由卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂(sphingomyelin)和它们的衍生物组成的组；或者糖脂，其选自由脑苷脂、神经节苷脂、半乳糖脑苷脂和它们的衍生物组成的组和胆固醇。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述外层由交联剂交联，所述交联剂选自含有至少一种选自Mg2+、Mn2+、Ca2+、Co2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+和1 2+中的阳离子的化合物；一种壳聚糖、戊二醛、福尔马林、聚-L-赖氨酸、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸的丙烯酸类聚合物；一种含多巴胺的羟胺化合物；异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸(valline)、组氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸和其聚合物。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述芯层包括选自由聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚羟乙酸共聚物和聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物组成的组中的至少一种共聚物。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述共聚物的重量平均分子量为1，000道尔顿至100,000道尔顿。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述芯层支撑有药物，且所述药物通过与选自以下组中的一种或多种组合使用该组由凝血酶、抑肽酶、留族消炎药和非留族消炎药组成。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述芯层支撑的药物数量为0.lwt%至 40wt%o
9.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述生物可降解-生物相容性聚合物的数量为20wt%至99wt%，热敏功能性聚合物的数量为lwt%至80wt%。
10.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述双层细颗粒的平均颗粒直径为 Ο.ΟΙμπι至 400μπι。
11.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述挥发性载体选自由乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、1，1-氟代乙烷、丙烷、丁烷、氮气、空气和二氧化碳组成的组。
12.根据权利要求1的组合物，其特征在于，挥发性载体包含的数量为组合物的20wt% 至 99wt%。
13.一种制备能够喷雾的功能性细颗粒组合物的方法，包括a)形成双层细颗粒的芯层，其包括热敏功能性聚合物并能够支撑有药物；b)形成包括生物可降解-生物相容性聚合物的包围芯层的双层细颗粒的外层；和c)填充挥发性载体。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述双层功能性细颗粒的制备方法包括a)通过形成乳液、然后干燥制备粉末的方法，b)通过提取乳液到非溶剂制备粉末的方法，c)通过喷雾涂覆到芯层粉末上然后干燥制备的方法，d)通过将生物可降解止血聚合物与热敏性共聚物混合，然后喷雾干燥制备粉末的方法，e)通过电喷雾制备粉末的方法，f) 通过粉碎生物可降解止血聚合物和热敏性共聚物的混合物的干燥粉末制备细颗粒的方法。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述生物可降解-生物相容性聚合物包括至少一种聚合物，选自糖胺聚糖，其选自由硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、藻酸盐和肝素组成的组；蛋白质，其选自由胶原、明胶、弹性蛋白和血纤维蛋白组成的组；蛋白多糖，其选自多功能蛋白聚糖、糖苷配基(aglycan)、基底膜蛋白多糖、核心蛋白多糖、双糖链蛋白多糖(biglycan)、celgricin和多配体蛋白聚糖组成的组； 糖蛋白，其选自由纤粘连蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白、血小板反应蛋白和腱生蛋白组成的组；磷脂，其选自由卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂(sphingomyelin)和它们的衍生物组成的组；或者糖脂，其选自由脑苷脂、神经节苷脂、半乳糖脑苷脂和它们的衍生物组成的组；和胆固醇。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述热敏功能性聚合物包括选自由聚乙二醇-聚丙二醇聚合物共聚物、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚羟乙酸共聚物和聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物组成的组中的至少一种共聚物。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述外层由交联剂交联，所述交联剂选自含有至少一种选自Mg2+、Mn2+、Ca2+、Co2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+和狗2+中的阳离子的化合物； 一种壳聚糖、戊二醛、福尔马林、聚-L-赖氨酸、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸的丙烯酸类聚合物；一种含多巴胺的羟胺化合物；异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸(valline)、组氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸盐、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸和其聚合物。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，a)中的药物通过与选自以下组中的一种或多种组合使用该组由凝血酶、抑肽酶、留族消炎药和非留族消炎药组成。
19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，c)中的挥发性载体选自由乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、1，1-氟代乙烷、丙烷、丁烷、氮气、空气和二氧化碳组成的组。
20.一种包括权利要求1至12中任一项所述的功能性细颗粒组合物的喷雾器。
全文摘要
本发明涉及一种能喷雾的胶囊化的功能性细颗粒组合物。该组合物用于止血和伤口保护并使得病人自己治疗伤口。此外，该组合物在体内施用的手术期间能使用气枪快速施用在大面积伤口上，并显示出迅速止血。
文档编号A61K9/127GK102202657SQ200980143204
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月30日 优先权日2008年10月31日
发明者崔珍石, 李荣雨, 沈恩映, 金准浩 申请人:株式会社杰内沃