5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物的制作方法

文档序号:990162阅读:329来源:国知局
专利名称:5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物的制作方法
技术领域
本发明涉及新型5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物、含有这些的医药抗菌组合物及这些化合物在制造用来治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。这些化合物是有效抵抗各种人类及兽类病原体(尤其包含革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力,以产生基于遗传的抗药性机制。现代医药及社会-经济行为因为病原体微生物创造缓慢生长的环境(例如在人工关节中)、及因支持了长期宿主贮主(例如,在免疫力低下患者中)而加剧抗药性发展的问题。在医院环境下,越来越多的金黄色葡萄球菌(Maphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、及绿胺杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得抗多种药物且因此(如果是可能的也)很难处理-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具有抗药性且现在甚至对万古霉素 (vancomycin)亦具有抗药性;-肺炎链球菌正变得对青霉素或喹诺酮抗生素具有抗药性且现在甚至对新颖大环内酯类亦具有抗药性;-肠球菌(Enteroccocci)对喹诺酮及万古霉素具有抗药性且β-内酰胺抗生素对抵抗这些菌株无效;-MMM (Enterobacteriacea) )^ (cephalosporin) R^^M^^iHM
性;-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗药性。此外,抗多种药物的革兰氏阴性菌株(例如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发病率正稳定增加且新出现的生物(如不动杆菌属(AcinetcAacterspp.)或难辨梭菌(Clostridium difficile),其已在利用目前所用抗生素治疗期间选出)正在成为医院环境下的一个现实问题。因此,医学上高度需求新抗细菌剂,其能克服抗多种药物的革兰氏阴性杆菌,例如鲍氏不动杆菌(A. baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E. coli)及克雷白氏杆菌(Klebsiella species)及绿脓杆菌(Clinical hfectiousDiseases Q006),42,657-68)。另外,正引起持续性感染的微生物正越来越多地被视为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的病原体或辅因子。WO 2006/03M66公开了式(Al)的抗菌化合物
权利要求
1.式I化合物,
2.如权利要求1所述的式I化合物,其中R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2或 CH2CH2 ;或此化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式I化合物,其中 R1表示(C1-C3)烷氧基;且R3> R4、R5及R6中至多一个表示D且A表示CH2或CH2CH2,或者R3、R4、R5及R6各自表示 H 且 A 表示 CH2、CH2CH2 或 CD2CD2 ; 或此化合物的盐。
4.如权利要求1或2所述的式I化合物,其也是式Ip的化合物
5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物,其中R1是甲氧基; 或此化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物,其中R2表示H; 或此化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物,其中R2表示F; 或此化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的式I化合物,其中W表示N; 或此化合物的盐。
9.如权利要求1至7中任一项所述的式I化合物,其中W表示CH; 或此化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项所述的式I化合物,其中Y表示CH; 或此化合物的盐。
11.如权利要求1至9中任一项所述的式I化合物,其中Y表示N; 或此化合物的盐。
12.如权利要求1所述的式I化合物,其是选自下列(15)-1-{(25,5幻-5-[(2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(lS)-l-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(15)-1-{(25,5幻-5-[(2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(lS)-l-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(15)-1-{(25,5幻-5-[(2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇;(IS)-1-{(2S, 5R) -5- [ (2,3- 二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(13)-1-{(25,51 )-5-[(2,3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇;(IS)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-l-{(2S,5R)-5-[(3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇;(IS) -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1- {(2S, 5R) -5-[ (3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-茚满-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙醇;(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(3,4- 二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶 _6_ 基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2- 二氮杂-萘 _3_基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(1幻-1-{(25,51 )-5-
二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇;(lS)-l-{(2S,5R)-5-[(6,7-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇;(lS)-l-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢-4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇;(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氢-8-氧杂-5-硫杂-1,2- 二氮杂-萘 _3_基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇;(lS)-l-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-dl)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇;(IS)-1-((2S, 5R) -5-(((2,3- 二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并-2,2,3, 3_d4-[2,3_c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基) 乙醇;(lS)-l-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-l_dl ; (S)-l-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-dl)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基_1,5-萘啶-4-基)乙醇;(lS)-l-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并-[2,3_c]吡啶 _7_ 基)甲基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2_dl ; (S)-1-((2S, 5R) -5- (((2,3- 二氢-[1,4]氧硫杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基) 氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-2_dl ;(S)-1-G2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4]氧硫杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基) 氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇-l_dl ;(S)-l-{(2S,5R)-5-[(6,7- 二氢 _8_ 氧杂-5-硫杂 _1,2- 二氮杂-萘-3-基甲基-dl)-氨基]-四氢-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-乙醇;(lS)-l-((2S,5R)-5-(((2,3-二氢-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-d2)氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇; 或此化合物的盐。
13.如权利要求1至12中任一项所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐,其用作为药物。
14.药物组合物,其含有作为有效成份的如权利要求1至12中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,及至少一种治疗惰性赋形剂。
15.如权利要求1至12中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途,其是用于制造用来预防或治疗细菌感染的药物的用途。
16.如权利要求1至12中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其是用于预防或治疗细菌感染。
全文摘要
本发明涉及一种式I的抗细菌化合物,其中R1表示烷氧基(尤其甲氧基);R2表示H或F;R3、R4、R5及R6各自独立地表示H或D;V表示CH且W表示CH或N,或者V表示N且W表示CH;Y表示CH或N;Z表示O、S或CH2;且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2;及所述化合物的盐。
文档编号A61P31/04GK102232078SQ200980148242
公开日2011年11月2日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月12日
发明者克里斯汀·许布希韦尔朗, 柯妮丽娅·桑普兰阿克林, 格奥尔格·鲁埃迪, 简-菲利普·索里维特 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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