专利名称：用2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-丙-2-醇治疗肾小球性肾炎的制作方法
技术领域：
本发明关于一种治疗患有或易患肾小球性肾炎的人类和非人类患者的方法。
背景技术：
肾小球性肾炎(GN)是涉及肾小球炎症的疾病的总称。肾小球性肾炎可按照涉及到的肾小球伤害，包括抗体沉积、补体活化、细胞增殖和肾小球硬化症来分类。这些结构和功能性异常通常导致血尿、蛋白尿、肾高血压和肾机能不全。当前肾小球性肾炎的治疗主要集中在支持性治疗方面，经常结合非特异免疫抑制药物，或与一种商品名为Lucentis 的抗体结合治疗。取决于肾小球性肾炎的类型，当前患者的予页后不良。Hricik，Chung-Park and Sedor. Glomerulonephritis. N Engl J Med 1998 ； 339 :888-899。很清楚，这一疾病需要有效的治疗方法，尤其是需要有效的口服治疗。鉴于肾小球性肾炎疗法的现状，显然需要更有效和耐受性更好的疗法。蛋白激酶参与某些信号传输事件，这些信号事件控制细胞因细胞外介质和环境变化而发生激活、生长和分化。总的说来，这些激酶分为几组优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶和优先磷酸化酪氨酸残基的激酶[S. K. Hanks and Τ. Hunter, FASEB. J.， 1995,9, pages 576-596]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括如蛋白激酶C同工酶[A. C. Newton, J. Biol. Chem.，1995，270，pages28495-28498]和一组细胞周期蛋白依赖性激酶如 cdc2[J. Pines, Trends in Biochemical Sciences，1995，18，pages 195—197]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，如表皮生长因子受体[S. Iwashita and Μ. Kobayashi, Cellular Signalling，1992，4，pages 123-132]，以及胞浆非受体激酶，如 p56tck、p59fYn、ZAP-70 和 csk 激酶[C. Chan et. al. , Ann. Rev. Immunol. , 1994,12, pages 555-592]。蛋白激酶活性过高涉及许多因细胞异常功能而导致的疾病。这种情况的出现可以是直接或间接的，例如，由于与酶的突变、过度表现或不适当激活相关的激酶妥善控制机制的失效；或由于也参与激酶上游或下游的信号转导的细胞因子或生长因子的产生过多或不足。在所有这些情况下，预期选择性抑制激酶的作用可能会产生有利的影响。Syk是一种72-kDa胞浆蛋白酪氨酸激酶，它表现在各种造血细胞中，是将抗原受体与细胞应答联起来的若干级联反应中的基本要素。因此，Syk在肥大细胞内高亲和力IgE 受体Fc ε Rl的信号传输过程中，在T和B淋巴细胞内受体抗原的信号传输过程中，都起着一种关键的作用。存在于肥大细胞、T细胞和B细胞内的信号转导通路具有共同的特点。受体的配体结合域缺乏内在的酪氨酸激酶活性。然而，它们与含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAMs)转导亚单元相互作用[M. Reth, Nature, 1989，338，pages 383-384]。这些基序存在于Fc ε Rl的β和γ亚单元内、T细胞受体(TCR)的ξ -亚单元内以及B细胞受体 (BCR)的 IgG α 禾口 IgG β 亚单元内[N. S. van Oers and A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995,7, pages 227-236]。在抗原结合和多聚化时，该ITAM残基被Src家族中的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于独特的一类酪氨酸激酶，它含有两个串联的Src蛋白同源2(SH2) 结构域和一个C端催化结构域。这些SH2结构域与ITAMs以高亲和力结合，此SH2介导的Syk与激活受体的结合刺激Syk激酶活性并使Syk定位于质膜。本发明提供治疗(即延迟发作、减缓病程进展，和/或逆转)肾病(如肾小球性肾炎，和/或肾纤维化，和/或糖尿病肾病)的方法。这些方法有的涉及向需要的患者给药药学上有效量的Syk激酶抑制剂。肾脏是高血压的一个主要目标器官。长时间高血压可诱发各种肾脏损害，主要因肾血管损伤造成。其中，肾血管的收缩和弹性纤维的退化性损伤可导致血压进一步升高。一般认为，高血压使肾小球内的压力增高，从而使肾小球负担过重，刺激纤维化和膜区增大， 结果发展成肾小球硬化。糖尿病肾病也是这样，肾小球内压力的增高接着会出现痕量蛋白尿，逐渐发展成肾小球硬化。最后，肾功能降低，造成慢性肾衰竭，从而需要进行人工透析治疗。近年发现，因晚期肾衰竭而开始人工透析的患者中，20%有糖尿病肾病作为潜在病症。 可能要接受人工肾透析的患者数目倾向于逐年增加，成为医疗护理系统的一大问题。目前， 据说很少有慢性肾衰竭的理想治疗方法，甚至降血压治疗也可能会加重而不是改善肾衰竭病情。肾病和高血压之间的关系，已有很多临床和实验研究资料的报导。现已确定，肾脏直接或间接地涉及高血压的发作，且容易受到高血压的影响。但是，现在对慢性肾小球性肾炎的高血压认识很不清楚，尤其是对造成高血压的因素、高血压对肾炎病程的影响，以及降血压治疗的预防性效果等并不清楚。当前，肾炎被认为是不同实体的不同疾病的一种临床表现。随着肾脏活检的普遍化，对肾病有了重新考虑，结果将肾病重新定义为一种以蛋白尿为特征的广泛的疾病 (“Shibata' s Internal Medicine of the Kidneys，" by Seiichi Shibata，Bunkodo， 1988)。肾小球性肾炎以前被认为是一种单一疾病，现在已分化成肾小球性肾炎、慢性肾盂肾炎、IgA肾病、结节性动脉外膜炎、痛风、糖尿病、系统型红斑狼疮(SLE)、肝梗塞、遗传性肾病、淀粉样变性，以及韦格纳肉瘤。此外，也考虑了另外类型的肾病可用式I的化合物治疗，从而产生预防或改善，或两者兼有的效果。这些疾病包括古德帕斯彻综合征(Goodpasture' ssyndrome)、肾小球膜毛细管GN、亨诺-许兰氏紫癫(Henoch-Sch0nlein purpura)、贝格尔氏病(Berger' s disease) (IgA肾病)、膜性肾小球性肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、遗传性肾炎、肾小球膜增生性GN、薄肾小球基底膜病、新月体性肾炎(亦称为急进性肾小球性肾炎，或RPGN)，和感染后肾小球性肾炎(PIGN)。与高血压有关的糖尿病加速心血管损害和/或形成其他器官的并发症，对预期寿命有很大影响。相应地，很重要的是，要在治疗期间将血压控制在正常范围，同时控制糖尿病，并改善或防止动脉硬化。本发明提供一种预防或治疗糖尿病肾病或肾小球性肾炎的药物。
发明内容
我们现在已经发现，式I的化合物，或其药学上可接受的盐在治疗肾病或肾炎方面很有用。这样的化合物可有效用于预防或治疗糖尿病肾病或肾小球性肾炎。本发明的主题化合物或其盐为Syk激酶抑制剂。也就是说，本发明涉及一种预防或治疗糖尿病肾病或肾小球性肾炎的药物，包含下面所示的式I的化合物或其盐作为活性组分。还披露了一种治疗哺乳动物糖尿病肾病或肾小球性肾炎的方法，包括给药药学上有效量的下面所示式I所代表的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。这一化合物的合成披露于国际专利申请W02008/033798。
发明内容
本发明涉及一种利用式I的化合物治疗肾小球性肾炎的方法
权利要求
1.治疗肾小球性肾炎的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的式I的化合物
2.治疗肾小球性肾炎的药物组合物，其包含式I的化合物，或其对应的N-氧化物、前体药物、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。
3.为患有或易患可通过给药药物有效量的式I的化合物改善的症状的人或非人动物患者进行治疗的方法
4.治疗肾小球性肾炎的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的化合物，该化合物为Syk抑制剂。
5.治疗肾病的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的式I的化合物
6.治疗肾小球性肾炎的方法，该方法包括向需要的患者给药如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为盐酸盐的形式。
全文摘要
披露了一种利用式(I)的化合物治疗肾小球性肾炎和其他肾功能障碍的方法。
文档编号A61P13/12GK102238952SQ200980148616
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月2日 优先权日2008年12月3日
发明者伊莉莎白.M.艾伦, 托马斯.奥利吉诺, 拉马林加.达拉尼普拉加达, 蒂莫西.A.吉莱斯皮 申请人:赛诺菲