专利名称：神经病症的治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂，其用于治疗已知受氧化应激介导的神经病症，特别是用于治疗运动神经元疾病和肌萎缩性侧索硬化。本发明特别包括用于治疗神经障碍的产品。
背景技术：
氧化应激是指自由基产生和细胞防御它们的能力之间失配的细胞病理学后果。来自实验模型和人脑研究的增加中的数据表明，氧化应激可能在神经退行性疾病中起着重要作用。氧化应激与正常老化和诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease) 和肌萎缩性侧索硬化的各种神经退行性障碍有关联，并且可以是引起包括坏死、凋亡和兴奋性毒性在内的各种形式的细胞死亡的常见机制。运动神经元疾病(MND)在美国通常称为肌萎缩性侧索硬化(ALS)，并且是进行性、 致命的神经退行性疾病，特征为运动皮质层、脑干和脊髓中运动神经元的丧失，这导致乏力和萎缩。ALS通常在诊断的2-3年内导致死亡。ALS以散发性形式(所有病例的90% )和家族形式两者发生(所有病例的10% )。在20%的家族ALS中，发现在铜锌超氧化物岐化酶基因(SODl)中存在突变。参与散发性病例和参与其余80%家族病例的基因还有待鉴定。 目前，没有预防或逆转所述病症进程的治疗。合适的治疗(诸如利鲁唑和抗氧化物)最好也仅是适度延长存活期。没有完全了解引起所述疾病的机制。然而，将SODl突变鉴定为一部分ALS家族病例的成因已经允许产生所述疾病的细胞和小鼠模型，这些模型已经大大增强了对疾病机制的了解。来自这些模型以及来自患者的证据已经为氧化应激在疾病发病机制中的作用提供了非常好的证据。氧化应激对神经元损伤的其他潜在机制具有显著的串扰，例如线粒体功能障碍、兴奋性毒性、蛋白凝集、细胞骨架功能障碍和神经胶质细胞激活。它可以输入这些机制或相应地通过它们增强。在最常用的ALS小鼠模型(表达人SODl的G93A突变体形式的转基因小鼠)中进行的荟萃分析(meta-analysis)研究反应了发病机制的该核心作用， 其中靶向氧化应激的疗法已经作为在减慢疾病进程中表现出最大前景而被突出。尽管该核心作用，但是在ALS中靶向氧化应激没有转化成患者的临床益处，这在一定程度上可能是由于缺乏足够有效的能接近CNS的抗氧化剂。限制神经退行性疾病中的氧化应激的新型方法是促进转录因子即NFE2-相关因子2(Νγ )的激活。Nrf2通过它与抗氧化剂反应元件(ARE)的相互作用来驱动一批Wiase II去毒蛋白和抗氧化酶的表达。当激活时，该‘程序性细胞生命’反应是神经保护性的，相反地，该途径的减弱可以增强神经元对一系列神经毒性应激的敏感性。已经在ALS细胞模型中观察到该途径的调节异常，并在人组织中得到证实。Nrf2本身和多个靶基因在表达突变的(G93A)人SODl的运动神经细胞系中受到抑制。此外，在线粒体抗氧化防御中起重要作用的该途径的靶标，即过氧化物氧化还原酶3(per0Xired0Xin 3，PRDX3)，在该细胞模型和来自家族和散发性ALS的人组织中都受到下调。G93A SODl转基因小鼠，当与ARE报告小鼠杂交时，表现出在30天龄的肌肉中Nrf2-ARE途径的激活，90天时，在脊髓中少量激活，且在110天时间点时，更强烈的激活。 在90天龄时，小鼠已经开始表现出肌肉乏力和运动神经元丧失，且在110天时，它们表现出显著的运动神经元病理。这表明在该鼠模型中Nrf2-ARE途径的激活在量上可能不足或太晚而不能保护运动神经元免于显著的损伤。联合其他报告，这可能反应出表达突变的SODl 的细胞在激活该途径的能力上的缺陷。Nrf2_ARE途径是ALS中吸引人的治疗靶标，因为其已经得到很好地阐述，易受小分子激活，并且细胞防御的激活可以比例如直接的清除法赋予更持久的抗氧化应激的保护。从现有技术了解到衍生于绿茶儿茶素-(_)表没食子儿茶素没食子酸酯 (印igallocatechin-3-gallate，EGCG)的类黄酮在表达突变的(G93A)人SODl的运动神经细胞系中表现出神经保护性作用。在EGCG的浓度大于20 μ M时，该细胞系部分地受到免于 H2O2诱导的细胞死亡的保护。还在来自60天龄的ALS G93A小鼠模型中，以口服一系列剂量，一天一次，检验了该化合物。在较高剂量时，观察到存活期显著延长，同时平均存活期增加。尽管事实上EGCG本身是促氧化剂，但是还是发现了该治疗作用，从而缩小了它的治疗窗和它的高度极性，使它不可能以显著的浓度穿过血脑屏障。需要有效治疗已知受氧化应激介导的疾病且尤其是类似运动神经元疾病、ALS、帕金森氏病的疾病和其他神经退行性疾病的治疗剂。需要具有最小的毒性并且有能力穿过血脑屏障，因此能透入CNS的用于治疗神经退行性疾病的治疗剂。发明概述按照本发明的第一方面，提供了治疗运动神经元疾病的治疗剂，所述治疗剂是选自穿心莲内酯和s[+]阿朴吗啡的Nrf2-ARE途径激活剂。运动神经元疾病(MND)是用于涵盖多种运动神经元病的整个概括性术语。肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性肌萎缩(PMA)、进行性延髓麻痹(PBP)、原发性侧索硬化(PLS)都是亚型。MND是多用于欧洲的一般术语，而ALS有时更常用于美国。本领域技术人员应当理解，提及运动神经元疾病(MND)也延伸至提及ALS、PMA、PBP和PLS，这些命名的疾病状态可以交替使用。在整个本说明书的描述和权力要求书中，词“包括(comprise)”和“包括 (contain)，，以及所述词的变型，例如“包括(comprising) ”和“包括(comprises) ”表示“包括但不限于”，并且并不意图(和不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在整个本说明书的描述和权力要求书中，除非上下文有其他指示，单数包括复数。 特别是，如果使用了不定冠词，应当将说明书理解成考虑复数以及单数，除非上下文有其他指示。结合本发明的具体方面、实施方案或实施例而描述的特征、整数、性能、化合物、化学部分或组应当被理解成适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与之不相容。本发明通过筛查和检验的级联已经说明，穿心莲内酯和S[+]阿朴吗啡是有效且还有能力渗透CNS的‘类药性(like-drug)，Nrf2_ARE激活剂。本发明的化合物可以以其自身或作为治疗方案的一部分用于预防或治疗。应当理解，本文所用的术语“治疗(treatment) ”和“治疗(treating) ”表示为了抵抗诸如疾病或病症的疾病状况，而对患者的管理和护理。所述术语意图包括患者正患有的给定疾病状况的全方位治疗，例如给予活性化合物，来缓解症状或并发症，延迟疾病、病症或疾病状况的进展，缓解或减轻症状和并发症和/或至治愈或消除疾病、病症或疾病状况以及至预防所述疾病状况，其中预防应当被理解成为了减轻疾病、疾病状况或病症而对患者的管理和护理，并包括给予活性化合物，以预防症状或并发症的发作。待治疗的患者优选为哺乳动物，尤其是人，但它也可以包括动物，例如狗、猫、牛、羊和猪。按照本发明的另一方面，提供了选自穿心莲内酯和S[+]阿朴吗啡的Nrf2_ARE途径激活剂在制备用于治疗运动神经元疾病的药物中的用途。阿朴吗啡是多巴胺激动剂，通常作为间歇注射或连续输注而皮下给药。它用于管理晚期帕金森氏病，并为神经外科程序提供选择。以前临床上并未表明所述化合物的[S] + 对映异构体可用于治疗ALS或其他疾病状态。结果显示，尤其是没有多巴胺激动剂活性的S 对映异构体具有正确的如本发明方法所限定的和如上文所描述的作为ALS治疗剂的标准。 因此，本发明认识到阿朴吗啡的[S]+对映异构体的新的治疗作用。下面给出了阿朴吗啡的化学结构，并且应当理解，[S]+对映异构体的任何变体和替代物都包括在本发明的化合物中。另外，[S] +对映异构体的任何衍生物或盐都包括在本发明的范围内，且通过弓I用将PCT/US03/08448的内容并入本文。
权利要求
1.治疗运动神经元疾病的治疗剂，所述治疗剂是选自穿心莲内酯和S[+]阿朴吗啡的 Nrf2-ARE途径激活剂。
2.选自穿心莲内酯和S[+]阿朴吗啡的Nrf2-ARE途径激活剂在制备用于治疗运动神经元疾病的药物中的用途。
3.治疗由于氧化应激而发生的神经退行性疾病状况的治疗剂，所述治疗剂是选自穿心莲内酯和S[+]阿朴吗啡的Nrf2-ARE途径激活剂。
4.如权利要求3所述的治疗剂，其中已知受氧化应激介导的所述神经退行性疾病状况选自运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALQ和原发性侧索硬化(PLS)、亨廷顿舞蹈病、 年龄相关的黄斑部退化、用于移植/外科程序的器官的保存、细胞培养物的稳定、光致氧化应激与皮肤老化和辐射诱导的细胞损伤的治疗。
5.穿心莲内酯用于治疗由于氧化应激而发生的疾病或疾病状况的用途，所述疾病或状况选自运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、亨廷顿舞蹈病、 阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、年龄相关的黄斑部退化、用于移植/外科程序的器官的保存、细胞培养物的稳定、光致氧化应激与皮肤老化和辐射诱导的细胞损伤的治疗。
6.如权利要求1、3、4任一项所述的治疗剂或如权利要求2或5任一项所述的用途，其还包括其他的药物成分或赋形剂稀释剂或载体。
7.如权利要求1、3、4任一项所述的治疗剂或如权利要求2或5任一项所述的用途，其被配制成用于肠胃外给药、静脉内给药、肌肉内给药、腹膜内给药或皮下给药，或通过注射或输注直接递送到靶器官或组织中。
全文摘要
本发明涉及为Nrf2-ARE途径激活剂的治疗化合物，其适于治疗已知受氧化应激介导的疾病，例如运动神经元疾病。本发明还包括本发明方法鉴定的用于治疗神经退行性疾病的化合物。
文档编号A61K31/473GK102245179SQ200980149899
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月24日
发明者帕梅拉·邵, 思安·巴伯, 理查德·米德, 艾德里安·希金伯特姆 申请人:谢菲尔德大学