专利名称：半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及组织蛋白酶S的抑制剂，和它们用于涉及组织蛋白酶S的疾病(如自身免疫疾病、过敏和慢性疼痛病症)的治疗方法的用途。
背景技术：
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛地分布于包括哺乳动物、非脊椎动物、 原生动物、植物和细菌的不同物种。许多哺乳动物组织蛋白酶，包含组织蛋白酶B、F、H、K、 L、0、S和W，已经被归于这个超家族，和它们活性的不当调节已经涉及包含关节炎、肌营养不良、炎症、肾小球肾炎和肿瘤侵入的多种代谢疾病。致病的组织蛋白酶类酶包含细菌牙龈蛋白酶、恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶(malarial falcipains) I, II，III以下等和来自卡氏月市囊虫(Pneumocystis carinii)、克氏维虫(Trypanosoma cruzei)禾口布氏维虫(brucei)、 法氏短膜虫(Crithidia fusiculata)、血吸虫属的半胱氨酸蛋白酶。在WO 97/40066中，描述了抗组织蛋白酶S的抑制剂的用途。这种酶的抑制被建议用于预防或治疗由蛋白酶活性引起的疾病。组织蛋白酶S是属于木瓜蛋白酶超家族的高活性半胱氨酸蛋白酶。它的一级结构分别与人类组织蛋白酶L和H和植物半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶有57%、41%和45%类似，但与组织蛋白酶B仅有31%类似。据发现它主要在 B细胞、树突状细胞和巨噬细胞中，这种有限的发生表明这种酶潜在参与至变性疾病的发病中。此外，已发现通过蛋白质水解的Ii的破坏对MHC II类分子结合抗原肽和产生的复合物转移至细胞表面是必须的。另外，已发现组织蛋白酶S在B细胞中对于使II类分子能结合肽需要的有效Ii蛋白质水解是必需的。因此，这种酶的抑制可用于调节II类限制的免疫应答(W0 97/40066)。组织蛋白酶S涉及的其它疾病是哮喘、慢性阻碍性肺病、子宫内膜异位和慢性疼痛。发明简述依照本发明的第一个方面，提供了一种式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Rlb是甲基、环丙基、1-苯乙基或包含1-3个氮原子和0 或1个硫原子的5或6元杂环，所述环丙基、苯基或杂环任选被多达三个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4烷基羰基、氨基、CfC4烷基胺、CfC4- 二烷基胺、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、RxOC ( = 0)-Ctl-C2亚烷基(其中Rx是!1或C1-C4烷基)或C3-C6 环烷基Ctl-C2亚烷基或苄基(该环烷基或苄基任选被1-3个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基的取代基取代)。
3.权利要求2的化合物，其中所述杂环是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻二唑基，其中任何一个任选被C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基 C0-C1亚烷基取代。
4.权利要求3的化合物，其中所述杂环是吡唑-1-基，任选被C1-C4烷基、卤素.C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或环丙基取代。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R2a和R2b都是F。
6.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中铲是氯、氟、三氟甲基或甲氧基且R2b是H。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3是新戊基、环丁基甲基、1-甲基环丁基甲基或1-甲基环戊基甲基，其中任何一个任选被一个或两个F或OMe取代。
8.权利要求7的化合物，其中R3是1-氟环丁基甲基。
9.权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、环戊基、环己基或吡啶基，其中任何一个任选被以下基团取代滷素、羟基、c「c4烷基、C1-C4卤代烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氨基W1-C4烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基或NRkS( = 0) mRq ；其中是!！或^-仏烷基；Rq是C1-C4烷基，Het或碳环基，其中任何一个任选被C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、 C1-C4烷氧基取代；和m是0、1或2。
10.权利要求9的化合物，其中R4是吗啉-4-基。
11.权利要求9的化合物，其中R4是哌嗪-1-基或哌啶-1-基，其中任何一个在4位被取代或是在1位被取代的哌啶-4-基；在每一种情况下其中所述取代基选自-NHS ( = 0)2碳环基或 NHS ( = 0))Het，其中所述碳环基或Het任选被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代。
12.权利要求9的化合物，其中R4是在4位被卤素，氨基或羟基取代的环己基或哌嗪-1-基。
13.权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4是取代的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中所述苯基被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、 C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷基C( = 0)ΝΗ-或C1-C4烷氧基的取代基取代。
15.权利要求14的化合物，其中所述苯基被间-氟、对-氟、对-羟基、对-羟基-间-氯、对-羟基-间-氟、对-羟基-间-甲氧基、对-羟基-间-甲基、 双-对-氯-对-羟基、间-氰基、对-乙酰氨基或邻-氟-对-羟基取代。
16.一种药用组合物，其包含任何前述权利要求的化合物和对应的药学可接受的媒介物。
17.权利要求1-15中任何一项限定的化合物用于疾病的预防或治疗的用途，其中所述疾病特征在于组织蛋白酶S的异常表达或激活。
18.权利要求17的用途，其中所述疾病选自a)牛皮癣；b)自身免疫的适应症，包含特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MQ、重症肌无力(MG)、斯耶格伦综合征、格雷夫斯病和系统性红斑狼疮(SLE)； 或c)非自身免疫适应症包含过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性障碍性肺病(COPD) 和慢性疼痛。
19.一种用于疾病的预防或治疗的方法，所述疾病特征在于组织蛋白酶S的异常表达或激活，该方法包含对遭受或用风险患有所述疾病的人或动物给予有效量的权利要求1-15 中任意一项限定的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病是a)牛皮癣；b)自身免疫适应症，其选自特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MQ、重症肌无力(MG)、斯耶格伦综合征、格雷夫斯病和系统性红斑狼疮(SLE)； 或c)非自身免疫适应症，其选自过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性障碍性肺病 (COPD)和慢性疼痛。
21.式II的化合物
全文摘要
式I的化合物及其药学可接受的盐、水合物和N-氧化物，其中R1a是H；且R1b是C1-C6烷基、碳环基或Het；或R1a和R1b共同限定有3-6个环原子的饱和环胺；R2a和R2b是H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基；或R2a和R2b与它们连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；R是支链的C5-C10烷基链、C2-C4卤代烷基或C3-C7环烷基甲基，R4是Het、碳环基，任选如说明书中限定的被取代；它们是组织蛋白酶S的抑制剂，并用于治疗牛皮癣、自身免疫疾病和其它疾病，如哮喘、动脉硬化、COPD和慢疼痛。
文档编号A61P17/06GK102264710SQ200980151647
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月19日
发明者A·K·贝尔弗拉格, B·克拉森, D·琼森, E·赫维特, H·韦林, L·奥登, M·佩尔克曼, M·尼尔森, P·坎伯格, P·林德, S·阿耶萨, U·格拉博夫斯卡, V·伊瓦诺夫 申请人:美迪维尔英国有限公司