专利名称：含有在脂质媒介物中的9-顺式-视黄酯的药物制剂的制作方法
技术领域：
本公开内容涉及包含人工类视色素(retinoids)的药物制剂,具体地,涉及适用于视觉生色团补偿疗法(chromophore replacement therapy)的稳定制剂和剂量制剂 (dosage formulation)。
背景技术：
视知觉源自眼中视网膜光感受器将光能向电信号传递的生物转化，即称作视觉传导的过程。视觉传导过程由视色素启动，所述视色素包括生色团11-顺式-视黄醛，后者与脱辅蛋白G蛋白偶联的受体视蛋白结合，以形成视紫红质(Palczewski K. G protein-coupled receptor rhodopsin. Annual review of biochemistry 2006 ；75 743-767)。所述生色团吸收光子，这触发生色团光异构化成它的反式形式，并导致信号转导级联(Palczewski K.同上；Ridge KD等人Visual rhodopsin sees the light :structure and mechanism of G protein signaling. J Biol Chem 2007 ；282 :9297-9301)。异构化的生色团全-反式-视黄醛然后被还原成全-反式-视黄醇，运输至视网膜色素上皮(RPE) 并被卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)转化成脂肪酸全-反式-视黄酯(retinyl ester)。 最后，11-顺式-视黄醛从脂肪酸全-反式-视黄酯再生，结束该类视色素(视觉)循环(参见，例如，美国公开申请号 2004/0242704、2006/028182、2006/0221208)。11-顺式-视黄醛的再生对于维持视力而言是关键性的(Travis GH，等人.Diseases caused by defects in the visual cycle retinoids as potential therapeutic agents. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47:469-512)。11-顺式-视黄醛生产中的缺陷与许多遗传性退化性视网膜病变有关(Gu SM，等人.Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood—onset severe retinal dystrophy. Nature genetics 1997 ;17 :194-197)。2 个实例是勒伯尔先天性黑朦(Leber congenital amaurosis) (LCA)，即一种造成严重视力缺损的童年期发作的视网膜疾病；和色素性视网膜炎(RP)，即另一种具有更易变的发作年龄的视网膜病变。LCA是一种遗传性的、严重的、目前不可治愈的视网膜变性，它是童年期失明的主要原因。在出生时或之后不久，LCA患者特征性地表现出严重视力缺损，这通过下述现象来证实徘徊性眼球震颤、黑蒙性瞳孔、具有视锥和视杆敏感性损失的色素性视网膜病变、 缺少或极大衰减的视网膜电流图(ERG)应答以及视锥颤动振幅的约100倍降低(Perrault I，等人 Leber congenital amaurosis. Mol Genet Metab 1999 ；68 :200-208 ；Fazzi E,等人 Leber’s congenital amaurosis an update. Eur J Paediatr Neurol 2003 ；7 :13-22 ； Fazzi E,等人 Response to pain in a group of healthy term newborns behavioraland physiological aspects. Functional neurology 1996;11:35-43)。RPE65(对RPE特异性的且在RPE中富含的一种65kDa蛋白，其催化脂肪酸全-反式-视黄酯异构成11-顺式-视黄醇)通常被视作参与11-顺式-视黄醛的再生的类视色素异构酶(Hamel CP，等人Molecular cloning and expression of RPE65，a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionalIy regulated in vitro. J Biol Chem 1993 ；268 :15751-15757 Jin M，等人 Rpe65 is the retinoid isomerase in bovine retinal pigment epithelium. Cell 2005 ；122 449-459 ；Moiseyev G，等人 RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 ;102 :12413-12418 ;Redmond TM，等人 Mutation of key residues of RPE65 abolishes its enzymatic role as isomerohydrolase in the visual cycle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 ；102 :13658-13663)。RPE65基因中的突变占LCA病例中的高达16%，并占常染色体隐性的 RP 病例的 2% (Gu SM，同上；Marlhens F，等人 Mutations in RPE65 cause Leber’ s congenital amaurosis. Nature genetics 1997 ；17 :139-141 ；Morimura H，等人Mutations in the RPE65 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa or leber congenital amaurosis Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1998 ；95 :3088-3093 ；Thompson DA，等人 Genetics and phenotypes of RPE65 mutations in inherited retinal degeneration. Investigative ophthalmology & visual science2000 ；41 :4293-4299 ；Lorenz B，等人 Early-onset severe rod-cone dystrophy in young children with RPE65 mutations. Investigative ophthalmology & visual science 2000;41:2735-2742)。Rpe65 在小鼠和狗中的自发的或设计的缺失，会导致11-顺式-视黄醛缺乏，即一种早期发作的且缓慢渐进的视网膜变性，其具有急剧降低的视网膜电流图(ERG)应答和典型的LCA病理学，并伴有脂肪酸全-反式-视黄酯在 RPE 中的积累(Redmond TM，等人 Rpe65 is necessary for production of
11-cisvitamin A in the retinal visual cycle. Nature genetics 1998 ；20 :344-351 ； Pang JJ，等人 Retinal degeneration 12 (rdl2) a new, spontaneously arising mouse model for human Leber congenital amaurosis (LCA). Molecular vision 2005 ；11 152-162 ；Wrigstad A，等人 Ultrastructural changes of the retina and the retinal pigment epithelium in Briard dogs with hereditary congenital night blindness and partial day blindness. Experimental eye research 1992 ;55 :805-818 ;Acland GM，等人 Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nature genetics 2001 ;28 :92-95 ;Imanishi Y，等人 Noninvasive two-photon imaging reveals retinyl ester storage structures in the eye. The Journal of cell biology 2004 ；164 :373-383)。几种可能用于治疗LCA的疗法正在研究中。RPE65基因增强疗法和视网膜假体已经在早期临床评价中表现出初步的鼓舞人心的视力挽救征象(Bainbridge JW,等人 Effect of gene therapy on visual function in Leber’ s congenital amaurosis. The New England journal of medicine 2008 ；358 :2231-2239 ；Maguire AM，等人 Safety andefficacy of gene transfer for Leber’ s congenital amaurosis. The New England journal of medicine 2008;358:2240-2248 ；Yanai D,等人Visual performance using a retinal prosthesis in three subjects with retinitis pigmentosa. American journal of ophthalmology 2007 ；143 :820-827)。最近，已经提出使用9-顺式-视黄醛的视觉生色团补偿疗法，作为绕过有缺陷的类视色素循环的新颖的药理学方案(Van Hooser JP,等人Rapid restoration of visual pigment and function with oral retinoid in a mouse model of childhood blindness. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000 ；97 :8623-8628 ；Van Hooser JP,等人Recovery of visual functions in a mouse model of Leber congenital amaurosis. J Biol Chem 2002 ；277 :19173-19182 ； Aleman TS,等人 Impairment of the transient pupillary light reflex in Rpe65 (-/-) mice and humans with leber congenital amaurosis. Investigative ophthalmology & visual science 2004 ;45 :1259-1271 ;Batten ML,等人 Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of Visual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis. PLoS Med 2005 ;2 :e333)。9-顺式-视黄醒会结合视蛋白，以形成视杆细胞色素，异视紫红质，后者与视紫红质类似地启动视觉传导。已经证实，9-顺式-视黄醛或它的前体的口服给药会在眼中再生视蛋白作为异视紫红质，改善视网膜功能(通过ERG应答来评估)，并改善Rpe65和Lrat敲除的小鼠(它们是LCA的2种遗传模型)的瞳孔光反射。 需要进一步开发合成的9-顺式-类视色素，其在口服地、胃地、局部地(诸如玻璃体内地) 或静脉内地施用的制剂中，所述制剂用于治疗由类视色素循环中的缺陷造成的不同形式的遗传性视网膜变性。
发明内容
描述了药物制剂，其包含在脂质媒介物中的人工类视色素。所述人工类视色素可以用于绕过类视色素循环中的关键阻断，诸如RPE65缺乏或突变，从而产生可以在功能上与视蛋白相结合的人工顺式-类视色素生色团。也描述了所述药物制剂的剂量制剂，包括单独的、间断的和每天的给药方案。因而，一个实施方案提供了一种药物制剂，其包含脂质媒介物和一种或多种式(I) 的9-顺式-视黄酯
权利要求
1.药物制剂，其包含脂质媒介物和一种或多种式(I)的9-顺式-视黄酯
2.如权利要求I所述的药物制剂，其中R是C12_17烷基、C12_17烯基、Ci_8烷基、Cu烷基或Cy烷基。
3.如权利要求I所述的药物制剂，其中R是甲基，且所述式(I)的9-顺式-视黄酯是乙酸9-顺式-视黄酯。
4.如权利要求I所述的药物制剂，其中R是C15烷基，且所述式(I)的9-顺式-视黄酯是棕榈酸9-顺式-视黄酯。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述脂质媒介物包含亚油酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯，按重量计算它们之比小于15，它们总计超过脂质媒介物总重量的 50%。
6.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述脂质媒介物包含大豆油。
7.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述脂质媒介物包含核桃油。
8.如权利要求1-4中任一项所述的药物制剂，其中所述脂质媒介物包含麦芽油。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物制剂，其另外包含抗氧化剂。
10.如权利要求9所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂是α-生育酚、丁羟茴醚 (BHA)、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸基棕榈酸酯和没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、或螯合剂或它们的组合。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其另外包含一种或多种矫味剂或矫味油。
12.剂量制剂，其适用于给有此需要的受试者每天施用9-顺式-视黄酯，所述剂量制剂包含在大豆油中的约I. 25-20mg/mL的乙酸9-顺式-视黄酯，其中所述剂量制剂在24小时时段内会提供约I. 25-40mg的乙酸9-视黄酯/m2受试者体表面积。
13.如权利要求12所述的剂量制剂，其中在所述剂量制剂的口服或管饲法给药以后约 3-6小时，达到代谢的9-顺式-视黄酯的最大血浆浓度。
14.剂量制剂，其适用于给受试者单次在玻璃体内施用乙酸9-顺式-视黄酯，所述剂量制剂包含在大豆油中的约18-40% mg/mL的乙酸9-顺式-视黄酯。
15.如权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中所述制剂是包含乙酸9-顺式-视黄酯、大豆油和乳剂的饮料。
16.如权利要求15所述的制剂，其中所述乳剂是豆奶或奶或其混合物。
17.治疗有此需要的人受试者的勒伯尔先天性黑朦的方法，所述方法包括以有效地治疗所述受试者的量，给所述受试者施用药物制剂，所述药物制剂具有脂质媒介物和一种或多种式⑴的9-顺式-视黄酯
18.如权利要求17所述的方法，其中所述式⑴的9-顺式-视黄酯是乙酸9-顺式-视黄酯，且所述脂质媒介物是大豆油。
19.治疗缺乏11-顺式-视黄醛的受试者的方法，所述方法包括以有效地治疗所述受试者的量，给所述受试者施用药物制剂，所述药物制剂具有脂质媒介物和一种或多种式(I) 的9-顺式-视黄酯
20.如权利要求19所述的方法，其中所述式(I)的9-顺式-视黄酯是乙酸9-顺式-视黄酯，且所述脂质媒介物是大豆油。
全文摘要
含有在脂质媒介物中的9-顺式-视黄酯的药物制剂被描述为用于治疗人类的视网膜变性的补偿疗法。
文档编号A61K31/215GK102612375SQ200980162279
公开日2012年7月25日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月15日
发明者R·E·博施 申请人:Qlt股份有限公司