专利名称：包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂。
背景技术：
洛伐他汀，化学名为(S)-2-甲基丁酸_(lS，3S，7S，8S，8aR)-l，2，3，7，8，8a-六氢-3，7- 二甲基-8- {2- [ (2R, 4R) -4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基} 萘酯，在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用，洛伐他汀还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。烟酸(Niacin Nicitinic Acid)，又称尼古丁酸、3_吡啶羧酸，化学式为C6H5NO2。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。烟酸能够提高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低总血清胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平，在临床上广泛用于治疗高血脂症。烟酸普通制剂通常需要每天给药三次，每次50-200mg。而这种给药法在产生有益作用的同时，常常导致因服用烟酸而发生皮肤潮红的症状。在临床上，为避免或减少由烟酸治疗产生的皮肤潮红。潮红由烟酸诱导的血管舒张的术语。潮红可能发展成可见的、不舒服的发热或潮红的感觉。美国专利4956252、5023对5、51沈145中都提及避免或降低皮肤潮红的某些物质和/或制剂，但所述有害的副作用仍存在在广泛使用的烟酸产品中。在临床，常常同时服用其他药物以有效避免或减少烟酸所导致的皮肤潮红症状；如瓜尔胶、矿物盐、无机镁盐和非留体类抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林。已知这些药物可避免或减少烟酸所致的皮肤潮红的副作用，但如公知的，同时服用多种药物对患者产生预期之外的不良作用。 NIASPAN 是FDA批准并上市的烟酸缓释制剂，能够避免或减轻由烟酸所致的皮肤潮红。但在市售的NIASPAN 制剂中，所使用的溶胀剂在质量上是高度可变的，因此需要生产商专门批量生产，以满足内在的要求。因此，需要开发新的缓释制剂，可以采用来源更广泛的赋形剂来制备，以更好地降低成本、简化制备工艺。在现有技术中，公开多份烟酸缓/控释制剂。在申请号为CN200510043251.9的中国专利申请中，公开了一种烟酸控释片及其制备方法，所述控释片由片芯和控释膜组成，控释膜包括膜衣材料、致孔剂和增塑剂。所述膜衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一种或几种。致孔剂为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类中的一种或几种。增塑剂为苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘露醇、 蓖麻油、甘油中的一种或几种。在申请号为CN200580017017.7的中国专利申请中，公开一种用于口服的烟酸缓释组合物，包含烟酸、由亲水性聚合物和疏水性聚合物组成的用于缓释的载体、和药学上可接受的添加剂，所述亲水性聚合物是聚环氧乙烷和天然胶，所述组合物能够维持烟酸的恒定释放速率。在申请号为CN20078001354. 6的中国专利申请中，公开了一种能够直接压片的烟酸缓释骨架制剂，包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素 (HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶和异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物以及这些延迟释放剂的混合物。在申请号为CN200810097495. 9的中国专利申请中，公开一种烟酸控释制剂，包含烟酸、羟丙基甲基纤维素和羧基乙烯基聚合物。其技术效果在于这种控释制剂直到全部释出烟酸，也能够维持它的基本形状，并且在所需要的时间期限内， 维持它的释出模式而没有起伏现象。临床研究证明，同时服用这两种药物可更好地控制高胆固醇血症，总体改善血脂状况，其疗效优于这两者的任一单方制剂，因此有必要开发其复方制剂供临床使用。
发明内容
本发明提供一种包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂。本发明通过以下技术方案实现(一 )包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂所述双层片剂包含速释片层和缓释片层以及药学上可接受的赋形剂，其中，缓释片层包含药理有效量的烟酸，速释片层包含生理有效量的洛伐他汀，所述药学上可接受的赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂中之一种或几种。(二)包含洛伐他汀的速释层所述速释片层包含20、40或SOmg洛伐他汀，还包括填充剂、崩解剂、表面活性剂、 粘合剂、矫味剂、润滑剂和助流剂之一种或一种以上的混合物。所述填充剂可选自以下物质一种或几种的组合淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、 氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。优选糖醇类、可压性淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素。矫味剂选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素。崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素。表面活性剂可选自以下物质一种或几种的组合吐温-80、泊洛沙姆。粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合水、乙醇、羟丙甲纤维素。润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠。助流剂可选自以下物质一种或几种的组合胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。上述赋形剂的用量可以为制备普通制剂的常规用量。所述载体不限于上述种类， 只要适合本发明目的，在制备片剂时通常使用的添加剂均可包括在本发明的处方中。(三)包含烟酸的缓释层所述缓释片层包含500、750或IOOOmg烟酸，以及缓释载体、粘合剂、润滑剂和必要的药学上适用的其他赋形剂。烟酸在本发明制剂中的质量百分比约为70% -90% W/W，优选约80% -85% W/W。 本发明制剂包括约500、750、IOOOmg的烟酸。缓释载体选自有良好的膨胀性和胶凝性质的纤维素或其衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)及其混合物。优选中等粘性的羟丙基甲基纤维素。优选HPMC作为缓释载体，更优选粘度为约11000-约22000mPas，优选约13000-约18000mPas的HPMC。缓释载体在制剂中的质量百分比为约10. 0% -30. 0% W/W，优选约15% -20. 0% W/W。粘合剂可以是任何常规已知的药学上可接受的粘合剂例如PVP、HPC、HEC、EC、聚甲基丙烯酸酯、蜡等。也可以使用上述粘合剂的混合物。在本发明的实施方案中，粘合剂在制剂中的质量百分比约为0. 2% -约3. 25% W/W，更优选约2. 5% -约3. 0% W/W。润滑剂可以是疏水性的或亲水性的，包括本领域的技术人员通常已知的润滑剂， 例如但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油等。本发明片剂包含约 0. 5% -约 1. 5% W/W，优选约 0. 85% -约 1. 15% W/W。以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。正如本领域技术人员所应知道的，本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举例的目的提供，并不构成对具体技术方案中赋形剂的选择、组合物的制备方法，以及组合物的用途的限制。
具体实施例方式实施例1
处方
谏释层
洛伐他汀20g
羧甲基淀粉钠5g
微晶纤维素25g
淀粉15g
乳糖15g
硬脂酸镁2g
缓释层
烟酸500g
羟丙甲纤维素80g
乙基纤维素IOg
微晶纤维素20g
硬脂酸镁12g制备方法取洛伐他汀，过80目筛，与其余赋形剂充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，在50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁，作为物料A备用。取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂，粉碎过80目筛，混合均勻，以水作为润湿剂制软材，过16目筛制湿颗粒；50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合，作为物料B。
以双层压片机将物料A和B压制为双层片。实施例2处方谏释层洛伐他汀 40g羧甲基淀粉钠5g微晶纤维素 25g淀粉15g乳糖15g硬脂酸镁2g缓释层烟酸IOOOg羟丙甲纤维素 120g乙基纤维素20g乳糖200g硬脂酸镁12g制备方法取洛伐他汀，过80目筛，与其余赋形剂充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，在50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁，作为物料A备用。取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂，粉碎过80目筛，混合均勻，以水作为润湿剂制软材，过16目筛制湿颗粒；50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合，作为物料B。以双层压片机将物料A和B压制为双层片。实施例3处方速释层洛伐他汀40g羧甲基淀粉钠 5g微晶纤维素 25g淀粉15g乳糖15g硬脂酸镁2g缓释层烟酸IOOOg羟丙甲纤维素 120g乙基纤维素 20g可压性淀粉 200g硬脂酸镁IOg制备方法取洛伐他汀，过80目筛，与其余赋形剂充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，在50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁，作为物料A备用。取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂，粉碎过80目筛，混合均勻，以水作为润湿剂制软材，过16目筛制湿颗粒；50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合，作为物料B。以双层压片机将物料A和B压制为双层片。实施例4处方谏释层洛伐他汀20g羧甲基淀粉钠5g微晶纤维素 25g淀粉15g乳糖15g硬脂酸镁2g缓释层烟酸500g羟丙甲纤维素80g乙基纤维素 16g微晶纤维素 200g硬脂酸镁12g制备方法取洛伐他汀，过80目筛，与其余赋形剂充分混合，以PVPk30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，在50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁，作为物料A备用。取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂，粉碎过80目筛，混合均勻，以水作为润湿剂制软材，过16目筛制湿颗粒；50-60°C干燥2-6小时得干燥颗粒，以14目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合，作为物料B。以双层压片机将物料A和B压制为双层片。
权利要求
1.包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，包含速释片层和缓释片层以及药学上可接受的赋形剂，所述缓释片层包含药理有效量的烟酸，速释片层包含生理有效量的洛伐他汀，所述药学上可接受的赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂中之一种或几种。
2.如权利要求1所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述速释片层包含20、40或80mg洛伐他汀。
3.如权利要求1所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述缓释片层包含500、750或IOOOmg烟酸，以及缓释载体、粘合剂、润滑剂和必要的药学上适用的其他赋形剂。
4.如权利要求1所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，烟酸在缓释片层中的质量百分比约为70% -90% W/W。
5.如权利要求3所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述缓释载体选自有良好的膨胀性和胶凝性质的纤维素或其衍生物，其在制剂中的质量百分比为约 10. 0% -30. 0% W/W。
6.如权利要求3所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述缓释载体选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物。
7.如权利要求3所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述缓释载体选自粘度为13000-18000mPaS的羟丙基纤维素。
8.如权利要求3所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡或其混合物。
9.如权利要求3所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述粘合剂在制剂中的质量百分比约为0. 2% -3. 25% Wl
10.如权利要求3所述的包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油，在制剂中的质量百分比约为 0. 5% -约 1. 5% W/W。
全文摘要
本发明提供一种包含洛伐他汀和烟酸的双层片剂，包含速释片层和缓释片层以及药学上可接受的赋形剂，所述缓释片层包含药理有效量的烟酸，速释片层包含生理有效量的洛伐他汀，所述药学上可接受的赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂中之一种或几种。所述速释片层包含20、40或80mg洛伐他汀。所述缓释片层包括烟酸、缓释载体、粘合剂、润滑剂，以及必要的药学上适用的其他赋形剂。所述缓释载体选自有良好的膨胀性和胶凝性质的纤维素或其衍生物，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物。本发明双层片剂可用于高脂血症的治疗。
文档编号A61K31/455GK102188402SQ201010123529
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者石虹 申请人:上海天龙药业有限公司