专利名称：：地西他滨多晶型物和药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及地西他滨的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术：
：苏伯俭股份有限公司在中国专利申请CN200580029911.6(申请号，以下简称专利申请116号)中记载了地西他滨的三种多晶型物并提供了其多晶物的制备方法，其制备方法分别是形式A:在二氯甲烷或己烷溶剂中浆化(环境的)、12天、真空炉干燥(环境的)；在甲醇溶剂中缓慢冷却、真空炉干燥(环境的)；在2-丙醇溶剂中浆化(5(TC)、12天、真空炉干燥(环境的)；形式B:在二氯甲烷甲醇(1:1)溶剂中浆化(环境的)、快速蒸发；在1，1，1，3，3，3_六氟_2-丙醇溶剂中快速蒸发或缓慢蒸发；在甲醇溶剂中快速蒸发；形式C:在2，2，2-三氟乙醇水(9:1)溶剂中减压离心蒸发(环境的)或真空炉干燥(环境的)。由于地西他滨难溶于水或二氯甲烷、三氯甲烷、二甲硫、l，l，l-三氯乙烷、己烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒，即使在加热情况下也需要使用大量的溶媒，不利于工业化规模制备；另外，专利申请116号所描述的方法没有能显著地降低产品中的有关物质，在长时间加热或与溶剂接触过程中极易导致降解破坏，使有关物质显著增加。另一方面，该专利申请文件中多晶物的制备教导方法也没有考虑到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如卤代烃以及二甲硫等)二类或二类以上毒害作用大的有机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于地西他滨而言，本领域存在着这样的需求适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的地西他滨多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。本发明的目的是提供新的地西他滨多晶型物。本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的制备方法。本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型物的药用组合物。具体地说，本发明提供了一种基本上不含其它溶剂的地西他滨多晶型物I。本发明所提供的地西他滨的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图，以度表示的2e在19.2±0.2和23.3±0.2有衍射峰，特别是，在12.8±0.2、16.3±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；尤其是，在12.8±0.2、16.3±0.2、19.2±0.2、23.3±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2处有衍射峰，见图1。地西他滨的多晶型物I<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>此外，本发明的地西他滨多晶型物I用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3303.5cm—\3242.lcm—\3108.9cm—\2934.0cm—\1696.4cm—\1654.6cm—\1627.6cm—\1508.8cm—\1303.9cm—\1096.1cm—\792.9cm—1处有吸收峰；见图2。本发明所提供的地西他滨多晶型物I，其DSC扫描的最大吸热转变约在17『C至193t:，优选地，约在187t:或约在190°C。本发明所提供的地西他滨(50°C，-0.095MPa条件下干燥制得)的多晶型物I，其DSC扫描的最大吸热转变约在19(TC左右，本发明的地西他滨多晶型物I的典型的DSC图谱见图3，TGA图谱见图4。本发明所提供的地西他滨(80°C，-0.095MPa条件下干燥制得)的多晶型物I，其典型的X-粉末射线衍射图见图5;其DSC扫描的最大吸热转变约在187t:左右，地西他滨多晶型物I的典型的DSC图谱见图6。在本发明的实施方案中，本发明提供了地西他滨多晶型物I，该方法包括如下步骤(1)将地西他滨加入二甲基甲酰胺(DMF)中，其中二甲基甲酰胺与地西他滨的体积与质量比通常为大于l:1;优选地，选自二甲基甲酰胺与地西他滨的体积与重量比为大于2:l;最优选地，选自无水二甲基甲酰胺与地西他滨的体积与重量比为大于3.5:1至4:1;或者将地西他滨加入二甲亚砜(DMS0)中，其中二甲亚砜与地西他滨的体积与质量比通常为大于l:1;优选地，选自二甲亚砜与地西他滨的体积与重量比为大于2:i;最优选地，选自二甲亚砜与地西他滨的体积与重量比为大于3.5:l至4:i;并且，搅拌加热使地西他滨溶解于二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMS0);这里加热温度可在60°C以内，优选地，选自加热温度可在50°C以内，最优选地，选自加热温度可在35至45。C之间。(2)滴加数倍于二甲基甲酰胺体积的水或者水与地西他滨不溶或微溶的有机溶媒混合液。这里，水或者水与有机溶媒混合液的体积与二甲基甲酰胺体积比通常应大于1:1;优选地，选自水或者水与有机溶媒混合液体积与二甲基甲酰胺体积比大于2:1，最优选地，选自水或者水与有机溶媒混合液体积与二甲基甲酰胺体积比大于3:i。这里，所述为地西他滨不溶的有机溶媒选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、l，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2_二甲氧基乙烷、二氧六环、2_乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2_甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、妣啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、l，l，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-l-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；最优选地，选自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-l-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂；或者滴加数倍于二甲亚砜体积的水和地西他滨不溶或微溶的有机溶媒混合物。这里，水和有机溶媒混合物的体积与二甲亚砜体积比通常应大于1:l;优选地，选自水和有机溶媒混合物体积与二甲亚砜体积比大于2:l，最优选地，选自水和有机溶媒混合物体积与二甲亚砜体积比大于3:i。这里，所述为地西他滨不溶的有机溶媒选自乙腈、三氯甲烷、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2_甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、l，l，2-三氯乙烯、二甲苯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3_甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；最优选地，选自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酉旨、乙醚、甲酸乙酉旨、正庚烷、乙酸异丁酉旨、乙酸异丙酉旨、乙酸甲酯、3-甲基-l-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2_二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂；(3)搅拌下降温使析出固体，优选地降温至05°C;(4)过滤回收固体。(5)收集得到的固体减压下干燥，优选地，于5(TC左右，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥；或者，于8(TC左右，在五氧化二磷助干下于-0.095MPa下减压干燥。在本发明的实施方案中，本发明提供了另一种地西他滨多晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图谱，以度表示的2e在14.l士0.2和21.l士0.2有衍射峰，特别是，在6.9±0.2、12.7±0.2、17.1±0.2、18.7±0.2、22.6±0.2、23.6±0.2、24.5±0.2、26.4±0.2、29.3±0.2、30.3±0.2、31.1±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)的衍射峰，尤其是，在6.9±0.2、12.7±0.2、14.1±0.2、17.1±0.2、18.7±0丄21.1±0丄22.6±0丄23.6±0丄24.5±0丄26.4±0丄29.3±0丄30.3±0.2、31.1±0.2处有衍射峰；见图17。地西他滨多晶型物II峰编号29Flex宽度d-值强度L/LO16.9200.28212.7632716754212.6800.2596.9754477336314.0600.2826.29371139486517.0200.2825.2052423632618.6800.2824.7462451134820.1400.2354.4054180014921.0200.2824.2229133031001021.5200.2124.12591780141122.5200.2593.94494977386<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明所提供的地西他滨(DMSO/水体系制得的)多晶型物II，其典型的X-射线粉末衍射图见图18。本发明所提供的地西他滨多晶型物II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3345.8cm—\3226.4cm—\3077.9cm—\2942.Ocm—\2918.3cm—\1704.8cm—\1669.9cm—\1619.2cm—\1518.5cm—\1301.8cm—\1099.6cm—\799.2cm—1处有吸收峰；见图19。本发明所提供的地西他滨多晶型物II，其DSC扫描吸热峰即最大吸热峰约在194t:左右；本发明的地西他滨多晶型物II的典型DSC图谱见图20，TGA图谱见图21。在本发明的实施方案中，本发明提供了地西他滨多晶型物II的制备方法，该方法包括如下步骤在本发明的实施方案中，本发明提供了地西他滨多晶型物II，该方法包括如下步骤(1)将地西他滨加入二甲基甲酰胺(DMF)中，其中二甲基甲酰胺与地西他滨的体积与质量比通常大于l:1;优选地，选自二甲基甲酰胺与地西他滨的体积与质量比大于2:i;最优选地，选自二甲基甲酰胺与地西他滨的体积与质量比为3.5:l至4:i。或者，将地西他滨加入二甲基亚砜(DMSO)中，其中二甲基亚砜与地西他滨的体积与质量比通常大于l:1;优选地，选自二甲基亚砜与地西他滨的体积与质量比大于2:i;最优选地，选自二甲基亚砜与地西他滨的体积与质量比为3.5:l至5:i;并且，搅拌加热使地西他滨溶解于二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO);这里加热温度可在60°C以内，优选地，选自加热温度可在50°C以内，最优选地，选自加热温度可在35至45。C之间。(2)在上述的地西他滨的二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，滴加一种或几种地西他滨不溶或微溶的有机溶媒；其中，滴加的有机溶媒体积与二甲基甲酰胺的体积比通常应大于l:1;优选地，选自滴加的有机溶媒的体积与二甲基甲酰胺的体积比应大于2:l;最优选地，选自滴加的有机溶媒的体积与二甲基甲酰胺的体积比应大于3:1。其中，所述地西他滨不溶或微溶的有机溶媒选自乙腈、环己烷、1，2-二氯乙烯、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2_乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2_甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷J-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、l，l，2-三氯乙烯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、7乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3_甲基-l-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种溶剂或一种以上的混合溶剂；最优选地，选自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3_甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种溶剂或一种以上的混合溶剂。或者，在上述(1)的地西他滨的二甲基亚砜(DMS0)的溶液中，滴加水或者滴加一种或一种以上地西他滨不溶或微溶的有机溶媒；其中，滴加的水或有机溶媒的体积与二甲基亚砜的体积比通常应大于l:1;优选地，选自滴加的水或有机溶媒的体积与二甲基亚砜的体积比应大于2:1;最优选地，选自滴加的水或有机溶媒的体积与二甲基亚砜的体积比应大于3:1。其中，所述为地西他滨不溶或微溶的有机溶媒选自乙腈、环己烷、1，2-二氯乙烯、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环、2_乙氧基乙醇、乙二醇、正己烷、甲醇、2_甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、^甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢化萘、四氢呋喃、l，l，2-三氯乙烯、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3_甲基-1-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种溶剂或一种以上的混合溶剂；最优选地，选自丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、正庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-l-丁醇、丁酮、甲基异丁基酮、异丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、异丙醇、乙酸丙酯、l，l-二乙氧基丙烷、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚中的一种溶剂或一种以上的混合溶剂。(3)在搅拌下降温使析出固体，优选地降温至05°C;(4)过滤回收固体；(5)收集到的固体在减压下干燥，优选地，于5(TC左右，在五氧化二磷助干下-0.095MPa减压干燥。在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜耙、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为r、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5。/min、扫描范围340°。本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为美国PerkinElmerDiamondDSC;以l(TC/min速度加热，从25"C至300°C。本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为美国PerkinElmerThermalAnalysisPyris1TGA;以10°C/min速度加热，从25。C至500°C。本发明所涉及地西他滨含量及有关物质检测条件照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。高效液相色谱法的条件用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03mo1/L的磷酸二氢钾溶液(用4mol/L的氢氧化钠调节pH值为6.8±0.1)为流动相；检测波长220nm;流速为2ml/min;柱温为15°C±2°C。地西他滨多晶型物I的特性—、在水中溶解性实验方法精密称取地西他滨多晶型物I适量，缓慢加入一定量的纯水，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。表l地西他滨多晶型物I的溶解度试验<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>溶解度实验表明，地西他滨多晶型物I在纯水中的溶解性略大于多晶型物A或B。二、稳定性1、光照试验将地西他滨多晶型物I均匀分摊至敞口培养皿中，厚度《5mm，调节距离，使光照强度为4500士500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。地西他滨多晶型物I强光照射10天的X-射线衍射图见图7;地西他滨多晶型物I强光照射IO天的DSC图见图8。表2光照试验(4500士5001x)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注温度变化范围为2326°C;相对湿度变化范围为56%63%2、高温试验将地西他滨多晶型物I原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于6(TC恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。6(TC考察10天的X-射线衍射图见图9;6(TC考察10天的DSC图见图10。[ooee]表3高温试验(6(TC)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注相对湿度变化范围为54%62%3、高湿试验将地西他滨多晶型物I原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度《5mm，置于室温(25t:左右)，相对湿度为75±5%的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。相对湿度为75士5X高湿10天的X-射线衍射图见图11;DSC扫描图见图12;TGA图见13。表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5%)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注温度变化范围为2326°C4、加速试验将地西他滨多晶型物I的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40士2t:，相对湿度为75±5%的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。6个月的X-射线衍射图见图14;DSC扫描图见图15;TGA图见图16。表5加速试验(40°C，相对湿度75%)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上述结果可知，本发明得到的地西他滨多晶型物I，在光照试验和高温试验中(60°C)，外观、有关物质和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观、有关物质和含量均没有明显变化，实验数据表明其吸湿性较小。本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化。实验表明此多晶型的结晶形态相对稳定。地西他滨多晶物11的特性—、在水中溶解性实验方法精密称取地西他滨多晶型物II适量，缓慢加入一定量的纯水，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表6。表6地西他滨多晶型物II的溶解度试验<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>溶解度实验表明，地西他滨多晶型物II在纯水中的溶解性略大于多晶型物A或B。二、稳定性1、光照试验将地西他滨多晶型II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度《5mm，调节距离，使光照强度为4500士500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表7。光照10天的X-射线衍射图见图22，光照10天的DSC扫描见图23。表7光照试验(4500士5001x)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注温度变化范围为2326°C;相对湿度变化范围为56%63%2、高温试验将地西他滨多晶型物II原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于6(TC恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表8。高温10天的X-射线衍射图见图24;高温10天的DSC扫描图见图25。表8高温试验(6(TC)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注相对湿度变化范围为54%62%3、高湿试验将地西他滨多晶型物II原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度《5mm，置于室温(25t:左右)，相对湿度为75±5%的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与O天的结果进行对照。结果见表9。高湿实验10天的X-射线衍射图见图26，高湿实验10天的DSC扫描图见图27，高湿实验10天的TGA扫描图见图28。[OO"]表9高湿试验(室温，相对湿度、75±5%)时间(天)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注温度变化范围为2326°C4、加速试验将地西他滨多晶型物II原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40士2t:，相对湿度为75±5%的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表IO。4(TC加速6个月的X-射线衍射图见图29，4(TC加速6个月的DSC扫描图见图30，4(TC加速6个月的TGA扫描图见图31。[O104]表10加速试验(40°C，相对湿度75%)时间(月)考察项目外观有关物质(％)含量(％)DSC熔点(°C)0白色粉末0.059%99.71%194.19。C1白色粉末0.056%99.76%/2白色粉末0.061%99.65%/3白色粉末O細％99.68%/6白色粉末0.067%99.57%194.40°C由上述结果可知，本发明得到的地西他滨多晶型物II在光照试验和高温(60°C)试验中，外观、有关物质和含量均无较大改变，说明其性质相对稳定；本品在高湿试验中其外观、有关物质和含量均没有明显变化，但表现有较小的吸湿性；高湿的长期留样试验中未观察到多晶型物之间的转化。实验数据表明该结晶形态相对稳定。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述二种地西他滨多晶型物I、II的一种或两种以及药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物含有上述二种地西他滨多晶型物I、II的一种或两种l-500mg，特别优选地，含有上述二种地西他滨多晶型物I、II的一种或两种约25、50、75、100毫克。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，优选地，为肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)制剂，例如冻干制剂、注射剂等剂型。本发明包含地西他滨多晶型物的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分。本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为10-1000毫克/天，更优选为约10-250毫克/天。或者，隔天给药，约10-150毫克/天，或约10-250毫克/天。本发明的地西他滨多晶型物可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等疾病。本发明的有益技术效果体现在尽管现有技术-专利申请116号的报导了三种地西他滨多晶型物及其制备方法，但是专利申请116号教导的制备地西他滨的多晶型物的方法并不适于规模化稳定生产的需要。专利申请116号的制备方法是将地西他滨加入到地西他滨几乎不溶的有机溶媒中加热溶解后降温析出晶体或长时间固液二相浆化搅拌转晶制得。专利申请116号中地西他滨的形式A:在二氯甲烷或己烷溶剂中浆化(环境的)、12天、真空炉干燥(环境的)；在甲醇溶剂中缓慢冷却、真空炉干燥(环境的)；在2-丙醇溶剂中浆化(50°C)、12天、真空炉干燥(环境的)专利申请116号中地西他滨的形式B:在二氯甲烷甲醇(l:l)溶剂中桨化(环境的)、快速蒸发；在1，1，1，3，3，3_六氟-2-丙醇溶剂中快速蒸发或缓慢蒸发；在甲醇溶剂中快速蒸发；专利申请116号中地西他滨的形式C:在2，2，2-三氟乙醇水(9:1)溶剂中减压离心蒸发(环境的)或真空炉干燥(环境的)。由于地西他滨难溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二甲硫、l，l，l-三氯乙烷、己烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒，即使在加热情况下也需要使用大量的溶媒，不利于规模化稳定制备的要求；另外，专利申请116号中教导的多晶物的制备方法无法做到显著地降低产品中的有关物质；相反，该专利文献中教导的方法需地西他滨在溶液状态下长时间加热或与溶剂长时间接触搅拌过程中极易导致地西他滨破坏降解，使产品的有关物质显著增加。专利申请116号中多晶物的制备教导方法也没有考虑到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如卤代烃以及二甲硫等)二类或二类以上毒害作用大的有机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。专利申请116号中教导的多晶物的制备方法转晶工艺耗时长，质量可控性差，不适合规模稳定化生产。总之现有方法教导的制备多晶型的方法不适于规模稳定化生产。然而，本发明提供了适于工业化生产的二种地西他滨多晶型物，克服了现有技术中存在的问题。本发明地西他滨的二种新多晶型物，其结晶条件充分考虑到地西他滨在绝大部分的溶剂中不溶解或难溶解以及该产品杂质难以纯化的特点，采用了简便易行的制备方法1、本发明制备工艺简单，十分易于操作，规模化生产方便，质量可控且制得的多晶型物稳定性好，适于长期贮放；2、转晶方案很容易地去除了或降低了极性强的杂质使得有关杂质可显著降低，产品的品质可以显著提高；3、本发明所公开的多晶型I、II在水中的稳定性实验结果优于专利申请116号中公开的多晶型A、B的水溶液稳定性，这使得本发明的多晶型物更加有益于冻干制剂或注射剂的要求；4、本发明的制备多晶型的方法可大大降低转晶时有机溶剂使用量，縮短制备时间，降底了制备成本；5、本发明的方法可选择性使用水或者低毒性的3类有机溶剂制备本发明的多晶型物，可避免了专利申请116号中使用对人体毒性较大的卤代烃等有机溶剂的残留对人体的毒害作用。以上的优点使本发明有益于对产品的质量的显著提高并且更适宜于工业化生产。图1是本发明地西他滨多晶型物I的典型的XRPD图图2是本发明地西他滨多晶型物I的IR红外吸收光谱图图3是本发明地西他滨多晶型物I的DSC扫描图图4是本发明地西他滨多晶型物I的TGA扫描图图5是本发明地西他滨多晶型物I的典型的XRPD图图6是本发明地西他滨多晶型物I的DSC扫描图图7是本发明地西他滨多晶型物I强光照射10天的XRPD图图8是本发明地西他滨多晶型物I强光照射10天DSC差热扫描图图9是本发明地西他滨多晶型物I的6(TC环境中考察10天XRPD图图10是本发明地西他滨多晶型物I的60°C10天DSC差热扫描图图11是本发明地西他滨多晶型物I高湿考察10天的XRPD图图12是本发明地西他滨多晶型物I高湿考察10天DSC扫描图图13是本发明地西他滨多晶型物I高湿考察10天TGA扫描图图14是本发明地西他滨多晶型物I置4(TC环境中考察6月XRPD图图15是本发明地西他滨多晶型物I置40°C6月的DSC扫描图图16是本发明地西他滨多晶型物I置40°C6月的TGA扫描图图17是本发明地西他滨多晶型物II的典型的XRPD图图18是本发明地西他滨多晶型物II的典型的XRPD图图19是本发明地西他滨多晶型物II的IR红外吸收光谱图图20是本发明地西他滨多晶型物II的DSC扫描图图21是本发明地西他滨多晶型物II的TGA扫描图图22是本发明地西他滨多晶型物II光照射10天的XRPD图图23是本发明地西他滨多晶型物II光照射10天DSC差热扫描图图24是本发明地西他滨多晶型物II的60°C10天XRPD图图25是本发明地西他滨多晶型物II的60°C10天DSC差热扫描图图26是本发明地西他滨多晶型物II高湿10天的XRPD图图27是本发明地西他滨多晶型物II高湿10天DSC扫描图图28是本发明地西他滨多晶型物II高湿10天TGA扫描图图29是本发明地西他滨多晶型物II置40°C6月留样XRPD图图30是本发明地西他滨多晶型物II置40°C6月的DSC扫描图图31是本发明地西他滨多晶型物II置40°C6月的TGA扫描图图32是本发明地西他滨多晶型物I、II的红外对比图具体实施例方式实施例1多晶型物I的制备方案l、15将地西他滨50.0g加入反应瓶中，加入DMS0100ml，搅拌下升温至35。C左右。溶解后加入丙酮400ml、水400ml，搅拌约10min后降温至05。C养晶30min。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于5(TC、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体31.0g。收率62%。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>将地西他滨50.Og加入反应瓶中，加入DMF250ml、水750ml，搅拌下升温至50°C。溶解后加入丙酮750ml，搅拌约10min后降温至05"C养晶30min。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于5(TC、_0.09510^减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体24.0g。收率48%。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例2多晶型物11的制备方案l、将地西他滨50.0g加入反应瓶中，加入DMF750ml，搅拌下升温至35。C左右。溶解后加入丙酮1500ml，搅拌约10min后降温至05t:养晶30min。抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼于5(TC、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体40.0g。收率80%。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>方案2、将地西他滨50.0g加入反应瓶中，加入DMF750ml，搅拌下升温至35。C左右。溶解后加入乙酸乙酯1500ml，搅拌约10min后降温至05"养晶30min。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。滤饼于5(TC、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体33.1g。收率66.2%。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>方案3、将地西他滨50.0g加入反应瓶中，加入DMS0125ml，搅拌下升温至6(TC左右。溶解后加入水1250ml。搅拌下降温至05t:养晶30min。抽滤，滤饼用少量水淋洗。滤饼于50°C、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体29.Og。收率58%。对比物项目原料指标多晶型物n指标外观类白色结晶性粉末白色结晶性粉末有关物质0.57%0.15%TGA失重(20-190°C)0.64%0.16%DSC熔点187.5°C193.rc方案4、将地西他滨50.Og加入反应瓶中，加入DMS0250ml，搅拌下升温至35。C左右。溶解后加入丙酮1750ml，搅拌约10min后降温至05t:养晶30min。抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼于506(TC、-0.095MPa减压干燥，用五氧化二磷助干。得白色固体41.0g。收率82%。18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例3地西他滨无菌粉制剂的制备工艺将地西他滨原料50克溶于二甲基甲酰胺或二甲基亚砜250ml的溶液中，搅拌下加热至4(TC使其溶解，加活性炭搅拌十分钟，用0.45um的微孔滤膜过滤，滤液再用0.22um的微孔滤膜过滤，过滤所得的滤液转入无菌洁净区；将水或丙酮或水和丙酮的混合液约2000ml，加活性碳搅拌十分钟，用0.45um的微孔滤膜过滤，再用0.22um的微孔滤膜过滤，过滤所得的滤液转入无菌洁净区；在上述的地西他滨二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的无菌溶液中在15分钟左右滴加完水或有机溶媒或水和有机溶媒的无菌混合液。滴加完毕后搅拌十分钟后，降温至05°C养晶30min。抽滤，滤饼用丙酮顶洗。滤饼于6(TC、-0.095MPa减压干燥至恒重。制得地西他滨相应的多晶型物I或II的无菌粉。将上述地西他滨多晶型物I或II或I和II的混合物的无菌粉分装于西林瓶，每瓶含地西他滨无菌粉50mg。实施例4地西他滨冻干无菌制剂的处方及制备工艺按下述方法用几种赋形剂将上述地西他滨多晶型物I或II或I、II的任意比例混合物配制成每支含50mg的注射剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>含地西他滨多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物的冻干无菌制剂的制造方法是将上述赋形剂与地西他滨多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物混合均匀，加注射用水适量，搅拌使溶解。调节溶液pH值至7.0左右。加入针用活性炭(约O.lX)，搅匀，过滤脱炭，滤液通过0.22ym微孔滤膜精滤。滤液无菌灌装于20ml西林瓶中，冻干得地西他滨冻干无菌制剂。实施例5地西他滨注射无菌制剂的处方及制备工艺按下述方法用几种赋形剂将上述地西他滨多晶型物I或II或I、II的任意比例混合物配制成每支含50mg的注射剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>含地西他滨多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物的冻干无菌制剂的制造方法是将上述赋形剂与地西他滨多晶型物I、II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物混合均匀，另称取处方量的甘露醇，加注射用水适量，搅拌使溶解。调节溶液pH值至7.0左右。加入针用活性炭(约0.1^)，搅匀，过滤脱炭，滤液通过0.22iim微孔滤膜精滤。滤液无菌灌装于20ml西林瓶中，冻干得地西他滨冻干无菌制剂。对比试验1、以CN200580029911.6中所公开方法制备地西他滨多晶型物A、B、C(以下简称为"多晶型物A、B、C")为代表，与本发明的多晶型物I、11(以下简称为"多晶型物I、II")在纯水中溶解度数据对比以及在2(TC纯水中的溶液稳定性数据对比结果实验方法表16多晶型物A、B、C与多晶型物I、II的水中溶解度以及在2(TC水溶液中的稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2、以CN200580029911.6中所公开的地西他滨多晶型物A、B(以下简称为"多晶型物A、B、")的制备工艺，与本发明的多晶型物I、II(以下简称为"多晶型物I、II")的制备工艺对上述二种转晶方法同一批次地西他滨样品转晶后外观、有关物质及含量的结果比较。(CN200580029911.6中所公开的地西他滨多晶型物C，依其专利文献所表述其为一不稳定的半水合物故不作参照)实验方法多晶型物A、B的制备工艺同CN200580029911.6中所公开的地西他滨多晶型物的制备方法；本发明的多晶型物I、II的制备工艺同说明书及实施例的地西他滨多晶型物的制备方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实验结果表明本发明的地西他滨多晶型物I或II更适于制成冻干制剂的药品。权利要求一种地西他滨的多晶型物I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在19.2±0.2和23.3±0.2有衍射峰。2.根据权利要求l所述的多晶型物I，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2e还在12.8±0.2、16.3±0.2、27.9±0.2、31.7±0.2有一个或多个衍射峰。3.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，其DSC扫描约在17『C至193t:有最大吸热转变。4.根据权利要求1或2所述的多晶型物I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3303.5cm—\3242.lcm—\3108.9cm—\2934.Ocm—\1696.4cm—\1654.6cm—\1627.6cm—\1508.8cm—\1303.9cm—\1096.lcm—\792.9cm—1处有吸收峰。5.—种地西他滨的多晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2e在14.1±0.2和21.1±0.2有衍射峰。6.根据权利要求5所述的多晶型物II，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图谱，以度表示的2e还在6.9±0.2、12.7±0.2、17.1±0.2、18.7±0.2、22.6±0.2、23.6±0.2、24.5±0.2、26.4±0.2、29.3±0.2、30.3±0.2、31.1±0.2有一个或多个衍射峰。7.根据权利要求5或6所述的多晶型物II，其DSC扫描约在194t:左右有最大吸热转变。8.根据权利要求5或6所述的多晶型物II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3345.8cm—\3226.4cm—\3077.9cm—\2942.Ocm—\2918.3cm—\1704.8cm—\1669.9cm—\1619.2cm—\1518.5cm—\1301.8cm—\1099.6cm—\799.2cm—1处有吸收峰。9.权利要求1至4中任一权利要求所述多晶型物I的制备方法，包括如下步骤(1)将地西他滨加入二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，搅拌加热使其溶解；(2)在地西他滨的二甲基亚砜的溶液中滴加水和有机溶媒的混合液，这里，所述的有机溶媒为地西他滨不溶或微溶的一种或两种以上混合溶剂；或者，在地西他滨的二甲基甲酰胺的溶液中滴加水或水和有机溶媒的混合溶液，这里，所述的有机溶媒为地西他滨不溶或微溶的一种或两种以上混合溶剂，(3)在搅拌下降温使析出固体；(4)回收固体，减压下干燥。10.权利要求5至8中任一权利要求所述多晶型物II的制备方法，包括如下步骤(1)将地西他滨加入二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，搅拌加热使其溶解；(2)在地西他滨的二甲基亚砜的溶液中滴加水或者有机溶媒的混合液，这里，所述的有机溶媒为地西他滨不溶或微溶的一种或两种以上混合溶剂；或者，在地西他滨的二甲基甲酰胺的溶液中滴加有机溶媒的溶液，这里，所述的有机溶媒为地西他滨不溶或微溶的一种或两种以上混合溶剂；(3)搅拌下降温使析出固体；(4)回收固体，减压下干燥。11.一种包含权利要求1至8中任一权利要求所述地西他滨多晶型物中一种或两种的药物组合物。全文摘要本发明公开了地西他滨的多晶型物I和II，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。文档编号A61P7/06GK101781347SQ20101012760公开日2010年7月21日申请日期2010年3月5日优先权日2010年3月5日发明者杨浩,许永翔申请人:南京卡文迪许生物工程技术有限公司;许永翔