Mpeg-pla两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途的制作方法

文档序号:1182447阅读:903来源:国知局
专利名称:Mpeg-pla两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途的制作方法
技术领域
本发明涉及医药用高分子材料领域,具体涉及MPEG-PLA两嵌段共聚物在制备医 用防粘连材料中的用途。
背景技术
术后粘连是外科手术界长期以来未能解决的难题。至今人们都在寻找各种方法预 防术后粘连,但目前的技术方案的临床效果都不尽如人意,难以达到理想的临床要求。近年 来,在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料成为国际上防止术后粘连的的通用做法。防 粘连薄膜,防粘连凝胶,防粘连液等,上述材料有各自的优点,但也都有其不足之处。人们希 望开发出一种与牙膏状态相似的使用方便的防粘连凝胶,以具有好的附着和抗粘连效果。申请号200810062241. 3的中国专利申请公开了一种医用防粘连凝胶材料,该凝 胶材料是由泊洛沙姆407、透明质酸或透明质酸钠、甘油、丙二醇、水等成分制备而成。该申 请宣称此防粘连凝胶材料在20度以下为液体,20到40度时可转化为固体以达到防粘连的 目的,但是其中并没有给出该材料能够实现所宣称的在规定温度下相转变的任何证据,也 没有给出给材料能够防止术后粘连的任何实验说明。另由于作为该材料主体成分的泊洛沙 姆(Pluronicor Poloxamer, PEG-PPG-PEG)具有临界凝胶浓度较高,凝胶强度较弱,并且不 能生物降解等缺点,因此该材料也难以广泛应用。申请号200810300757. 7的中国专利申请公开了一种PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物, 其在正常条件下是固体或粘稠液体,可溶于水,具有温度敏感性。但是这种三嵌段共聚物需 要进行两步合成,且需要使用到异氰酸酯偶联剂,不仅合成方法复杂,产率降低,并有潜在 的安全问题。目前,本领域可选用的其他医用防粘连材料要么需要溶解于有机溶剂,而不利于 人体安全;要么是防粘连效果不好,且价格昂贵,难以运输保存;要么合成方法复杂,并有 潜在的安全隐患。因此,本领域急需开发生物相容性更佳,效果更好,成本更低,制备、保存、 运输和使用更方便的医用防粘连材料。

发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种新的成本更低, 效果更好的有效选择。本发明解决技术问题的技术方案是提供MPEG-PLA两嵌段共聚物在制备医用防粘 连材料中的新用途。其中,上述的MPEG-PLA共聚物的分子量为3000 12000道尔顿,其中的PEG链段 的分子量与PLA链段的分子量的比值为0. 8 2。进一步的,上述MPEG-PLA共聚物的分子量为4000 10000道尔顿,其中的PEG链 段的分子量与PCL链段的分子量的比值为1 1. 7。其中,上述的MPEG-PLA 共聚物为 MPEG2qqq-PLA2ciqq、MPEG5000-PLA3000^ MPEG5000-PLA4000或MPEG5_-PLA_ ;下标分别表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。本发明另一方面还提供了一种医用防粘连材料。该医用防粘连材料是由MPEG-PLA 嵌段共聚物制成的凝胶。该凝胶是MPEG-PLA嵌段共聚物溶于水中制成溶胶后再冷藏处理 后形成的。其中,上述MPEG-PLA嵌段共聚物的分子量为3000 12000道尔顿,其中的PEG链 段的分子量与PLA链段的分子量的比值为0. 8 2。进一步的,上述PEG-PCL-PEG嵌段共聚物的分子量为4000 10000道尔顿,其中 PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为1 1. 7。其中,上述的MPEG-PLA 嵌段共聚物为 MPEG5000-PLA3000^ MPEG5000-PLA4000, MPEG5000-PLA5000, MPEG5000-PLA6000 或 MPEG5_-PLA7_ 中的至少一种;下标分别表示 MPEG 或 PLA 链段的相对数均分子质量。其中,上述MPEG-PLA嵌段共聚物的浓度为10 40wt%。优选的,上述MPEG-PLA 嵌段共聚物的浓度为15 30wt%。最优的,上述MPEG-PLA嵌段共聚物的浓度为25wt%其中,上述的水为生理盐水。其中,上述水凝胶还可装载抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。本发明中的PLA可选为PLLA或PDLLA,即左旋聚乳酸(PLLA)或消旋聚乳酸 (PDLLA)。本发明另外还提供了制备上述的医用防粘连材料的方法。该方法包括下述步骤a、将MPEG-PLA两嵌段共聚物溶于水中,混合均勻;b、将混合好的水溶液在50 60°C加热搅拌2 10分钟,形成半透明状粘稠液体, 在不高于4°C保存至少24小时后,即得凝胶作为医用防粘连材料。
本发明中的PLA —股可使用左旋聚乳酸(PLLA)或消旋聚乳酸(PDLLA)。如果要添加抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物等在本发明医用防粘连 材料中,则在步骤b中将这些药物与MPEG-PLA共同溶解于生理盐水中,混合均勻。本发明创造性地提供了 MPEG-PLA两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用 途。MPEG-PLA嵌段共聚物作为医用防粘连材料使用,具有生物相容性好、能快速生物降解、 凝胶强度适中、制备凝胶不需要使用有毒的溶剂的。其制备简便、成本低廉、适合于大规模 生产应用,材料的生物相容性更佳,有效克服了各种现有技术各自的缺陷,综合性能突出, 为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择,具有广泛的应用前景。


图1为大鼠腹壁盲肠摩擦实验。A 模型建立。B 应用水凝胶作为防粘连阻隔剂。 C 术后七天,对照组(生理盐水组)大鼠盲肠与腹壁间发生粘连。D 水凝胶治疗组,盲肠与 腹壁已经修复完好,没有粘连发生,同时水凝胶已经完全被降解吸收。图2为大鼠腹壁输卵管摩擦实验,未见水凝胶有任何毒副作用,不会影响创伤愈 合。A 模型建立。B 应用水凝胶作为防粘连阻隔剂。C:术后七天,对照组(生理盐水组)大鼠输卵管与腹壁间发生粘连。D 水凝胶治疗组,输卵管与腹壁已经修复完好,没有粘连发 生,同时水凝胶已经完全被降解吸收。图3为水凝胶材料的细胞毒性试验,细胞系为WISH细胞。
具体实施例方式下面结合附图通过具体实施方式
进一步描述但不限制本发明。本发明实施例使用的主要试剂和仪器D,L-丙交酯(D,L-LA,消旋丙交酯),(Sigma公司,分析纯)
L-丙交酯(L-LA,左旋丙交酯),(Sigma公司,分析纯)聚乙二醇单甲醚(MPEG,Mn = 2000道尔顿,5000道尔顿,Aldrich公司,分析纯)辛酸亚锡(Stannous octoate,Sigma 公司,分析纯)Varian 400型核磁共振仪(美国Varian公司)实施例一 MPEG-PLA两嵌段共聚物的合成和验证1) MPEG-PLA共聚物的合成本发明MPEG-PLA共聚物的简要合成路线如下所示MPEG+L-LA(DL-LA) — MPEG-PLLA 或 MPEG-PDLLA其中,MPEG的分子量分别为2000道尔顿,5000道尔顿,通过控制MPEG与L-LA (DL-LA)的摩尔比例,合成出一系列的MPEG-PLA共聚物,所得材料列于表1中。根据上式的合成路线,在装有搅拌器的三口烧瓶中加入一定量的聚乙二醇单甲醚 (MPEG)和丙交酯(L-LA或DL-LA),以辛酸亚锡为催化剂,在130°C、氮气保护的条件下反应 6小时,降温至80°C,冷却至室温提纯,烘干。根据上述方法,合成了MPEG2_-PLA_、MPEG5qqq-PLA3qqq、MPEG_-PLA4_、 MPEG5000-PLA5000等系列共聚物(见表1)。表1本专利所合成的MPEG-PLA共聚物
序a Total Mnb
共聚物PEG/PLAa Total Mn (道尔顿).
号(H-NMR)
51MPEG2OOO -PLLA2OOO 2000/2000=140004080
52MPEG5OOO -PLLA3OOO5000/3000=1.6780008100
53MPEG5Ooo -PLLA4OOO5000/4000=1.2590009200
54MPEG5OOO -PLLA5OOO 5000/5000=1100009800
MPEGsooo
555000/3000=1.6780008100 -PDLLA3ooo
MPEGsooo
565000/4000=1.25 9000 8900 _-PDLLA4000_a根据投料比计算出来的理论值b根据核磁共振氢谱测试结果计算出来的数值;2、MPEG-PLA共聚物的验证(1)、本发明MPEG-PLA共聚物的表征方法
用傅里叶红外光谱仪(FTIR) (200SXV,Nicolet),采用KBr压片法对合成的共聚物 进行红外光谱分析。1H-NMR用核磁共振仪(Varian 400,Varian)测量,在400MHZ下,溶剂 为⑶Cl3,以四甲基硅烷为内标。各种MPEG-PLA两嵌段共聚物的分子量和PEG与PLA的嵌 段比例根据核磁共振氢谱检测来确定(结果见表1)。根据上述试验的结果可以得出结论 本实施例已经成功地合成了理论值为 MPEG5Q(1(1-PLA3_、MPEG5000-PLA4000, MPEG5000-PLA50000 的 MPEG-PLA两嵌段共聚物。实施例二使用MPEG-PLA共聚物制备成医用防粘连材料
使用上述实施例制备的MPEG-PLA共聚物制备成医用防粘连材料。这里我们举 MPEg5000-PLLA4000为例,先将该共聚物溶解于生理盐水中,浓度为15 40wt%,优选浓度为 25衬%左右,充分搅拌,混合均勻。将混合好的生理盐水溶液在50°C度下加热搅拌约5分 钟,形成半透明状粘稠液体,冷却至4°C以下待用。使用方法有两种a 将溶胶状水凝胶注入 创面周围,通过温度的升高,形成凝胶。B 将溶胶状水凝胶在4°C以下冷藏处理大于24小 时,通过结晶作用,使水凝胶完成凝胶化,应用时,直接涂抹在腹腔创面上。考虑到使用和保 存的方便性,我们选择采用第二种方法,即将溶胶状水凝胶在4°C以下冷藏处理大于24小 时,通过结晶作用,使水凝胶完成凝胶化,应用时,直接将该水凝胶涂抹在腹腔创面上。实施 例三本发明医用防粘连材料的防粘连效果实验将水凝胶作为一种防粘连阻隔剂进行应用。具体方法是将实施例二制备的共聚物 溶解于生理盐水中,配制成25wt%的溶液,再将该溶胶状水凝胶在4°C以下冷藏处理大于 24小时,通过结晶作用,使水凝胶完成凝胶化,应用时,直接将凝胶均勻涂抹在腹腔创面创 面周围涂抹。1、腹壁-盲肠摩擦损伤模型将动物麻醉,开腹,将盲肠用干纱布摩擦,将表面浆 膜层损伤,同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(小鼠=IXlcm;大鼠2X2cm)。然后在 损伤面应用MPEG-PLA水凝胶(小鼠0. 2ml ;大鼠1ml)涂抹均勻,关腹腔。我们将表1中所列MPEG-PLA共聚物溶解于生理盐水中,形成一定浓度的溶液,再 将其在4°C以下冷藏处理大于24小时以形成凝胶。以上本专利主要通过MPEG5qqq-PLLA4qqq 水凝胶实验的描述结合图片来说明MPEG-PLA水凝胶作为防粘连材料的具体效果。大鼠腹壁盲肠摩擦实验结果表明(图1)术后七天,对照组(生理盐水组)大鼠 盲肠与腹壁间发生粘连。应用MPEG-PLA(MPEG5_-PLLA4CIJ水凝胶作为防粘连阻隔剂的水 凝胶治疗组,盲肠与腹壁已经修复完好,没有粘连发生,同时水凝胶已经完全被降解吸收。2、腹壁-输卵管摩擦损伤模型将动物麻醉,开腹,将右侧输卵管用干纱布摩擦, 将表面浆膜层损伤,同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(大鼠2X2cm),然后在损伤 面应用MPEG-PLA(MPEG5cicici-PLLA4ciJ水凝胶(大鼠1ml)涂抹均勻,关腹腔。大鼠腹壁输卵管摩擦实验结果表明(图2)术后七天,对照组(生理盐水组)大 鼠输卵管与腹壁间发生粘连;应用水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶治疗组,输卵管与腹 壁已经修复完好,没有粘连发生,同时MPEG-PLA水凝胶已经完全被降解吸收。未见水凝胶 有任何毒副作用,不会影响创伤愈合。实施例四MPEG-PDLLA水凝胶的防粘连试验在建立了大鼠的腹壁-盲肠摩擦损伤模型和腹壁_输卵管摩擦损伤模型后,又 进一步应用mpeg5_-pdlla3_、mpeg5000-pdlla4000水凝胶考察了其防粘连试验,结果表明其防粘连效果良好,未见水凝胶有任何毒副作用,不会影响创伤愈合。其抗粘连效果与MPEG-PLLA的抗粘连效果相近。实施例五本发明医用防粘连材料生物相容性试验生物相容性主要考察了,细胞毒性,溶血试验,和急毒试验三个方面内容。同时也 取了应用水凝胶材料的相关部位,进行了切片,免疫组化试验,观察其对周围组织的病理影 响,实验结果表明本MPEG-PLA水凝胶材料具有优异的生物相容性。本发明还用WISH细胞系的存活实验检测了本发明医用防粘连材料的细胞毒性, 结果见图3,结果表明本发明医用防粘连材料基本无细胞毒性。上述实验综合结果表明,本发明MPEG-PLA两嵌段共聚物溶于生理盐水中制得的 医用防粘连材料无毒无害,是一种防粘连效果好、生物相容性好的医用防粘连材料。
权利要求
MPEG-PLA嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述MPEG-PLA嵌段共聚物,其分子量为 3000 12000道尔顿,其中PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为0. 8 2。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述MPEG-PLA嵌段共聚物分子量为 4000 10000,其中PEG链段的分子量与PCL链段的分子量的比值为1 1. 7。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于所述的MPEG-PLA嵌段共聚物为 MPEG誦-PLA2_、MPEG5_-PLA3_、MPEG5_-PLA侧或 MPEG5qqq-PLA删中的至少一种;下标分别 表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。
5.一种医用防粘连材料,其特征在于所述的医用防粘连材料是由MPEG-PLA嵌段共聚 物溶于水中制成溶胶后再冷藏处理后形成的凝胶。
6.根据权利要求5所述的医用防粘连材料,其特征在于所述MPEG-PLA嵌段共聚物 的分子量为3000 12000道尔顿,其中PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为 0. 8 2。
7.根据权利要求6所述的医用防粘连材料,其特征在于所述PEG-PCL-PEG嵌段共聚 物的分子量为4000 10000道尔顿,其中PEG链段的分子量与PLA链段的分子量的比值为 1 1. 7。
8.根据权利要求5所述的医用防粘连材料,其特征在于所述的MPEG-PLA嵌段共聚物 为 MPEG5_-PLA·、MPEG5000-PLA4000, MPEG5000-PLA5000, MPEG5_-PLA_中的 至少一种;下标分别表示MPEG或PLA链段的相对数均分子质量。
9.根据权利要求5所述的医用防粘连材料,其特征在于所述共聚物的浓度为10 40wt%。
10.根据权利要求9所述的医用防粘连材料,其特征在于所述共聚物的浓度为15 30wt%。
11.根据权利要求5所述的医用防粘连材料,其特征在于所述的水为生理盐水。
12.根据权利要求5 11任一项所述的医用防粘连材料,其特征在于所述水凝胶还 可装载抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物中的至少一种。
13.一种制备权利要求5 11任一项所述的医用防粘连材料的方法,其特征在于包括 下述步骤a、将MPEG-PLA两嵌段共聚物溶于水中,混合均勻;b、将混合好的水溶液在50 60°C加热搅拌2 10分钟,形成半透明状粘稠液体,冰浴 冷却至不高于4°C保存至少24小时后即得凝胶,该凝胶作为医用防粘连材料。
全文摘要
本发明涉及医药用高分子材料领域,具体涉及一种两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。本发明要解决的技术问题是为医用防粘连材料提供一种新的选择。本发明解决技术问题的技术方案是提供聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)两嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途,所述MPEG-PLA共聚物的分子量为3000~12000,其中聚乙二醇(PEG)链段的分子量与聚乳酸(PLA)链段的分子量的比值为0.8~2,上述该共聚物可溶于水形成溶液,在一定条件下能形成凝胶。实验结果表明,MPEG-PLA嵌段共聚物水凝胶能作为医用防粘连材料,具有多种优良特性,为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择。
文档编号A61P41/00GK101804066SQ20101013354
公开日2010年8月18日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者赵霞, 钱志勇, 魏于全 申请人:四川大学
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