专利名称：一种青藤碱衍生物通过阻断巨噬细胞p38 MAPK信号通路治疗炎症疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域。更具体地涉及青藤碱衍生物的用途。
背景技术：
炎症是具有血管系统的活体组织对创伤，组织损伤和感染等所做出的防御反应， 炎症发生会干扰组织内环境平衡和血液流速，引起自身免疫细胞激活和迁移，以及导致炎症细胞因子和其他介质因子的大量产生。根据持续时间等因素，炎症可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症在机体内病原体或其他刺激物被清除后即能迅速减轻，但在其他多种疾病状态下，炎症会一直持续，进而引起宿主细胞和组织器官的损伤，进而引发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘和系统性红斑狼疮等等。基础研究和临床研究表明，巨噬细胞的激活和其产生的相关炎症细胞因子 (TNF-alpha和IL-Ibeta等)对于炎症疾病的发生发展起着非常关键的调节作用。其中，炎症因子的大量产生是促使自身免疫系统紊乱，引发各类自身免疫病的关键，因此通过各种手段抑制体内TNF-alpha等炎症因子的水平是治疗炎症疾病非常有效的方案。现阶段用于治疗炎症疾病的药物只要分为以下几类(1)非甾体类抗炎药物，主要是通过抑制环氧化酶(COX)活性阻断花生四烯酸合成炎症介质-前列腺素，发挥抗炎作用。但是近几年临床研究发现，该类药物广泛存在重大副作用和引发心脏病、中风等并发症的缺陷，从而导致其应用受到限制。(2)针对TNF-alpha等炎症因子的抗体等蛋白药物，这类药物主要通过直接结合炎症因子降低体内炎症因子水平，达到减轻自身免疫反应的目的，如针对 TNF-alpha 的 etanercept, infliximab 禾口 adalimumab，针对 IL-Ibeta 的 anakinra等。该类药物被公认为目前最迅速高效的抗炎药物，但此类药物由于生产成本和价格高昂，以及给药方式上的局限，其广泛的推广应用受到一定限制。( 针对炎症相关信号通路的小分子抑制剂，这类化合物主要是通过拮抗调控炎症因子表达的信号通路，如 NF-kB, MAI3K等信号通路，最终使得炎症因子的转录表达受到抑制，达到减轻炎症反应，治疗炎症疾病的效果。青藤碱(如式II所示)是传统中药青风藤的有效成分，它有多种药理作用，在临床上主要用于治疗风湿性关节炎。但治疗过程中伴有皮疹、胃肠道反应等副作用，更为重要的是，青藤碱是目前所知的植物中最强的组胺释放剂之一，这也使得副作用大大加强。另一方面，由于青藤碱生物活性不高导致其作用机制研究受到限制，从而影响了青藤碱的进一步推广和临床应用。
权利要求
1. 一种如式I所示的青藤碱衍生物的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的炎症细胞因子是通过巨噬细胞 p38MAH(信号通路产生。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的炎症细胞因子包括TNF-alpha、IL-I beta、禾口 IL-6。
4.一种如式I所示的青藤碱衍生物的用途，
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的阻断剂抑制P38MAPK的磷酸化。
6.一种如式I所示的青藤碱衍生物的用途
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的组合物是炎症细胞因子活性抑制剂。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的组合物是巨噬细胞p38MAH(信号通路阻断剂。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的炎症细胞因子是通过巨噬细胞 p38MAH(信号通路产生。
10.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的炎症细胞因子包括TNF-alpha、 IL-IbetaJP IL—6。
全文摘要
本发明公开了如式I的青藤碱衍生物的用途，它可用于用于制备炎症细胞因子活性抑制剂；或用于制备巨噬细胞p38MAPK信号通路阻断剂；还可用于制备预防和/或治疗炎症疾病和/或自身免疫疾病的组合物。
文档编号A61P37/02GK102210680SQ20101013745
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月1日 优先权日2010年4月1日
发明者周海滨, 姚祝军, 孙兵, 楼杨通, 陈爱中, 马钊 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 中国科学院上海生命科学研究院