专利名称：：一种稳定的来那度胺口服固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种稳定的溶出较快在较短时间内释放完全易于被人体吸收来那度胺口服药物制剂。
背景技术：
：来那度胺，是一种具有抗血管增生和抗肿瘤性质的免疫调节剂，其化学名为3_(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，其化学结构式如下HNNH2来那度胺具有哌啶二酮和二氢吲哚残基，而且结构中一个不对称中心，目前已批准上市的来那度胺是外消旋化合物。中国专利申请CN1239959A(公开日为1999年12月29日)公开了含有75mg来那度胺的咀嚼片剂，其辅料包括甘露糖、乳糖、滑石粉、甘氨酸、硬脂酸、糖精以及5%明胶溶液(实施例20);100mg来那度胺片剂，包括乳糖、麦淀粉、硬脂酸镁(实施例32)。中国专利申请CN1871003A(公开日2006年11月29日)，公开了一种25mg来那度胺的胶囊，辅料包括预胶化淀粉和硬脂酸，其制备方法为将预胶化淀粉和来那度胺过筛、混合，然后将硬脂酸镁过筛，并一起混合，然后直接装封至胶囊。中国专利申请CN101537184A(公开日2009年9月23日)公开了一种水难溶性药物的组合物，通过来那度胺溶于乙醇，并加入PVP和Eudragit使其溶解，然后喷洒在流化床中的乳糖表面；将制得的混合物再经与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，填装在胶囊中；或者将制得的混合物与可压性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，然后压制成片剂。来那度胺在水中不溶解，中国专利申请CN101531653A(公开日2009年9月16日)提出用来那度胺强酸盐来克服溶解性的这种问题。由于来那度胺在水中不溶解，影响其口服固体制剂的溶出度进而直接影响药物的生物利用度，现有技术通过微粉化或强酸盐来解决这种问题；此外，口服固体制剂辅料的种类可能影响制剂的稳定性，例如，由于来那度胺分子结构中具有氨基，制剂辅料如果采用乳糖类物质的辅料可能会发生"美拉德反应"，使得固体口服制剂杂质含量增加以及易发生外观颜色的改变(参见，RaymondCRowe等主编，《HandbookofPh翻aceuticalExcipients》，第5版，2006年，thePharmaceuticalPress)。因此，本领域仍然存在这样的渴望提供一种制剂组方科学，制剂生物性质稳定、溶出度更好易于被人体吸收的来那度胺口服固体制剂。
发明内容发明人对来那度胺制剂进行了大量的研究，令人预料不到地研发出一种质量稳定、溶出度更佳易于被人体吸收的来那度胺口服固体制剂，成功地解决了现有技术存在的不足和缺陷。本发明目的是提供一种来那度胺口服固体制剂。本发明的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。本发明的第三个目的是提供了上述口服固体制剂的用途。具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺10g至500g预混粉300至1200g交联羧甲基纤维素钠50至200g硬脂酸镁l至50g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液100至500ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。在本发明提供的优选实施方案中，本发明提供了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺50g至250g预混粉500至900g交联羧甲基纤维素钠50至150g硬脂酸镁5至20g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。在本发明提供的更优选实施方案中，本发明提供了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺50g、100g或250g预混粉600至800g交联羧甲基纤维素钠50至150g硬脂酸镁5至20g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。本发明所提供的来那度胺口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂或颗粒剂，特别优选胶囊剂。另一方面，本发明提供了上述来那度胺口服固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，干燥，得干颗粒；(5)干颗粒经整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。本发明提供了上述来那度胺口服固体制剂的优选制备方法，其包括如下步骤(D将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，4(TC干燥，得干颗粒；(5)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。本发明所提供的来那度胺口服固体制剂可用于治疗骨髓增生异常综合征，推荐初始剂量为10mg/天；治疗多发性骨髓瘤的推荐初始剂量为25mg/天，常用剂量调整单位为5mg。本发明的有益技术效果体现在经对比试验证明，本发明所提供的来那度胺固体口服制剂具有溶解度高、杂质含量低、稳定性好等优点，特别是本发明通过采用粘合剂"聚维酮"可有效降低了来那度胺分子中存在的氨基和乳糖之间可能发生的"美拉德"反应，提高了产品的稳定性。以下通过试验考察聚维酮对制剂稳定性的影响，(i)以乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠辅料，加入来那度胺及硬脂酸镁，直接混合，4(TC放置5天，(ii)以乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠辅料，加入来那度胺，以水为润湿剂制备颗粒，加入硬脂酸镁混匀装入胶囊，4(TC放置5天，(iii)以乳糖，微晶纤维素，和交联羧甲基纤维素钠辅料，加入来那度胺，以10%聚维酮无水乙醇溶液为粘合剂(润湿剂)制备颗粒，加入硬脂酸镁混匀装入胶囊，4(TC放置5天。以上颗粒或粉末同不加辅料的原料经4(TC放置5天比较。结果见下表。表1:聚维酮对制剂稳定性的影响条件主峰(％)增加的杂质(％)加入辅料前原料99.93/(i)99.70Tr=4.730为0.074%，Tr=6.782为0.084%6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由此可以看出，以10%聚维酮无水乙醇溶液为粘合剂(润湿剂)制备颗粒有关物质与原料相比，无明显变化，"聚维酮"明显提高了来那度胺制剂的稳定性。图1.未加入辅料来那度胺有关物质图谱累计峰个数4累计面积总和4800047累计面积百分比总和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>图2.加入辅料(乳糖等)直接制备胶囊(i)有关物质图谱累计峰个数7累计面积总和4807203累计面积百分比总和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>图3.加入辅料(乳糖等)湿法制粒制备胶囊(ii)有关物质图谱累计峰个数9累计面积总和5306911累计面积百分比总和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>图4重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物.加入粘合剂聚维酮(iii)有关物质检查图谱累计峰个数6累计面积总和4431369累计面积百分比总和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>测定方法取本品内容物适量，加流动相溶解并制成每lml中含来那度胺0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂及空白辅料峰计算。仪器与条件高效液相色谱仪泵岛津SHIMADZULC-10ATvp高效液相色谱仪检测器岛津SHIMADZUSPD-10Avp紫外检测器工作站岛津CBM-10AvpPlus色谱数据工作站色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂如Phe謹e證UmaC185u250X4.6mm流动相0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80:15:5)紫外检测波长240nm流速1.0ml/min进样量20iU具体实施例方式下面通过具体的实例来进一步本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本发明请求保护的范围。实施例15mg来那度胺胶囊预混粉处方乳糖3000g微晶纤维素2000g共计5000g附粘合剂的配制(10%聚维酮乙醇溶液)聚维酮K30200g无水乙醇加至2000ml胶囊处方来那度胺50g预混辅料800g交联羧甲基纤维素钠100g10%聚维酮乙醇溶液350ml硬脂酸镁10g填充10000粒制备方法(1)粘合剂的配制称取聚维酮K30lOOg，置1000ml烧杯中，加入无水乙醇适量，搅拌使溶解，加无水乙醇至1000ml，搅匀，备用。(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过IOO目筛，按预混辅料处方混合均匀，得预混辅料，备用。(3)取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用。(4)取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用。(5)按胶囊处方称取预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用。:0103](6)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，4(TC干燥，得干颗粒。:0104](7)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。:0105](8)中间体颗粒含量测定，根据含量计算装量。Woe](9)调整装量，填充胶囊。:0107](IO)包装，得成品。:0108]实施例2:0109]10mg来那度胺胶囊:oiio]预混粉处方同实施例i:oi"]胶囊处方:0112]来那度胺ioog:0113]预混辅料750g:0114]交联羧甲基纤维素钠ioog:0115]10%聚维酮乙醇溶液350ml:0116]硬脂酸镁iog:o"7]填充ioooo粒:0118]制备方法同实施例l.:0119]实施例3:0120]25mg来那度胺胶囊:0121]预混粉处方同实施例i:0122]胶囊处方:0123]来那度胺250g:0124]预混辅料600g:0125]交联羧甲基纤维素钠100g:0126]10%聚维酮乙醇溶液350ml:0127]硬脂酸镁10g:0128]±真充10000粒:0129]制备方法同实施例l.:oi3o]实施例4:0131]5mg来那度胺片剂:0132]预混粉处方:0133]乳糖3000g:o134]微晶纤维素2ooog:0135]共计5000g:0136]附粘合剂的配制(10%聚维酮乙醇溶液):0137]聚维酮K30200g:0138]无水乙醇加至2000ml:0139]片剂处方:0M0]来那度胺50g:0141]预混辅料800g0142:0143:0144:0145:0146:0147:拌使s0148:预混0149,0150:0151:药混0152:0153:0154:0155:0156:0157:0158:100g350ml:，搅交联羧甲基纤维素钠10%聚维酮乙醇溶液硬脂酸镁10g压制10000片制备方法(1)粘合剂的配制称取聚维酮K30lOOg，置1000ml烧杯中，加入无水乙醇适』解，加无水乙醇至1000ml，搅匀，备用。(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过IOO目筛，按预混辅料处方混合均匀，得辅料，备用。(3)取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用。(4)取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用。(5)按胶囊处方称取预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含合粉末，备用。(6)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，4(TC干燥，得干颗粒。(7)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。(8)中间体颗粒含量测定，根据含量计算装量。(9)调整装量，压片。(10)包装，得成品。对照例125mg来那度胺片剂片剂处方来那度胺50g乳糖50g淀粉7.5g聚乙二醇60005.g滑石粉5g硬脂酸镁1.8g水适量压制2000片制备方法0169:夜中，0170:0171:0172:0173:0174:0175:0176'(1)粘合剂的配制称取淀粉3.5g，置40ml水中，加入100ml沸腾的聚乙二醇水溶搅匀，备用。(2)取乳糖，淀粉(另外一半)，滑石粉等，分别粉碎后过100目筛，备用。(3)按处方将辅料和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用。(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，4(TC干燥，得干颗粒。(5)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。(6)中间体颗粒含量测定，根据含量计算装量。(7)调整装量，压片。(8)包装，得成品。对照例225mg来那度胺胶囊胶囊处方来那度胺250g预胶化淀粉375g硬脂酸镁3.lg填充10000粒制备方法(1)取预胶化淀粉，粉碎后过100目筛，备用。(2)取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用。(3)取上述粉碎的预胶化淀粉和来那度胺，混合。(4)加入硬脂酸镁，混匀，得中间体颗粒。(5)调整装量，填充胶囊。(6)包装，得成品。对实施例14工艺及对照制剂例1(参照专利申请CN1239959A之实施例31)，对照制剂例2(参照专利申请CN1871003A)，我们进行了溶出度，有关物质等检测，并绘制其溶出曲线。结果表明，按照实施例14工艺较对照制剂溶出快，在短时间内释放。表2溶出度和杂质的检验试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>溶出度检测检测方法取本品(胶囊或片剂)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以水500ml(5mg规格)和1000ml(10mg和25mg规格)为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液适量作为供试品溶液(5mg和10mg规格)；精密量取续滤液10ml，用水稀释至25ml，作为供试品溶液(25mg规格)。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在240nm波长处测定吸光度；另取来那度胺对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含来那度胺10Pg的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。表3实施例1溶出曲线试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表5实施例3溶出曲线试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6实施例4溶出曲线试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表7对照例1溶出曲线试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表8对照例2溶出曲线试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>稳定性试验按照实施例13工艺及对照制剂例1(参照专利申请CN1239959A之实施例31)，我们制备20000粒胶囊，进行稳定性考查。主要试验项目包括影响因素试验，加速试验和长期试验；主要考察指标性状、溶出度、有关物质和含量等。试验过程及结果如下1.高温试验.将本品平铺于扁形称量瓶中，于6(TC恒温箱中放置5、10天，分别取样分析，并与0天样品比较。表9实施例1，6(TC试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表10实施例2，6(TC试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表11实施例3，6(TC试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>结论本发明的来那度胺胶囊经6(TC放置5、10天，各项考察指标与0天相比，有关物质略有增加，其余指标均无明显变化，说明本品热稳定性较好。而对照例有关物质增加较明显，10天达0.52%。2.高湿度试验将本品平铺于敞口扁形称量瓶中，置于盛有高湿溶液(相对湿度92.5%和75%)的密闭容器中，于25t:放置5、10天，取样分析，并与0天样品比较。由于在RH92.5%条件下放置5天，囊壳已经吸湿软化，不符合规定，因此不再检测其他指标。表13实施例1，朋75%试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表14实施例2，朋75%试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表15实施例3，朋75%试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表16对照例1，RH75%试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>结论本发明的来那度胺胶囊经高湿(RH75%)放置5、10天，各项考察指标与0天相比，有关物质略有增加，含量略有减少，其它均无明显变化，说明高湿度对本品稳定性有影响，需密封保存。对照例有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。3.光照试验取本品，平铺于敞口扁形称量瓶中，置光照仪中，调节光强度45001x士5001x，放置5、10天，分别取样分析，并与0天样品比较。表17实施例1，光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>结论结果显示，本发明的来那度胺胶囊经光照放置5、10天，各项考察指标与0天相比，有关物质略有增加，对照例有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。其它均无明显变化，说明本品的光稳定性较好。4.加速试验将本发明实施例13产品模拟上市包装置于40°C±2"、相对湿度75%±5%的恒温箱中6个月，分别于1，2，3，6个月取样分析，并与0月样品比较。结果见表21表24。表21实施例1加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表22实施例2加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表23实施例3加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表24对照例1加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>结论本发明实施例13产品经过4(TC士2t:、相对湿度75%±5%加速试验考察6个月，除有关物质略有增加，含量略有减少，但仍符合规定，其他各项指标均无明显变化，符合规定。对照例1的样品有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。5.长期试验将本发明实施例13产品模拟上市包装置于25"±2"，相对湿度60%±10%条件下，定期取样分析，并与0月样品比较。结果见表2528。表25实施例1长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表27实施例3长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>结论本发明实施例13产品在25°C±2"、相对湿度60%±10%条件下长期留样考察12个月，除有关物质略有增大，对照例1的样品有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。样品含量略有减少，但仍符合规定，其他质量指标无明显变化，稳定性较好。本发明实施例13及对照例样品经过影响因素试验，加速试验和长期试验，表明按本发明准备的本品稳定性较好。本发明实施例13产品较对照例稳定。权利要求一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺10g至500g预混粉300至1200g交联羧甲基纤维素钠50至200g硬脂酸镁1至50g10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液100至500ml；其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。2.—种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺50g至250g预混粉500至900g交联羧甲基纤维素钠50至150g硬脂酸镁5至20g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。3.—种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺50g预混粉600至800g交联羧甲基纤维素钠50至150g硬脂酸镁5至20g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。4.一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺100g预混粉600至800g交联羧甲基纤维素钠50至150g硬脂酸镁5至20g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。5.—种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺250g预混粉600至800g交联羧甲基纤维素钠50至150g硬脂酸镁5至20g10%重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml;其中，预混粉为重量比2:3的乳糖与微晶纤维素混合物。6.根据权利要求1至5所述的制剂，其为片剂、胶囊剂或颗粒剂。7.根据权利要求6所述的制剂，其为胶囊剂。8.权利要求1至7任一权利要求所述制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，干燥，得干颗粒；(5)干颗粒经整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。9.根据权利要求8所述的制备方法，其包括如下步骤(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，4(TC干燥，得干颗粒；(5)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。10.权利要求1至7任一权利要求所述制剂在制备治疗骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成来那度胺10g至500g，预混粉300至1200g，交联羧甲基纤维素钠50至200g，硬脂酸镁1至50g，10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液100至500ml，其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。此外，还公开了该口服固体制剂的制备方法和用途。本发明所提供的来那度胺口服固体制剂具有长期留样质量稳定以及在较短时间内释放完全易于被人体吸收的优点。文档编号A61P19/08GK101791288SQ20101013983公开日2010年8月4日申请日期2010年4月7日优先权日2010年4月7日发明者严荣,程浩,许永翔,陆洁申请人:南京卡文迪许生物工程技术有限公司;严荣