专利名称：一种中药组合物在制备预防非瓣膜性房颤血栓栓塞药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备预防非瓣膜性房颤血栓栓塞药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术：
心房纤颤是常见的心律失常。慢性房颤的发生率为每年1.7%，并随着年龄的增加而增加，80岁以上的人群患病率达到7. 5%。心房颤动时，由于心房内血流动力学改变，容易在心房内形成附壁血栓，并脱落造成动脉系统栓塞，以脑栓塞为多见。老年非瓣膜性心房颤动(NVAF) —般都呈持续性，复律困难。由于长期心房颤动， 心房的血流动力学异常始终存在，易形成心房附壁血栓，并脱落造成动脉栓塞，以脑梗塞多见。所以，NVAF患者必须予以预防血栓栓塞的抗血栓治疗。目前，预防血栓的药物主要有华法林，阿斯匹林。已有研究表明华法林预防血栓形成的疗效优于阿斯匹林，但出血的风险较大。中西医结合预防老年非瓣膜性房颤患者血栓栓塞，近年已有研究，并且取得了不错的疗效，李宇明等研究提示NVAF患者，予以华法林配合复方丹参滴丸预防血栓形成，复方丹参滴丸有减少华法林用量，降低其副作用的功效。(李宇明，谭金华，陈捷等.华法林配合复方丹参滴丸治疗老年非瓣膜性房颤合并血栓栓塞40例疗效观察.新中医，2006 ； 38(11) :23-24)。因此，中西医结合在预防老年非瓣膜性房颤患者血栓栓塞方面具有独特的优势，值得进一步推广。本发明是在第01131203. 3号和第200410048292. 2号专利的基础上进行的改进发
明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞中的应用。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备预防非瓣膜性房颤血栓栓塞药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11 土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣1_3冰片1_7酸枣仁(炒)3_10 ；优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭10 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2檀香2全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5 ；或人参10水蛭8 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2檀香2 全蝎9蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5 ；或
人参6水蛭11 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2檀香2全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5 ；上述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混勻后浓缩成的水提浸膏。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、 颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 20-1. 25 (600C )的清膏，加入上述人参醇提液，混勻，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混勻，喷入挥发油，混勻，装入胶囊，即得。或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、 赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、 炒酸枣仁3-10份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
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c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混勻后浓缩成水提浸膏；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混勻后由胶囊充填机充填，制成胶囊。或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5 份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3_12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7 份、炒酸枣仁3-10份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混勻后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；d)制剂工艺将超微粉碎粉与步骤C)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混勻后由胶囊充填机充填，制成胶囊。本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用 2-4次，优选为每次1. 11-2. 22克，每日服用三次。
具体实施例方式实施例1 胶囊剂的制备a)原料药配方为人参39. 6g 水蛭 72. 6g 土鳖虫 46. 2g 乳香(制)13. 2g赤芍 33g 降香 13. 2g 檀香 13. 2g 全蝎19. 8g蝉蜕 46. 2g 蜈蚣 6. 6g 冰片 33g 酸枣仁(炒)33g ；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次， 每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次 3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60°C测定相对密度为 0. 9 1. 1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混勻后浓缩至60°C测定相对密度为
0.9 1.1的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混勻后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。实施例2 片剂的制备a)原料药配方为人参66g 水蛭52. 8g 土鳖虫46. 2g 乳香(制)13. 2g赤芍33g 降香13. 2g 檀香13. 2g 全蝎59. 4g蝉蜕46. 2g蜈蚣6. 6g 冰片33g酸枣仁(炒)33gb)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次， 每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3 小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60°C测定为
1.0 1. 05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混勻后浓缩至60°C测定相对密度为 1.0 1. 1的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成 1000 片。本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。实施例3:丸剂的制备a)原料药配方为人参39.6g 水蛭66g 土鳖虫46. 2g 乳香(制)13. 2g赤芍33g 降香13. 2g 檀香13. 2g 全蝎46. 2g蝉蜕46. 2g蜈蚣6. 6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33gb)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后， 配料；c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次， 每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次 3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60°C测定相对密度为 0. 9 1. 0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混勻后浓缩至60°C测定相对密度为 1.0 1.1的清膏，备用；d)制剂工艺按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。实验例为阐明本发明中药组合物预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。1材料与方法1. 1临床资料选择2007年-2008年在河北以岭医院门诊或住院的老年非瓣膜性房颤患者97 例。纳入标准⑴年龄60 75岁；⑵持续性心房颤动病程6个月以上；(3)无明显血流动力学障碍。排除急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、窦性心动过缓、房室传导阻滞、肥厚梗阻性心肌病、甲状腺功能亢进、妊娠、严重肝肾功能障碍、应用三环抗抑郁药、心功能III级以上及有出血倾向的患者。80例患者按照入组的先后顺序编号，采用随机数字表法分成2组， 治疗组51例为华法林配合本发明药物组，对照组39例为单用华法林组。其中治疗组男四例，女22例，年龄最小60岁，最大75岁，平均70. 2士4. 2岁，高血压患者25例，冠心病患者 16例，扩张性心肌病患者5例，原因不明者5例，病程最短2年，最长19年，平均7. 8士3. 5 年；对照组男30例，女16例，年龄最小61岁，最大75岁，平均70. 6士4. 5岁，高血压患者沈例，冠心病患者13例，扩张性心肌病患者5例，病因不明者2例，病程最短者1. 5年，最长者 18年，平均7. 6士3. 8年。两组年龄、性别、基础病、病程差异均无统计学意义(ρ >0.05)， 具有可比性。1. 2治疗方法1. 2. 1华法林组口服华法林(齐鲁制药有限公司，2. 5mg/片。)，初始剂量2. 5mg， 每天1次，每3天测1次凝血酶原时间国际标准化比值(INR)，达到目标值(INR维持在 2. 0-3. 0)，并稳定后，改为每1-2周测1次INR，逐渐过度到每月测1次。依据INR值，每次增减 0. 5mg/d。1. 2. 2治疗组华法林用法同前，另加服本发明药物，每次2粒，每天3次。所有患者均采用有效的控制心室率和基础病的治疗。疗程2年。1. 3观察指标和统计学方法1. 3. 1观察指标(1)华法林使用剂量；(2)终点事件和不良反应检测。全部病例进入临床试验后，均每月随访1次。随访内容包括询问患者，详细查体，心电图，实验室检查血、尿、大便三大常规，INR，不良事件。1. 3. 2统计学方法两组样本均数比较用t检验；计数资料采用卡方检验。2治疗结果2. 1华法林使用剂量比较见表1两组患者INR均达到目标值，INR维持在2. 0-3. 0 之间，治疗组的华法林用量为1. 71 士0. 25mg/d，对照组华法林用量为3. 84士0. 44mg/d,差异有统计学意义(P < 0. 05)。结果表明，本发明药物能减少华法林的使用剂量。表1华法林使用剂量分比较(5+s)
权利要求
1.一种中药组合物在制备药物中的应用，该中药组合物由如下重量份的原料药制成 人参3-10水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蝉蜕3-12 蜈蚣1-3冰片1_7酸枣仁(炒)3_10， 其特征在于，该中药组合物在制备预防非瓣膜性房颤血栓栓塞药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成 人参6水蛭10 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成 人参10水蛭8 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2 全蝎9蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成 人参6水蛭11 土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5。
5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100 μ m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及乳香(制)药粉； b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油； d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和酸枣仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混勻后浓缩成的水提浸膏。
6.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。
7.根据权利要求6所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于，它是由以下步骤制成的a)按照重量份比例称取各原料药；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后， 待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混勻后浓缩成水提浸膏；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混勻后由胶囊充填机充填， 制成胶囊。
8.根据权利要求6所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于，它是由以下步骤制成的a)按照重量份比例称取各原料药；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μ m ；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓缩和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后， 待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混勻后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；d)制剂工艺将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混勻后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备预防非瓣膜性房颤血栓栓塞药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。通过临床实验证实本发明中药组合物可以有效预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞。
文档编号A61P7/02GK102210762SQ20101014126
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者安军永, 李向军, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司