专利名称：：右旋布洛芬颗粒及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法。
背景技术：
：布洛芬属丙酸类非留体抗炎药，具镇痛、抗炎、解热作用，其作用机制是通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀，降低周围神经痛觉的敏感性，它通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。布洛芬虽然是目前常用的非留体抗炎药，但由于口服剂量大，口感差及胃肠道刺激等原因，影响了它的广泛应用。布洛芬近年来出现了许多的临床不良反应，如过敏反应、过敏性休克、下肢水肿、恶心，呕吐、消化不良等。临床也采取了应用混旋布洛芬代替布洛芬，作为消炎、镇痛药，其临床应用已有30年，混旋布洛芬是由左旋布洛芬和右旋布洛芬组成的，在机体内50%60%左旋布洛芬经过“代谢性反转”变为右旋布洛芬才能发挥治疗作用，从而提高治疗作用，减少药物的剂量。可是，混旋布洛芬中的左旋布洛芬在转化为右旋布洛芬的同时也产生了其他的变相异构体，导致出现一些副反应胃肠道毒性、水钠潴留、胃灌注降低及过敏反应，发生率为15%30%。近年来的研究发现，右旋布洛芬的活性是其左旋体的160倍，是消旋体布洛芬的16倍。因此，右旋布洛芬具有更高的活性和疗效，较小剂量即可达到治疗作用，可有效的降低毒副作用，其1996年在奥地利开始广泛用于治疗类风湿性关节炎，被大家认可，并由瑞士向全球寻求合作伙伴，向全球推广合作应用。右旋布洛芬口服易吸收，与食物同服用时吸收减慢，但吸收量不减少，与含铝和镁的抗酸药同服不影响吸收，血浆蛋白结合率为99%，服药后1.22.1小时血药浓度达峰值，用量200mg，血药浓度为2227iig/ml，用量400mg时为2345yg/ml，用量600mg时为4357yg/ml。一次给药后t1/2—般为1.82小时，服药5小时后关节液浓度与血药浓度相等，以后的12小时内关节液浓度高于血浆浓度。本药口服吸收良好，血浆蛋白结合率99%，血浆半衰期约2小时，主要经肝脏代谢，60%90%经肾排泄，原形约占1%，一部分随粪便排出。布洛芬已上市的口服固体制剂有片剂、胶囊剂、缓释片、缓释胶囊、缓释栓、混悬剂和凝胶剂等普通制剂，这些现有的布洛芬制剂和其他非留体抗炎药(NSAIDs)—样，吸收差、生物利用度低、起效相对较慢，对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便。尽管右旋布洛芬克服了现有布洛芬制剂副作用大、服用剂量大等缺点，但是其溶解度小、不易制成易溶解的剂型，给患者用药带来了很多的不便。而颗粒剂具有服用方便、生物利用度高、起效迅速，与普通液体制剂相比还具有携带更方便的优点。因而，有必要开发右旋布洛芬颗粒。申请号为200610070783.6的中国发明专利申请中公开了一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法，其右旋布洛芬颗粒组成中含有下列重量配比的原料右旋布洛芬1，碱性助溶剂0-100，填充剂0.1-100，粘合剂0.1-12，矫味剂0.01-0.5，润滑剂0.1-2。其制备方法在于将各组分混勻、制粒、分装。由于右旋布洛芬得熔点低，为48°C52°C，该方法采用低温干燥制备右旋布洛芬颗粒，其低温干燥的温度是35°C40°C，该温度较适合微生物生长，导致产品微生物限度不合格，且低温干燥所需时间长，不仅产品的水分不容易控制，质量不可保证，而且成本高。如果能够开发一种新的右旋布洛芬颗粒配方及其制备方法，以实现低成本高品质，将具有很好的市场前景。
发明内容本发明提供了一种成本低、质量好的右旋布洛芬颗粒。本发明还提供了一种工序简单、质量可控且适于工业化生产的右旋布洛芬颗粒的制备方法，从根本上避免了现有制备方法制备的右旋布洛芬颗粒微生物限度不合格的现象，大大提高了产品的合格率。一种右旋布洛芬颗粒，主要由如下重量份的原料药和药用辅料制成右旋布洛芬110份碳酸钠16份蔗糖135份阿斯巴坦0.10.8份乙醇312份。作为优选所述的右旋布洛芬颗粒，主要由如下重量份的原料药和药用辅料制成右旋布洛芬15份碳酸钠15份蔗糖1028份阿斯巴坦0.10.6份乙醇310份。所述的乙醇作为润湿剂，优选体积百分比浓度为75%的乙醇水溶液(即75%乙醇)。75%乙醇易挥发，可以在制备过程和干燥过程除去，同时，75%乙醇也是消毒剂，不利于微生物的滋生，保证右旋布洛芬颗粒的微生物限度达到合格标准的要求。为了使颗粒剂的气味芳香，所述的药用辅料还可以包括香精，可选用本领域常用的药用香精。所述的碳酸钠作为助溶剂，其与右旋布洛芬摩尔比大于等于11，保证颗粒溶解后具有更好的澄清度，且可观性好，同时增加颗粒剂口服的耐受性。为了制得粒径均勻的颗粒剂，所述的右旋布洛芬、碳酸钠、蔗糖或阿斯巴坦(即阿司帕坦)的颗粒粒径均小于等于80目。所述的右旋布洛芬颗粒的制备方法，包括以下步骤将阿司帕坦、右旋布洛芬和碳酸钠混合均勻得到混合物，将蔗糖分3次加入上述混合物，每次加入量为蔗糖总重量的1/3，每次加入蔗糖后均需混合混勻，然后加入乙醇制成软材，经制粒后在50°C100°C干燥，整粒后即得到右旋布洛芬颗粒。所述的干燥的温度优选为60°C80°C。所述的干燥的时间为2小时4小时。为了使颗粒剂的气味芳香，所述的软材经制粒并干燥干燥后可喷入香精，混合均勻后再整粒，制得右旋布洛芬颗粒。所述的香精可选用本领域常用的药用香精，香精的用量可根据实际情况调整，并没有严格的限制。所述的制粒过程一般采用20目筛；所述的整粒过程一般采用18目筛。由于右旋布洛芬的熔点比较低，为48°C52°C，高温干燥时极易熔化，本发明将蔗糖与右旋布洛芬重量比控制在至少110，利用蔗糖分子的大骨架来支撑右旋布洛芬，即使高温干燥时右旋布洛芬熔化了(即其骨架崩塌了)，其也是存在于在蔗糖的大骨架空隙内，保证最终制成颗粒剂。如果蔗糖的用量较少，高温干燥时右旋布洛芬会熔化，最终制得的产品就会是块状物或是粘稠状，无法得到颗粒剂。另外，右旋布洛芬颗粒中的蔗糖是水溶性化合物，碳酸钠是碱性物质也是水溶性物质，将右旋布洛芬颗粒溶于水后，碳酸钠和蔗糖极易溶解在水中，此时位于蔗糖分子大骨架空隙内的酸性右旋布洛芬由于支撑骨架蔗糖的溶解会快速暴露出来与碱性碳酸钠形成水溶性好的钠盐，从而提高药物的溶解度。本品规格为200mg/袋；用法温水冲服。用量儿童用量见下表年龄(岁)体重(公斤)一次用量(袋)一日次数1~310~150.5~14~616-211~1.5---一日3次7~922-271.5-210-1228~322-2.5成人用量每日服用23次，每次12袋，或遵医嘱。本发明的的优点在于本发明特定原料组成的右旋布洛芬混合物，能够经受高温干燥，制得的右旋布洛芬颗粒微生物限量、溶解性等质量指标均合格，质量稳定可控。本发明制备方法简单，采用高温干燥，制得的颗粒剂水分、微生物容易控制，且干燥时间短，生产周期短，无需任何特殊设备，成本低，适于工业化生产。具体实施例方式实施例1将右旋布洛芬、碳酸钠、阿斯巴坦分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80筛，备用。称取以下处方量的原料右旋布洛芬200g碳酸钠200g蔗糖M8Og阿斯巴坦60g75%乙醇860g荔枝香精10g。将阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸钠充分混合均勻得到混合物，将蔗糖平均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，混勻后加入75%乙醇制成软材，采用20目筛制粒后在60°C鼓风干燥2h，喷入荔枝香精，总混，18目筛整粒后即得到右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按200mg/袋分装成14600袋，包装，即得成品。实施例2将右旋布洛芬、碳酸钠、阿斯巴坦分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80筛，备用。称取以下处方量的原料右旋布洛芬IOOg碳酸钠300g蔗糖2360g阿斯巴坦14g75%乙醇460g香橙香精5g。将阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸钠充分混合均勻得到混合物，将蔗糖平均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，混勻后加入75%乙醇制成软材，采用20目筛制粒后在70°C鼓风干燥1.5h，喷入香橙香精，总混，18目筛整粒后即得到右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按200mg/袋分装成13480袋，包装，即得成品。实施例3将右旋布洛芬、碳酸钠、阿斯巴坦分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80筛，备用。称取以下处方量的原料右旋布洛芬400g碳酸钠500g蔗糖4360g阿斯巴坦60g75%乙醇1300g青苹果香精20g。将阿斯巴坦、右旋布洛芬、碳酸钠充分混合均勻得到混合物，将蔗糖平均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，混勻后加入75%乙醇制成软材，采用20目筛制粒后在80°C鼓风干燥lh，喷入青苹果香精，总混，18目筛整粒后即得到右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按200mg/袋分装成25280袋，包装，即得成品。将实施例13制得的右旋布洛芬颗粒进行质量检验，具体检验结果如表1:表1右旋布洛芬颗粒的相关检验数据<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>从表1中的检验数据可知，本发明方法制得的右旋布洛芬颗粒符合规定，也说明了本发明处方和方法的可行性和可靠性。颗粒流动性考察(休止角的测定)依据用固定漏斗法测定休止角以考察颗粒的流动性。方法将漏斗固定于水平放置的绘图纸上，小心将上述实施例2制得的右旋布洛芬颗粒倒入漏斗中，测定三次，结果见表2。以颗粒形成的圆锥体高度为H，圆锥体底部的半径为r，则tanα=H/r(a为休止角)；休止角越小，则颗粒流动性越好。表2右旋布洛芬颗粒休止角测定结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>依照上述方法对实施例1和3制得的右旋布洛芬颗粒进行流动性测试，其休止角也在1.4士0.5。结论，由以上试验结果可知，本发明右旋布洛芬颗粒休止角较小，说明本发明颗粒流动性较好，易于分装。对比例1除了干燥温度为35°C，干燥时间为IOh之外，其余操作同实施例1，制得右旋布洛芬颗粒。对比例2除了干燥温度为40°C，干燥时间为8h之外，其余操作同实施例1，制得右旋布洛芬颗粒。对实施例13制备的右旋布洛芬颗粒以及对比例12制备的右旋布洛芬颗粒进行质量检验，各项目的检测结果如表3。干燥失重、溶化性、微生物限度检查项目的检测方法均按照2005年版《中华人民共和国药典》中的记载方法，微生物限度的标准为细菌数每Ig不得超过IOOOcfu和每Iml不得超过IOOcfu；霉菌及酵母菌数每Ig或Iml不得超过IOOcfu；大肠埃希菌每Ig或Iml不得检出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从表3中的检验数据可知，本发明方法制得的右旋布洛芬颗粒干燥时间短、水分可控、微生物符合规定且含量极低、生产周期短、质量可控、利于节约成本，且操作简单，符合工业化生产要求，优于现有制备方法。权利要求一种右旋布洛芬颗粒，主要由如下重量份的原料药和药用辅料制成右旋布洛芬1～10份碳酸钠1～6份蔗糖1～35份阿斯巴坦0.1～0.8份乙醇3～12份。2.根据权利要求1所述的右旋布洛芬颗粒，其特征在于，主要由如下重量份的原料药和药用辅料制成右旋布洛芬15份碳酸钠15份3.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的乙醇选用体积百分比浓度为75%的乙醇水溶液。4.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的药用辅料包括香Is°5.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的碳酸钠与右旋布洛芬的摩尔比大于等于11。6.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的右旋布洛芬、碳酸钠、蔗糖或阿斯巴坦的颗粒粒径均小于等于80目。7.根据权利要求16任一项所述的右旋布洛芬颗粒的制备方法，包括以下步骤将阿斯巴坦、右旋布洛芬和碳酸钠混合均勻得到混合物，将蔗糖分3次加入上述混合物，每次加入量为蔗糖总重量的1/3，每次加入蔗糖后均需混合混勻，然后加入乙醇制成软材，经制粒后在50°C100°C干燥，整粒后即得到右旋布洛芬颗粒。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥的温度为60°C80°C。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥的时间为2小时4小时。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，干燥后喷入香精，混合均勻后整粒。蔗糖阿斯巴坦乙醇1028份0.10.6份310份。全文摘要本发明公开了一种右旋布洛芬颗粒，主要由如下重量份的原料制成1～10份右旋布洛芬，1～6份碳酸钠，1～35份蔗糖，0.1～0.8份阿斯巴坦和3～12份乙醇。本发明还公开了右旋布洛芬颗粒的制备方法，将各原料过筛后充分混匀，制粒，高温干燥后，整粒即得右旋布洛芬颗粒。本发明右旋布洛芬颗粒能经受高温干燥，微生物限量、溶解性等指标均合格，质量稳定可控，其方法操作简单，生产周期短，成本低，适于工业化生产。文档编号A61K31/192GK101829064SQ201010158008公开日2010年9月15日申请日期2010年4月27日优先权日2010年4月27日发明者刘全国申请人:海南新中正制药有限公司