专利名称：一种吸入式给药系统的制作方法
技术领域：
本专利所属技术领域是药物输送系统，特别是通过呼吸系统进行给药的药物输送 系统。
背景技术：
由于人体鼻腔、支气管和肺部的粘膜表面积很大，同时药物颗粒可以快速透过粘 膜组织被人体吸收，并且可以避免肝脏的首过效应，因此相对于口服和皮下注射等给药方 式，吸入式给药具有给药更迅速的治疗优势。目前有很多吸入式给药系统可以通过干粉吸 入器或者是雾化器将化学药物成份或者生物药物成份送达患者鼻腔、支气管和肺部等部 位，直接治疗鼻腔、支气管和肺部等部位的病变或者是透过鼻腔、支气管和肺部等部位的粘 膜组织直接被人体吸收，实现全身性给药，治疗其他部位的病变。吸入式给药对药物颗粒的气动力尺寸要求较高，气动力直径0.5-10微米之间的 药物颗粒可以有效沉积到人体鼻腔、支气管和肺部等处，从而被人体有效吸收。大于10微 米的颗粒将沉积到口腔或者喉管，无法达到鼻腔、支气管和肺部等有效吸收部位，而小于 0. 5微米的颗粒将随患者呼气而呼出体外。但是0. 5-10微米之间的药物颗粒粉末通常很容 易结团，这进一步增加了精确控制药物颗粒的气动力尺寸，从而实现精确给药的难度。目前 市场上绝大多数的吸入式给药系统无法精确控制药物颗粒的气动力尺寸，在患者吸入这些 药物以后，通常只有少量颗粒具有合适的气动力尺寸(0. 5-10微米之间)，可以沉积到粘膜 表面进而被人体吸收，因此通常吸入式给药需要较大剂量，并且无法做到精确给药。此外，目前有很多吸入式药物颗粒在人体环境下无法达到快速溶解，其所携带的 有效药物成份无法通过粘膜组织被人体快速吸收，没有发挥呼吸系统给药给药迅速的优 势。并且在粘膜表面残存的固体颗粒会带来呼吸系统病变等副作用。使用在一定的PH值 和温度下保持稳定、同时在另一特定的PH值和温度环境下能够迅速溶解并被人体吸收进 而快速送达指定部位的化学物质，采用特定工艺制成具有适宜性质(如颗粒大小、形状、结 构强度、溶解度等以及低毒性)的药物载体颗粒，将有效药物成份加载到这种药物载体颗 粒上后形成具有适宜气动力尺寸的药物颗粒。通过精确控制药粉颗粒气动力尺寸，这种具 有适宜气动力尺寸的药物颗粒可以通过吸入式给药的方式被有效地输送到患者鼻腔、支气 管和肺部等部位，可以通过控制输送药物颗粒的气动力尺寸实现给药剂量的精确控制，沉 积到患者鼻腔、支气管和肺部等部位的药物颗粒可以在PH值于6. 0-8. 0之间的人体环境下 快速溶解，并透过人体粘膜组织快速被人体吸收，从而达到预期的治疗效果。即使满足了上述条件，但尚缺乏一种有效的工具，将上述药物颗粒方便地输送到 到人体的呼吸系统中去，本吸入式给药系统包含一种高效率的干粉吸入器，可以利用患者 自主吸气所提供的能量将团聚的药粉微颗粒打散，并有效控制药物颗粒的气动力尺寸，进 而将药粉微颗粒输送并有效沉积到呼吸系统特定部位。另外，到目前为止，所有已问世的吸 入器都是采用两个或者两个以上的部件，其中至少包含一个活动部件，还没有无活动部件 的吸入器相关专利的申请。本给药系统所包含的药物输送装置为一种制造成本低廉、结构简单、易于使用和维护的无活动部件的医用干粉吸入器。
发明内容
本专利吸入式给药系统包括药物载体颗粒、药物有效成份和药物输送装置。—、关于药物载体颗粒
(一 )可以制造药物载体颗粒的材料本专利药物载体颗粒可以使用多种人工合成的或者是天然的聚合体材料制造。用于制造药物载体颗粒的代表性人工合成聚合体材料包括二酮哌嗪、聚乳酸、聚 酯、各种聚亚烷基物质、各种合成纤维素等，以及上述物质的衍生物。这里所指的衍生物包 括烷基、芳香烃基、烯属烃基、炔属烃基、氧化物、盐化合物、羟基化合物等各类衍生物。用于制造药物载体颗粒的代表性天然聚合体材料包括亲水性或疏水性蛋白质、 多糖、各种纤维素、胶原以及上述各类聚合体的衍生物。药物载体颗粒材料的一个较佳实施例是使用在pH值6. 4以上溶解而在pH值6. 4 或以下稳定的二酮哌嗪类物质。本专利所指的“二酮哌嗪”泛指所有二酮哌嗪及其各种衍 生物和盐取代物。二酮哌嗪系列物分子的支链结构可以是对称的，也可以是非对称的。对 称的和非对称的二酮哌嗪分子的支链可以包含酸性或者碱性的基团。用来生成二酮哌嗪的 方法可以是喷雾干燥、冷冻干燥、沉淀后干燥、相分离、溶液挥发、机械破碎等等。可以通过 调整反应物的浓度、反应条件和工艺参数等来控制生成的微颗粒的尺寸。二酮哌嗪类物质包括二酮哌嗪及其衍生物。二酮哌嗪类物质的分子通式为O.
1 H ◎其中支链Rl和R2可以是各种含有碳和氢以及其他元素的烷基、烃基等有机结构 及其各种衍生物结构。本专利二酮哌嗪类药物载体颗粒材料的一个具体实施例是3，6_双(4-双反丁烯 二酰基氨丁基)_2，5- 二酮哌嗪及其盐取代物，其分子通式是
ο
ο Y^Anh ο
ox S
i^Vnh s ox
οHN
O其中当X为氢时，为3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)_2，5- 二酮哌嗪；当X为 金属离子如锂、钠、钾等或铵根离子时，则为相应的3，6_双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2， 5-二酮哌嗪盐取代物。( 二 )药物载体颗粒的制造方法
本专利药物载体颗粒的制造过程是将适合的化学物质(如二酮哌嗪等)通过特定 工艺(如溶解、沉淀、漂洗、过滤、冷冻干燥、喷雾干燥等)制成具有适宜性质(如颗粒大小、 形状、结构强度、溶解度等以及低毒性)的药物载体颗粒。
药物载体颗粒的制造方法的一个实施例是将3，6-双(反式丁烯二酰基-4-氨丁 基)-2，5-二酮哌嗪粉末溶于弱碱性溶液中加入表面活性剂，与含有表面活性剂的酸性溶 液快速充分混合，形成含有微米级微颗粒的悬浮液，将悬浮液漂洗后，加入含有药物成份的 溶液，并调节悬浮液的PH值，用喷雾干燥器或冷干器将悬浮液干燥，形成含有药物成份的 适于吸入式给药的药粉。第二个实施例是直接将3，6-双(反式丁烯二酰基-4-氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪粉 末和药物成份直接溶于弱碱性溶液中，形成溶液，调节溶液的PH值后，用喷雾干燥器直接 将溶液干燥，形成含有药物成份的适于吸入式给药的药粉。这里所描述的制造过程只是代表性的制造过程，本专利申请的制造过程不仅仅局 限于上述的几个实例。二、关于药物有效成分(一 )适于加载到本专利药物载体颗粒的药物成份作为一个通用的通过呼吸系统进行全身给药的治疗方法，基本上所有药物都适于 加载到本专利药物载体颗粒并使用本专利的方法进行药物输送。适于加载到本专利药物 载体颗粒的药物成份包括各种合成的无机或者有机化学物质、天然的无机或者有机化学物 质、蛋白质、多肽、多糖、核酸序列以及具有预防意义的物质，具体包括各种疫苗、核酸、荷 尔蒙(包括胰岛素、干扰素、降血钙素、生长荷尔蒙、皮质激素、促红细胞生成素等)、抗生 素、抗病毒药物、抗凝血药物、免疫调节剂、抗原、抗体等。作为诊断用途，也可以在药物载体颗粒中加入具有诊断意义的物质，如造影剂、放 射性同位素等。( 二)药物成份的加载方法药物成份的加载可以使用以下方法可以直接将药物成份与药物载体成份溶于 溶液后直接干燥成粉，或者将药物成份直接加载到含有药物载体颗粒的混悬液中再干燥成 粉，或者将药物成份先溶于溶剂中再加载到制备好的含有药物载体颗粒的混悬液中然后干 燥成粉，或者是将药物成份直接加载到已干燥的药物载体颗粒粉末中搅拌或干燥后制成药 粉，或者是将药物成份溶于溶液后喷洒到已干燥的药物载体颗粒粉末中搅拌或干燥后制成 药粉。这里所描述的药物成份加载方法只是代表性的方法，本专利申请的加载方法不仅 仅局限于上述的几个实例。三、药物输送装置可以使用多种方法传送微颗粒，如使用喷雾器通过鼻腔给药，或者是使用干粉吸 入器通过气管给药。干粉吸入器包括使用推进剂的类型和通过病人主动呼吸的类型。图1 是一个干粉吸入器的实施例。使用吸入器时，储存在附件药囊、药筒或者凹泡(8)处的团聚药粉颗粒(9)随患者 吸入气流进入吸入器主进气口(1)气流通道，经进口通道(2)，在混合区(3)被由辅助进气 口(6、7)进入的气流打散成合适气动力尺寸的药物微颗粒，然后经位于吸嘴(4)末端的出气口(5)进入患者口腔，沉积到鼻腔、喉部、支气管或者肺部并被人体吸收，从而达到治疗 目的。
图1干粉吸入器的等轴视图
具体实施例方式在实验室环境下，以300克ε -苄氧羰基赖氨酸为起始材料Α，以100克对硝 基富马酸单乙酯为初始材料B，在特定的温度、压力和催化剂环境下，经脱水环合、氢化、偶 联、皂化和重结晶等反应步骤，得到3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)_2，5- 二酮哌嗪的 精产物19. 8克。取10克3，6-双(反式丁烯二酰基-4-氨丁基)_2，5_ 二酮哌嗪粉末，将之溶于 3%的氨水溶液中，形成溶液C。准备好5%冰醋酸溶液，做为溶液D。将溶液C和D在容器 中使用高速搅拌器快速充分混合，形成含有微米级微颗粒的悬浮液Ε。将悬浮液E用高纯水 过滤漂洗浓缩后，得到浓缩的混悬液F。将6克胰岛素粉末溶于冰醋酸溶液中，形成溶液G。 将浓缩混悬液F和含有药物成份胰岛素的冰醋酸溶液G混合后得到的混悬液H。将混悬液 H滴入液氮中形成冷冻固体颗粒，将冷冻固体颗粒冷冻干燥48小时，得到含有胰岛素成份 的适于吸入式给药的吸入式胰岛素药粉12. 0克。取8. 0毫克吸入式胰岛素药粉装入药筒中，通过如图1所示的吸入器系统，使用基 于安德森采样原理的冲击式空气颗粒采样器，在28. 3升/分钟的气体流速下采样8秒钟。 经称量得到颗粒气动力尺寸在0. 65微米到4. 7微米之间的药粉总重3. 6毫克，即药粉可吸 入比率为 3. 6/8. 0x100%= 45%。试验结果表明，使用本专利的吸入式给药系统(药物载体颗粒、药物有效成份和 药物输送装置)，患者可以吸入足够量的药粉，达到治疗目的。
权利要求
一种吸入式给药系统，其特征在于该系统包括药物载体颗粒、药物有效成份和药物输送装置。
2.如权利要求1中所述给药系统，其特征在于所述药物载体颗粒为人工合成聚合体 材料，包括二酮哌嗪、聚乳酸、聚酯、各种聚亚烷基物质、各种合成纤维素等，以及上述物质 的衍生物，这里所指的衍生物包括烷基、芳香烃基、烯属烃基、炔属烃基、氧化物、盐化合物、 羟基化合物等各类衍生物。
3.如权利要求1中所述给药系统，其特征在于所述药物载体颗粒为天然聚合体材料， 包括以下物质的一种或数种亲水性或疏水性蛋白质、多糖、各种纤维素、胶原以及上述各 类聚合体的衍生物。
4.如权利要求1所述给药系统，其特征在于所述载体微颗粒的具体成份为3，6_双 (反式丁烯二酰基-4-氨丁基)-2，5- 二酮哌嗪及其盐取代物等衍生物。
5.如权利要求1所述给药系统，其特征在于所述有效药物成份可以为各种合成的无 机或者有机化学物质、天然的无机或者有机化学物质、蛋白质、多肽、多糖、核酸序列以及具 有预防意义的物质，具体包括各种疫苗、核酸、荷尔蒙(包括胰岛素、干扰素、降血钙素、生 长荷尔蒙、皮质激素、促红细胞生成素等)、抗生素、抗病毒药物、抗凝血药物、免疫调节剂、 抗原、抗体等。
6.如权利要求1所述给药系统，其特征在于所述有效药物成份为具有诊断意义的物 质，如造影剂、放射性同位素等。
7.如权利要求1所述给药系统，其特征在于所述药物输送装置为干粉吸入器，用以将 药粉送达呼吸系统。
全文摘要
本专利发明一种吸入式给药系统，该系统包括药物载体颗粒、药物有效成份和药物输送装置。可以将有效药物成份加载到0.5-10微米的药物载体颗粒上，通过药物输送装置，如干粉吸入器，将这种药粉颗粒有效地通过患者的呼吸系统输送到人体特定部位，如鼻腔、支气管和肺部等。沉积到人体特定部位的药粉颗粒在pH值于6.0-8.0之间的人体环境下可以快速溶解，其中的药物有效成份可以快速释放出来被人体吸收，从而达到治疗疾病的目的。
文档编号A61K47/36GK101884818SQ201010206290
公开日2010年11月17日 申请日期2010年6月21日 优先权日2010年6月21日
发明者于清 申请人:于清