专利名称：一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药技术领域，涉及到一种可以从病因和病症两方面快速、有效治疗 猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液及其制备方法。
背景技术：
猪附红细胞体病是由猪附红细胞体和小附红细胞体所致的一种只感染猪的传染 病，临床以发热、贫血和黄疸为特点。猪附红细胞体寄生于猪的红细胞表面、血浆和骨髓中， 破坏血液中的红细胞，使红细胞变形，表面内陷溶血，使其携氧功能丧失而引起猪抵抗力下 降，易并发感染其它疾病，从而导致仔猪体质变差，贫血，肠道及呼吸道感染增加；育肥猪日 增重下降，急性溶血性贫血；母猪生产性能下降等。土霉素是20世纪40年代发现的四环素类广谱抗菌药，通过阻止氨酰tRAN与细菌 核糖体结合来抑制细菌蛋白质合成，从而达到杀菌、抑菌的作用。临床试验表明盐酸土霉 素对附红细胞体病和呼吸道的疾病，尤其是对附红细胞体和敏感菌的混合感染效果较好。 因此兽医临床上常采用土霉素注射液来治疗附红细胞体病。现存的土霉素注射液具有粘稠度大，药效作用时间短，注射时对机体刺激大等缺 点。专利CN101062042A和专利CN101433517A都提供了一种30% (W/V)的复方土霉素注射 液，但因其缺乏有效的缓释技术，所以无法延长药效时间，减少注射次数，降低对机体的刺 激。专利CNl70639IA提供了一种20%长效缓释的土霉素混悬乳剂，但其pH在3_4之间，根 据土霉素注射液的质量标准，其PH的范围在8. 3-8. 8之间。在酸性条件下，土霉素C6上的 羟基和C5a上的氢发生反式消去反应，会产生橙黄色脱水物，从而使土霉素的效价降低。因 此在酸性条件下，长效缓释的土霉素混悬乳剂不利于长期稳定的保存。
发明内容
针对上述现有土霉素注射液制剂存在的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种 粘度小，药效作用时间长，对机体刺激小的的一种长效土霉素注射液。于此同时，为了有效 的治疗猪附红细胞体病，本发明中加入了针对猪附红细胞体病临床病症的两种辅药，以求 达到快速、有效的治疗该病的目的。实现上述发明目的的技术方案是一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射 液，其特征是每IOOmL该注射液中含有10-30g 土霉素活性成分、l_4g洛克沙砷、5_llg对 乙酰氨基酚、4-8g氯化镁、0. 5-0. 7g甲醛合次硫酸氢钠、40-60mL复合有机溶媒、2. 5-7. 5g 缓释剂、2-6mL单乙醇胺，其余量为注射用水。上述原料的体积和为IOOmL ；所述的土霉素活性成分是盐酸土霉素或其对应的生物碱；所述的复合有机溶媒是甘油甲缩醛、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、氮甲基吡咯 烷酮、α “吡咯烷酮、丙二醇中的任意一种或两种；
所述的缓释剂是聚乙烯吡咯烷酮K12或聚乙烯吡咯烷酮K17。本发明复方长效土霉素注射液的优选配比是15 25g盐酸土霉素或其生物碱， 1. 5 3. 3g洛克沙砷，6 IOg对乙酰氨基酚，5 7g氯化镁，0. 55 0. 65g甲醛合次硫酸 氢钠，45 55mL复合有机溶媒，2. 5 6. 5g缓释剂，3 5mL单乙醇胺，其余量为注射液用 水。本发明复方长效土霉素注射液的最佳配比是每IOOmL该注射由下列原料组成每IOOmL该注射由下列原料组成20g盐酸土霉素或其生物碱，2. 5g洛克沙砷，8g对乙酰氨基酚，6g氯化镁，0.6g甲 醛合次硫酸氢钠，50mL复合有机溶媒，5g缓释剂，4mL单乙醇胺，其余量为注射液用水。本发明的另一目的是提供抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液的制备方 法，包括以下步骤1)将氯化镁、甲醛合次硫酸氢钠和注射用水加入可以冲氮，提供厌氧环境和控制 温度的配液罐中，搅拌均勻，制成A液；2)将复合有机溶媒温度控制在50°C _55°C冲入氮气排除配液罐中的氧气；3)向有机溶媒中加入土霉素活性成分、洛克沙砷和对乙酰氨基酚，不断搅拌，至颜 色变成澄黄色、透明的液体，制成B液；4)将A液和B液混合，加入聚乙烯吡咯烷酮K12或K17，不断搅拌，至溶液成澄黄 色、透明液体；5)将温度降至室温，用单乙醇胺调节液将pH调节至8. 3-8. 8，灭菌，分装。上述步骤1)、2)、3)、4)、5)的过程中，均保持冲氮排氧的厌氧环境，以减少土霉素 的损耗。为了延长药物的有效作用时间，本发明中加入了聚乙烯吡咯烷酮K12或K17，形成 可生物溶蚀性骨架。在肌肉注射液后，药物可以从凝胶库中依赖凝胶库内外的药物浓度差 缓慢的释放，延长药效时间。而聚乙烯吡咯烷酮K12或K17的分子量较小，不会增大注射液 的粘稠度，加大对机体的刺激。本发明的复合有机溶媒选择用甘油甲缩醛和聚乙二醇去替 代刺激性较大的氮甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺，以求降低注射后对机体产生的刺激。甘 油甲缩醛是一种优良溶剂，可以提高兽药稳定性，降低粘度，减少药物残留和毒副作用，同 时也是土霉素的增效剂。聚乙二醇是一种被广泛使用的安全的注射用剂。猪附红细胞体病在临床上以贫血、黄疸和发热为特点。为了快速、有效的治疗猪附 红细胞体病，尽量减少养殖户的经济损失，本发明加入了治疗发热、贫血和黄疸等临床症状 所需的对乙酰氨基酚和洛克沙砷。土霉素对附红细胞体和敏感菌的混合感染效果较好；洛 克沙砷可以活跃造血机能，协同多种抗生素加强抗球虫和抗菌机能，对猪附红体病引起的 贫血、黄疸和腹泻有治疗作用，同时还可以刺激动物生长，提高饲料利用率，改善肉品感官； 对乙酰氨基酚具有镇痛解热的作用。本发明将土霉素、洛克沙砷和对乙酰氨基酚三种药物 配伍使用，从病因和病症两方面，发挥各种药物的协同作用，达到快速、有效的治疗猪附红 体病的目的。
图1两组土霉素注射液在猪体内药动力学特征
具体实施方式
下面结合具体实施方式
，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例l
lOOmI+该注射液的配方如下
盐酸土霉素30g
洛克沙研l3g
对乙酰氨基酚8g
有机溶媒(V甘油甲缩醛V聚乙二醇200=21) 50ml+
氯化镁6g
甲醛合次硫酸氢钠o．6g
聚乙烯吡咯烷酮K127．5g
单乙醇胺6mI+
用注射用水定容至lOOml+
具体操作步骤
1)称取处方量的氯化镁、甲醛合次硫酸氢钠和注射用水加入可以冲氮提供厌氧环境和控制温度的配液罐中，搅拌均匀，制成A液；
2)称取处方量的复合有机溶媒(由甘油甲缩醛和聚乙二醇200按适当比例组成)，温度控制在504℃一554℃，冲入氮气排除配液罐中的氧气；
3)加入处方量的盐酸土霉素或其生理碱、洛克沙砷和对乙酰氨基酚，不断搅拌，至颜色变成橙黄色、透明的液体，制成B液；
4)将A液和B液混合，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮，不断搅拌，至溶液成澄黄色、透明液体；
5)将温度降至室温，用处方量的单乙醇胺调节液将pH调节至8．5-9．o，灭菌，分装。
实施例2
lOOmI+该注射液的配方如下
盐酸土霉素25g
洛克沙研l3g
对乙酰氨基酚8g
有机溶媒(V甘油甲缩醛V聚乙二醇z100=31)45mi+
氯化镁5g
甲醛合次硫酸氢钠o．5g
聚乙烯吡咯烷酮K125g
单乙醇胺5mI+
用注射用水定容至lOOmI+
实施例3
lOOmI+该注射液的配方如下3g
IOg
.甲基乙酰胺400 = 3 1) 40mL
盐酸土霉素 洛克沙砷 对乙酰氨基酚
有机溶媒(V甘油甲缩醛V 氯化镁4g
甲醛合次硫酸氢钠0. 4g
聚乙烯吡咯烷酮K125g
单乙醇胺4mL
用注射用水定容至IOOmL
实施例4
IOOmL该注射液的配方如下
盐酸土霉素30g
洛克沙砷3g
对乙酰氨基酚8g
有机溶媒(V甘油甲缩醛V聚乙二醇200 = 2 1) 60mL 氯化镁8g
甲醛合次硫酸氢钠0. 6g
聚乙烯吡咯烷酮K175g
单乙醇胺6mL
用注射用水定容至IOOmL
实施例5
IOOmL该注射液的配方如下
盐酸土霉素25g
洛克沙砷4g
对乙酰氨基酚IOg
有机溶媒(V甘油甲缩醛V丙二醇200 = 3 1) 45mL 氯化镁5g
甲醛合次硫酸氢钠0. 5g
聚乙烯吡咯烷酮K176g
单乙醇胺5mL
用注射用水定容至IOOmL
实施例6
IOOmL该注射液的配方如下
盐酸土霉素20g
洛克沙砷4g
对乙酰氨基酚Ilg
有机溶媒(V聚乙二醇200 V丙二醇200 = 3 1) 45mL 氯化镁4g
甲醛合次硫酸氢钠0. 4g[0095聚乙烯吡咯烷酮K175g[0096单乙醇胺4mL[0097用注射用水定容至IOOmL[0098实施例7[0099IOOmL该注射液的配方如下[0100盐酸土霉素22g[0101洛克沙砷2g[0102对乙酰氨基酚Ilg[0103有机溶媒(V聚乙二醇400 V丙二醇200 = 21) 45mL[0104氯化镁4g[0105甲醛合次硫酸氢钠0. 4g[0106聚乙烯吡咯烷酮K125g[0107单乙醇胺4mL[0108用注射用水定容至IOOmL[0109实施例8[0110IOOmL该注射液的配方如下[0111盐酸土霉素IOg[0112洛克沙砷Ig[0113对乙酰氨基酚5g[0114有机溶媒(V聚乙二醇400 V丙二醇200 = 21) 40mL[0115氯化镁4g[0116甲醛合次硫酸氢钠0. 4g[0117聚乙烯吡咯烷酮K172. 5g[0118单乙醇胺2mL[0119用注射用水定容至IOOmL[0120实施例9[012120g盐酸土霉素或其生物碱，2. 5g洛克沙砷，8g对乙酰氨基酚，6g氯化镁，0. 6g甲
醛合次硫酸氢钠，50mL复合有机溶媒，5g缓释剂，4mL单乙醇胺，其余量为注射液用水。试验例1局部刺激性考察取体重2. 5-3. Okg的日本大耳白家兔9只，随机分成3组，每组3只。剪去右侧股 四头肌部位的兔毛，用碘酊和乙醇消毒后，分别将一组家兔右侧股四头肌注入本发明复方 长效土霉素注射液lml，将一组家兔右侧股四头肌注入等量灭菌生理盐水溶液作阴性对照， 将最后一组家兔右侧股四头肌注入复方长效土霉素注射液(公开号CN101062042A) 土霉素 注射液做阳性对照。于给药后2天，7天，15天分别取每组家兔一只处死，解剖取出股四头 肌沿肌纤维平行方向切开肌肉。暴露注药部位，观察注射部位肌肉组织的反应情况。按照 表1肌肉组织刺激反应的评定标准进行评定。表1肌肉刺激反应分级标准
权利要求
一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液，其特征是每100mL该注射液中含有10～30g土霉素活性成分、1～4g洛克沙砷、5～11g对乙酰氨基酚、4～8g氯化镁、0.5～0.7g甲醛合次硫酸氢钠、40～60mL复合有机溶媒、2～7.5g缓释剂、2～6mL单乙醇胺，其余量为注射用水；所述的土霉素活性成分是盐酸土霉素或其对应的生物碱；所述的复合有机溶媒是甘油甲缩醛、聚乙二醇 200、聚乙二醇 400、α 吡咯烷酮、丙二醇中的任意一种或两种；所述的缓释剂是聚乙烯吡咯烷酮K12或聚乙烯吡咯烷酮K17。
2.根据权利要求1所述的一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液，其特征在 于每IOOmL该注射由下列原料组成15 25g盐酸土霉素或其生物碱，1. 5 3. 3g洛克沙砷，6 IOg对乙酰氨基酚，5 7g氯化镁，0. 55 0. 65g甲醛合次硫酸氢钠，45 55mL复合有机溶媒，2. 5 6. 5g缓释剂， 3 5mL单乙醇胺，其余量为注射液用水。
3.根据权利要求1所述的一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液，其特征在 于每IOOmL该注射由下列原料组成20g盐酸土霉素或其生物碱，2. 5g洛克沙砷，8g对乙酰氨基酚，6g氯化镁，0. 6g甲醛合 次硫酸氢钠，50mL复合有机溶媒，5g缓释剂，4mL单乙醇胺，其余量为注射液用水。
4.制备权利要求1所述的一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液，其特征在 于，具体包括以下步骤1)将氯化镁、甲醛合次硫酸氢钠和注射用水加入可以冲氮，提供厌氧环境和控制温度 的配液罐中，搅拌均勻，制成A液；2)将复合有机溶媒温度控制在50°C 55°C冲入氮气排除配液罐中的氧气；3)向有机溶媒中加入土霉素活性成分、洛克沙砷和对乙酰氨基酚，不断搅拌，至颜色变 成澄黄色、透明的液体，制成B液；4)将A液和B液混合，加入聚乙烯吡咯烷酮K12或K17，不断搅拌，至溶液成澄黄色、透 明液体；5)将温度降至室温，用单乙醇胺调节液将pH调节至8.3 8. 8，灭菌，分装。
全文摘要
本发明公开了一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液，包括不同质量份的盐酸土霉素(或其生物碱)、洛克沙砷、对乙酰氨基酚、甘油甲缩醛、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙二醇200、聚乙二醇400、氯化镁、甲醛合次硫酸氢钠、单乙醇胺和注射用水。该注射液将盐酸土霉素(或其生物碱)、洛克沙砷和对乙酰氨基酚配伍使用，发挥各药物组分间的协同作用，从病因和病症两方面治疗猪附红细胞体病，从而达到快速、有效的治疗目的。
文档编号A61K31/167GK101953841SQ20101027525
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者刘伟, 李雅, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学