专利名称：兽用复方亚硒酸钠-维生素e口服纳米乳制剂与制备方法
技术领域：
本发明属于兽药的技术领域，特别涉及一种兽用复方亚硒酸钠-维生素E 口服纳 米乳制剂与制备方法。
背景技术：
硒是一种矿物质微量元素，是谷胱甘肽过氧化物酶的组成成分，此酶能分解细胞 内过氧化物，防止细胞膜的氧化破坏反应，保护生物膜免遭破坏，通常储存于人体或动物血 红蛋白和脏器中。现代科学表明给动物补硒能提高动物机体对羊红细胞(SRBC)抗原或破 伤风类霉素的抗体滴定度，提高自身免疫力。反之，当动物缺硒时，体液免疫反应降低，包括 抗体滴定度降低和免疫反应时间延迟，影响机体对氨基酸的代谢，蛋白质的合成，还会导致 脑软化症，严重影响畜禽的生长发育和繁殖功能。此外，硒还能抵消免疫抑制剂引起的免疫 抑制。维生素E又名生育酚，是脂溶性有机化合物，目前已知的有八种，都具有相似的生 理功能，具有抗氧化作用。维生素E能够保护构成生物膜的类脂质的不饱和脂肪酸免受氧 化，保护脂质膜的完整性，参与维持动物正常生殖机能，促进性腺发育，促成受孕和防止流 产。而且能增强皮肤毛细血管抵抗力，并维持正常通透性，改善人和动物血液循环，具有调 整生育功能、抗衰老等作用。将亚硒酸钠和维生素E合用，具有协同作用，硒能保护维生素E通过黏膜而被完全 吸收利用，促进酵素分泌，防止胰脏纤维化，还能加强维生素E的抗氧化作用，反过来维生 素E又可以防止硒被氧化破坏掉，临床效果大大强于单独使用。亚硒酸钠_维生素E 口服 液、注射液已载入中国兽药典二 00五版。亚硒酸钠-维生素E主要用于预防畜禽维生素 E及硒缺乏导致的母猪不发情、仔猪白痢、烂足病及营养性肝坏死等症，并能增强机体免疫 力，促进生长，提高肉料比；若用于蛋鸡、蛋鸭，能增加蛋重、提高产蛋率、增强蛋壳坚硬度， 减少破损率。现在技术中的兽药亚硒酸钠_维生素E预混剂、口服液及注射液剂，由于亚硒酸钠 的有效剂量与中毒剂量非常接近，因此，预混剂存在与饲料难以充分混勻而导致硒中毒的 问题。而现有的口服液及注射液均为常规乳剂，存在制剂不稳定，易氧化，质量不稳定的缺 点。注射液虽生物利用度高，但是在集约化养殖条件下，注射给药使用不方便，而口服液生 物利用度低，且这些经典的药物剂型不能调整药物在体内的行为(分布和消除)，已不能满 足当前集约化饲养条件下的动物药品市场的需求。在人用医药领域，中国专利申请CN200910154931. 6公开了维生素E油纳米乳制剂 与制备方法，该专利文件提供的是一种含量为1 %的维生素E纳米乳，属于人用注射剂，用 于治疗人的维生素E缺乏症。但是该产品不可直接用于动物，1、该制剂由于技术限制，按照 此种方法只能制备适合人使用的低含量(维生素E含量在5%以下)的纳米乳剂，无法制备 适合动物使用的在高含量条件下(维生素E含量在5% -10%之间)依然稳定的纳米乳；2、 该制剂为维生素E的单方制剂，属于人用药品，不符合农业部相关规定，无法给畜禽使用，
4其适用范围有局限性；3、注射给药途径不适合当前大规模集约化饲养条件下的市场要求。迄今为止，未发现兽用药领域有关于亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳的技术 公开。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种动物专用的高含量亚硒酸钠_维 生素E复方口服纳米乳及其制备方法。本发明以亚硒酸钠和维生素E为原料制备一种畜禽使用的营养类复方药物，可用 于预防和治疗由于硒缺乏和维生素E缺乏导致的母猪不发情，仔猪白痢，烂足病等症。本发明的技术方案如下一种兽用亚硒酸钠-维生素E复方口服纳米乳制剂，由以下原料制成以纳米乳中所含各组分的质量体积百分比计，维生素E 5-10%，乳化剂15-30%， 助乳化剂7. 5-15%，亚硒酸钠0. 1%，抗氧剂和防腐剂0. 1%，余量为溶媒；其中维生素E、亚 硒酸钠均以纯品计，质量体积百分比单位是克比毫升。优选的，所述的乳化剂为吐温-80(TW_80)，司盘-80，聚氧乙烯蓖麻油EL-40、聚 氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或几种的组合，其中进一步优选吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油 EL-40 ；所述助乳化剂为丙二醇、乙二醇、甘油、异丙醇、无水乙醇中的一种或几种的组合。优选的，所述的溶媒为水；所述的防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯或苯甲酸； 所述的抗氧剂选自2，6_ 二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基羟基茴香醚(BHA)或Na2S03。防腐 剂与抗氧剂的质量比例优选1 1。本发明所述的兽用亚硒酸钠_维生素E纳米乳制剂的制备方法，包括如下步骤(1)先将维生素E、乳化剂、助乳化剂混合搅拌均勻，再加入抗氧剂、防腐剂，搅拌 至完全溶解，得混合液；(2)称取亚硒酸钠，加入溶媒中，搅拌至完全溶解；(3)将步骤⑵的混合液滴加到步骤⑴制得的混合液中，边滴加边搅拌；滴加完 毕后继续搅拌15-30分钟，得亚硒酸钠-维生素E纳米乳剂。然后，进行分装，灭菌，灭菌条件为121°C，15分钟。以上步骤(1)-(3)均在常温下进行。本发明的亚硒酸钠-维生素E纳米乳剂产品pH值7. 0-8. 0。乳化剂是纳米乳的稳定剂，是一类表面活性剂，当它分散在分散质的表面时，形成 薄膜或双电层，可使分散相带有电荷，这样就能阻止分散相的小液滴互相凝结，使形成的纳 米乳比较稳定。本发明优选吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油作为本纳米乳的乳化剂，其好处是降 低了乳剂的毒性，减小了对机体的刺激性。助乳化剂是能协助乳化剂降低界面张力，降低乳化剂分子间的排斥力，增加界面 流动性，减少纳米乳形成的界面弯曲能，使纳米乳自发形成，同时可以调节乳化剂的HLB值 (亲水亲油平衡值)，使乳化剂在油-水界面有较大的吸附。本发明优选丙二醇、乙二醇、甘 油、异内醇、无水乙醇中的一种或几种的组合作为助乳化剂。在亚硒酸钠_维生素E纳米乳中加入水作为溶媒，使亚硒酸钠_维生素E纳米乳 形成稳定的体系，本纳米乳优选纯化水作为溶媒。
本发明兽用亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳，优选的技术方案如下配方一维生素E5g
亚硒酸钠0. Ig
TW-8015g
无水乙醇7. 5g
2，6_ 二丁基羟基甲苯0. 05g
尼泊金乙酯0. 05g
纯化水加至100ml。
配方二.维生素E8g
亚硒酸钠0. Ig
聚氧乙烯蓖麻油EL-4018g
异丙醇9g
2，6_ 二丁基羟基甲苯0. 05g
尼泊金乙酯0. 05g
纯化水加至100ml。
配方三:维生素EIOg
亚硒酸钠0. Ig
TW-8030g
无水乙醇15g
2，6_ 二丁基羟基甲苯0. 05g
尼泊金乙酯0. 05g
纯化水加至100ml。本发明的有益效果是1、本发明的亚硒酸钠_维生素E纳米乳为澄清透亮的乳剂，是自乳化形成的纳米 颗粒、自乳化形成的澄清透明的热力稳定体系，生产工艺简单、易操作，易于大批量生产。2、本发明的亚硒酸钠-维生素E纳米乳剂，其乳粒粒径在IOnm-IOOnm之间，分布 均勻、透明、稳定性好，纳米乳的粒径小、粘度低、药物在其中分散性好，可以快速的通过黏 膜吸收，可大幅度提高药物的生物利用度。3、本发明是一种富硒产品，可以有效的促进禽畜的生长发育和繁殖功能，同时可 以协同促进维生素E的吸收，作为一种兽用专用复方制剂，预防和治疗由于硒缺乏和维生 素E缺乏导致预防母猪不发情、仔猪白痢、烂足病等病症的发生。具有使用方便、口服吸收 生物利用度高、疗效确切等优点。4、本发明产品为水包油型纳米乳，可以用水任意比例稀释，可饮水给药，不堵塞水 线，适合大规模集约化养殖使用。本发明的亚硒酸钠_维生素E纳米乳剂可极大的提高难 溶性药物的溶解性，可同时增溶不同脂溶性药物在水中的溶解性；5、本发明所述纳米乳的pH值7. 0-8. 0，既能满足机体的适应性要求，加速机体组 织的吸收、减少胃肠道的局部刺激，又可维持纳米乳的稳定性。本发明的亚硒酸钠_维生素E纳米乳制剂完全可替代原有的常乳制剂，并可大批 量生产，经过长期的稳定性考察，证明性质十分稳定，受外界周围环境的影响小，动物给药
6后，作用时间长，局部刺激小，而且使用方便，疗效可靠。
图1是本发明实施例1的纳米乳透射电镜照片(X 100000)。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。其中乳化剂聚氧乙烯蓖麻 油EL-40巴斯夫化工有限公司有售。其他各原料组分均可市场购得。实施例1含10%维生素E的亚硒酸钠-维生素E纳米乳制剂该亚硒酸钠-维生素E纳米乳包括如下含量的各组分(以IOOml计):10g的维生 素E、0. Ig的亚硒酸钠、30g的乳化剂、15g的助乳化剂、0. Ig的抗氧剂和防腐剂(抗氧剂 防腐剂=1 1质量比)，加纯化水至100ml。所述乳化剂是吐温-80，助乳化剂是无水乙醇，抗氧剂是2，6_ 二丁基羟基甲苯，防 腐剂是尼泊金乙酯。制备方法将维生素E、乳化剂、助乳化剂混合，搅拌均勻，制成混合液；将防腐剂、抗氧剂投 入该混合液中，搅拌至完全溶解，得混合液①；称取亚硒酸钠溶于纯化水中，制成混合液② 备用；将混合液②缓慢的滴加至混合液①中，边加边搅拌，直至达到100ml，继续搅拌15分 钟，得澄清透明的亚硒酸钠-维生素E纳米乳剂。然后，进行分装，灭菌，灭菌条件为121°C， 15分钟。一、该兽药复方亚硒酸钠_维生素E 口服纳米乳制剂的临床使用效果1、该产品用于小猪选取母猪健康状况良好的3窝初生小猪，第一窝10头，每头小猪在生后第3天，用 去掉针头的注射器往小猪口腔内喷入复方亚硒酸钠-维生素E 口服纳米乳lmL，第二窝10 头，同法喷入亚硒酸钠维生素E常规口服液，第三窝10头，作为对照组，同法给自来水。5天 后，同法在给药1次。分别测定各组小猪使用前体重，断奶时体重，记录发生腹泻的小猪数， 计算使用前均重、断奶时均重、平均增重、腹泻发生率。本发明与亚硒酸钠-维生素E常乳口服液仔猪使用比较实验结果表1本发明试验组仔猪使用前和断奶后称重记录
权利要求
一种兽用亚硒酸钠 维生素E复方口服纳米乳制剂，其特征在于由以下原料制成以纳米乳中所含各组分的质量体积百分比计，维生素E 5 10％，乳化剂15 30％，助乳化剂7.5 15％，亚硒酸钠0.1％，抗氧剂和防腐剂0.1％，余量为溶媒；其中维生素E、亚硒酸钠均以纯品计，质量体积百分比单位是克比毫升。
2.如权利要求1所述的兽用亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳制剂，其特征在于，所 述乳化剂为吐温-80，司盘-80，聚氧乙烯蓖麻油EL-40、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或几 种的组合。
3.如权利要求1或2所述的兽用亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳制剂，其特征在 于，所述助乳化剂为丙二醇、乙二醇、甘油、异丙醇、无水乙醇中的一种或几种的组合。
4.如权利要求1所述的兽用亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳制剂，其特征在于由 以下原料制成维生素E5g亚硒酸钠0. IgTff-8015g无水乙醇7. 5g2，6-二丁基羟基甲苯0.05g 尼泊金乙酯0. 05g纯化水加至100ml。
5.如权利要求1所述的兽用亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳制剂，其特征在于由 以下原料制成维生素E8g亚硒酸钠0. Ig聚氧乙烯蓖麻油EL-40 18g 异丙醇9g2，6-二丁基羟基甲苯 0.05g 尼泊金乙酯0. 05g纯化水加至100ml。
6.如权利要求1所述的兽用亚硒酸钠_维生素E复方口服纳米乳制剂，其特征在于由 以下原料制成维生素EIOg亚硒酸钠0. IgTff-8030g无水乙醇15g2，6-二丁基羟基甲苯0.05g 尼泊金乙酯0. 05g纯化水加至100ml。
7.权利要求1-6任一项所述的兽用亚硒酸钠_维生素E纳米乳制剂的制备方法，包括 如下步骤(1)先将维生素E、乳化剂、助乳化剂混合搅拌均勻，再加入抗氧剂、防腐剂，搅拌至完全溶解，得混合液；(2)称取亚硒酸钠，加入溶媒中，搅拌至完全溶解；(3)将步骤(2)的混合液滴加到步骤(1)制得的混合液中，边滴加边搅拌；滴加完毕后 继续搅拌15-30分钟，得亚硒酸钠-维生素E纳米乳剂。
全文摘要
本发明涉及兽用复方亚硒酸钠-维生素E口服纳米乳制剂与制备方法，由以下原料制成以纳米乳中所含各组分的质量体积百分比计，维生素E 5-10％，乳化剂15-35％，助乳化剂7.5-17.5％，亚硒酸钠0.1％，抗氧剂和防腐剂0.1％，余量为溶媒。本发明的亚硒酸钠-维生素E纳米乳为澄清透亮的乳剂，是自乳化形成的纳米颗粒、自乳化形成的澄清透明的热力稳定体系，生产工艺简单，易于大批量生产。
文档编号A61K47/44GK101982176SQ20101050953
公开日2011年3月2日 申请日期2010年10月18日 优先权日2010年10月18日
发明者刘金亮, 吴连勇, 崔进, 李成应, 王雅琪, 田玉柱 申请人:齐鲁动物保健品有限公司