专利名称：预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法
预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法本发明涉及一种药物的制备方法，尤其是一种预防和治疗急性上呼吸道感染药物 的制备方法，属于生物技术领域。
背景技术：
急性上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎症的概称，是呼吸道最常见的一种传 染病。本病约有70-80%由病毒引起，主要有流感病毒甲、乙、丙型，副流感病毒、呼吸道合胞 病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、风疹病毒等，成人以鼻病毒为主， 儿童则以副流感病毒和呼吸道合胞病毒为主。全年皆可发病，冬春季多发，常在气候突变 时流行。现代病毒学与临床免疫学认为上呼吸道感染的致病机理主要是1、病毒侵入呼吸 道、繁殖并直接损伤呼吸道器官，病毒对机体的侵袭引起细胞损伤而释放的毒性物质引起 炎性反应；2、病毒入侵引起的免疫反应以及细胞因子引起的病理过程。3、以上病理变化通 过引发体内嗜中性细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、单核吞噬细胞等炎症反应使细胞再循环 增加，这些炎症细胞分泌释放各种细胞因子和生长因子，如白介素一 1、白介素一 6等引起 发热。此外，近年来有研究表明中枢促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、前列腺素E2、下丘 脑腺酸环化酶(AC)及磷酸二脂酶(PDE)活性均与体温升高有关。在祖国医学中急性上呼吸道感染属于“伤风感冒”、“外感发热”范畴。其病机是指 外邪侵入人体，正气抗邪，正邪交争所发生的热性病证的病机过程，因此是否发病取决于邪 正相争的形势。中医现代文献研究中，张京安等认为外感热病据其病因分为六淫病和疫毒 病两类，六淫病即为风、寒、暑、湿、燥、火六气异常变化而致病，据其感邪的方式和发病的方 式又有六气正病(伤寒、温病、暑病、湿病、燥病、风病)和六气变病(湿疫、寒疫)；疫毒病， 指相互传染的、急骤、危重凶险的疾病。李继明等认为外感病因包括气候因素、环境因素、病 原因素、饮食与生活起居因素、神经心理因素及毒、瘴、蛊，甚至还包括了 “胎毒”等。在急性上呼吸道感染的预防上，目前，西医主要以抗病毒药物和疫苗为主，抗病毒 药物的研究主要有离子通道M2阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂。M2阻滞剂只对甲型流感病 毒有效，主要代表药物有金刚烷胺和金刚乙胺，有研究报导通过临床随机试验证实此两 种药在预防A型流感病毒方面有着积极的作用。神经氨酸酶抑制剂对甲、乙型流感病毒均 有很好作用，目前主要有两个品种，即奥司他韦(oseltamivir，商品名达菲)和扎那米韦 (zanajmivir)。国内外研究证实此两种抗病毒药较为安全有效。另外一种抗病毒化疗药盐 酸阿比朵尔(Arbidol Hydorchloride)用于防治流感和其它急性呼吸道病毒感染有较好疗 效，并可防止感染后并发症的发生。但抗病毒药物常有一定的不良反应，毒副作用较多，且 价格昂贵，特别对于小儿来说作为预防用药存在较大的风险。而流感疫苗只对由某种特定 病毒引起的流行性感冒有预防作用，由于病源微生物种类繁多，感染范围广，免疫不持久， 须依赖多次再感染方能维持。因此广泛使用疫苗来预防不现实。故现代医学对上呼吸道感 染迄今尚无理想预防方法。目前，中药由于疗效肯定，毒副作用小，药源丰富，且价格低廉，对病毒性疾病的防 治具有显著作用和巨大优势。中药抗病毒的途径主要有两条1、通过阻断病毒繁殖过程的
3吸附、穿入、复制、成熟中的某一环节，直接抑制病毒。2、通过促进机体的特异性和非特异性 免疫功能而间接抑制病毒。因此，在中医药理论指导下，充分发挥中药抗病毒的优势，研制 预防感冒的中药复方，具有突出的临床应用和开发价值。发明名称为“预防集体儿童急性上呼吸道感染的药物”，专利号为ZL01128960.0 的发明专利是根据传统中医药理论，并结合现代药理研究成果，利用常规制剂工艺研制而 成的中药复方制剂。其中，配方为下列重量配比连翘5 25，金银花8 25，薄荷3 12， 牛蒡子8 25，桔梗10 20，射干6 15，板蓝根8 20，防风8 20，贯众8 20，甘草 3 12。具有清热解毒、祛风利咽的功效。主要用于托、幼机构集体儿童晨检喷喉，可有效 预防感冒、咽炎、扁桃体炎、气管炎等急性上呼吸道感染疾病。
发明内容
发明人在不改变原药物组成和尽可能保留原药物作用的前提下，对其进行制备工 艺和质量控制方法的进一步研究，以期获得疗效更加确切，安全性更高和携带服用方便的 制备预防和治疗急性上呼吸道感染药物的方法。本发明提供的是这样一种预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法，所述药 物为下列质量比的原料连翘5 25，金银花8 25，薄荷3 12，牛蒡子8 25，桔梗 10 20，射干6 15，板蓝根8 20，防风8 20，贯众8 20，甘草3 12，其特征在于 经过下列步骤A、将薄荷加8 12倍水，浸泡0. 5 2小时，提取2 4小时，分离出挥发物、提 取液及药渣；B、将连翘、金银花、牛蒡子、桔梗、射干、板蓝根、防风、贯众、甘草混合，加8 12倍 水，浸泡1 3小时，加入A步骤的药渣，提取2 4次，每次1 3小时，合并各次提取液， 过滤得滤液；C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为
0.2 0. 4的浓缩液，按每100克生药加0. 6 1克的量，在浓缩液中加入ZTC1+1III絮凝 剂，于60 80°C温度下搅拌10 20分钟，保温静置1小时，再在该浓缩液中，按每100克 生药加0. 3 0. 5克的量，加入ZTC1+1III助絮凝剂，在60 80°C温度下搅拌5 15分 钟，保温0. 5 1小时，静置冷却至常温，过滤，滤液浓缩成50°C的相对密度为1. 1 1. 3的 浓缩液；或者，按每100克生药加2 4克的量，在浓缩液中加入壳聚糖，于50 70°C温度 下，搅拌20 30分钟，冷却至常温，过滤，滤液浓缩成50°C的相对密度为1. 1 1. 3的浓缩 液；或者，将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为
1.0 1. 2的浓缩液，将质量浓度为95%的乙醇加入到浓缩液中至含醇量为50 80%质量 比，搅拌均勻后于2 25°C温度下静置10 24小时，过滤，滤液浓缩成50°C的相对密度为 1. 1 1. 3的浓缩液；D、将羟丙基-β -环糊精加入A步骤的挥发物中混合均勻后，加入到C步骤的浓缩 液中混合均勻，再加入常规量的山梨酸钾或苯甲酸钠混勻，即得预防和治疗急性上呼吸道 感染的成品药液。所述C步骤的ZTC1+1III絮凝剂是用市购的ZTC1+1III按下列方法配制而成将ZTC1+1III，先用少量蒸馏水搅成糊状，然后加蒸馏水至足量，溶胀24h，搅勻，双层纱布滤 过，得质量浓度为的絮凝剂。所述C步骤的ZTC1+1III助絮凝剂是用市购的ZTC1+1III按下列方法配制而成 将ZTC1+1III，用少量的质量浓度的醋酸溶液溶解并搅成糊状，然后加质量浓度为
的醋酸至足量，溶胀24h，搅勻，双层纱布滤过，即得质量浓度为1 %的助絮凝剂。所述D步骤的成品药液中，按常规加入适量药用辅料，所述常规药用辅料优选羟 丙基-β -环糊精、山梨酸钾，经常规方法即可制成预防和治疗急性上呼吸道感染的喷喉 剂、口服剂。本发明与现有技术相比具有下列优点和效果采用上述方案，即先提挥发油，再将 药渣与余下的药物一同混合后，经水提、浓缩，从而在尽可能保留原药作用的前提下，制成 预防和治疗急性上呼吸道感染的制剂。通过主要致病菌抑菌试验和镇痛抗炎等药理毒理试 验，结果证明该工艺能有效富集原药中的主要有效成分，减少主要有效成分的损失，提高 抗菌谱和抑菌强度，药效优于老方法制备的相同配方的制剂，且安全性、可靠性更高，同时 能提高制剂的澄明度，减少药物使用体积，方便携带和患儿服用。
具体实施例方式实施例11. 1、处方连翘240g 金银花240g 薄荷120g牛蒡子160g 桔梗240g 射干240g板兰根240g 防风240g 贯众240g甘草 120g 制成 IOOOml ；1. 2、ZTC1+1III絮凝剂和助絮凝剂的配制ZTC1+1III絮凝剂配制称取IOg ZTC1+1III，先用少量蒸馏水搅成糊状，然后加 蒸馏水至IOOOmL,溶胀24h，搅勻，双层纱布滤过，得质量浓度为絮凝剂；ZTC1+1III助絮凝剂配制称取20g ZTC1+1III，用少量质量浓度为的醋酸溶 液溶解并搅成糊状，然后加质量浓度为1 %的醋酸至2000mL，溶胀24h，搅勻，双层纱布滤 过，即得质量浓度为的助絮凝剂；1.3、制法:A、薄荷120g加8倍量水，浸泡2h，提取2h，过滤，分别得挥发物、提取液和滤渣；B、在其余9味药材中加8倍量水，浸泡2h，加入A步骤的滤渣，回流提取4次，每次 lh，滤过，合并滤液；C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为0. 2 的浓缩液，将浓缩液放入磁力搅拌器上加热恒温至60°C，在搅拌(400r*min-l)下，按每 100克生药加0. 6克的量，加入ZTC1+1III助絮凝剂，搅拌lOmin，保温lh，搅拌3min，然后 每隔 30min 搅拌(400r · min-1) 3min, Ih 后，于 60°C恒温搅拌(400r · min-1)下，按每 100 克生药加0. 3克的量，加入ZTC1+1III絮凝剂，搅拌5min，保温0. 5，冷却静置2h后，离心 15min(5000r ·π η-1)，过滤得滤液，常温、常压下，将滤液浓缩成50°C时的相对密度为1. 10 的浓缩液；D、在A步骤的挥发物中加入IOg羟丙基-β -环糊精混勻后，加入至C步骤的浓缩
5液中，充分混勻即得预防和治疗急性上呼吸道感染的成品药液(re-i#)。实施例22. 1、处方连翘240g 金银花240g 薄荷120g牛蒡子160g 桔梗240g 射干240g板兰根240g 防风240g 贯众240g甘草 120g 制成 IOOOml2. 2、制法:A、薄荷120g加10倍量水，浸泡lh，提取3h，过滤，分别得挥发物、提取液和滤渣；B、将其余9味药材混合后加10倍量水，浸泡lh，加入A步骤的滤渣，回流提取3 次，每次2h，滤过，合并滤液；C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为0. 4 的浓缩液，将该浓缩液放入磁力搅拌器中加热80°C，按每100克生药加3克的量，加入水 溶性壳聚糖，在200r/min的转速下搅拌25min，保温60min，静30min，离心15min(5000r/ min)，过滤得滤液，常温、常压条件下，浓缩成50°C时的相对密度为1. 2的浓缩液；D、在A步骤的挥发物中加入IOg羟丙基-β -环糊精混勻后，与C步骤的浓缩液充 分混勻即得预防和治疗急性上呼吸道感染的成品药液(re-2#)。实施例33. 处方连翘240g牛蒡子 160g板兰根 240g甘草 120g3. 制法A、薄荷120g加12倍量水，浸泡0. 5h，提取4h，过滤，分别得挥发物、提取液和滤 渣；B、将其余9味药材混合后加12倍量水，浸泡0. 5h，加入A步骤的滤渣，回流提取2 次，每次3h，滤过，合并滤液；C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为1. 2 的浓缩液，将质量浓度为95%的乙醇加入到该浓缩液中至含醇量为80%质量比，搅拌均勻 后于25°C温度下静置24小时，过滤得滤液，常温、常压条件下，将滤液浓缩成50°C时的相对 密度为1. 30的浓缩；D、在A步骤的挥发物中加入IOg羟丙基-β -环糊精混勻后，与C步骤的浓缩液充 分混勻即得预防和治疗急性上呼吸道感染的成品药液(re-3#)。实施例44. 1、处方同实施例1 ；4. 2、ZTC1+1III絮凝剂和助絮凝剂的配制同实施例1 4. 3、制法A、薄荷120g加11倍量水，浸泡2h，提取2h，过滤，分别得挥发物、提取液和滤渣；B、在其余9味药材中加11倍量水，浸泡2h，加入A步骤的滤渣，回流提取4次，每 次lh，滤过，合并滤液；
金银花240g 桔梗240g 防风240g 制成IOOOml
薄荷120g 射干240g 贯众240g
C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为0. 3 的浓缩液，将浓缩液放入磁力搅拌器上加热恒温至70°C，在搅拌(400r*min-l)下，按每 100克生药加1克的量，加入ZTC1+1III助絮凝剂，搅拌lOmin，保温lh，搅拌3min，然后每 隔 30min 搅拌(400r · min-1) 3min，Ih 后，于 60 °C 恒温搅拌(400r · min-1)下，按每 100 克生药加0. 5克的量，加入ZTC1+1III絮凝剂，搅拌5min,保温0. 5，冷却静置2h后，离心 15min(5000r · min-1)，过滤得滤液，常温、常压下，将滤液浓缩成50°C时的相对密度为1. 3 的浓缩液；D、在A步骤的挥发物中加入IOg羟丙基-β -环糊精混勻后，加入至C步骤的浓缩 液中，充分混勻即得预防和治疗急性上呼吸道感染的成品药液。实施例55. 处方同实施例3 ；5. 制法:Α、薄荷120g加9倍量水，浸泡lh，提取4h，过滤，分别得挥发物、提取液和滤渣；B、将其余9味药材混合后加9倍量水，浸泡lh，加入A步骤的滤渣，回流提取2次， 每次3h，滤过，合并滤液；C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为1. O 的浓缩液，将质量浓度为95%的乙醇加入到该浓缩液中至含醇量为50%质量比，搅拌均勻 后于25°C温度下静置24小时，过滤得滤液，常温、常压条件下，将滤液浓缩成50°C时的相对 密度为1. 20的浓缩；D、在A步骤的挥发物中加入IOg羟丙基-β -环糊精混勻后，与C步骤的浓缩液充 分混勻即得预防和治疗急性上呼吸道感染的成品药液。下面通过药理毒理试验进一步说明本发明之效果。药理毒理试验样品名称防感喷雾剂；样品编号re-i#-4# ；FG_1# 实施例1样品;re-2# 实施例2样品；re-3#:实施例3样品；re-4#:原工艺生产的制剂样品。(一 )样品对有关上呼吸道致病菌的抑菌实验实验结果见报告样品编号:FG_1# 4# ；阳性对照(注射用青霉素钠160万单位/瓶，批号 A091102907,哈药集团制药总厂生产)送样单位云南中医学院检测项目样品对有关上呼吸道致病菌的抑菌实验检测日期2010年6月2日检测方法平皿钢圈法样品稀释样品浓度参考每人每公斤体重每次用量/ml。样品用无菌水倍比稀释。附检测指示菌种编号及名称
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YM1005 枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilisYMlOll 大肠埃希氏杆菌 Escherichia coliYMlO 19 月市Ifjli求胃 Streptococcus pneumoniaeYM1020 甲型溶血链球菌 Str印 tococcus hemolyticusYM1021 乙型溶血链球菌 Str印 tococcus hemolyticusYM1028 藤黄八叠球菌 Sarcina IuteaYM1029 白色葡萄球菌 Staphylococcus albusYM1030 金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureusYM1033 结核分歧杆菌(人型结核杆菌)Mycobacterium tuberculosisYM1040 铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)Pseudomonas aeruginosaYM1077 表皮葡萄球菌 Staphylococcus aureusYM2005 白假丝酵母菌 Candida albicans检测结果
权利要求
1.一种预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法，所述药物为下列质量比的原 料连翘5 25，金银花8 25，薄荷3 12，牛蒡子8 25，桔梗10 20，射干6 15， 板蓝根8 20，防风8 20，贯众8 20，甘草3 12，其特征在于经过下列步骤A、将薄荷加8 12倍水，浸泡0.5 2小时，提取2 4小时，分离出挥发物、提取液 及药渣；B、将连翘、金银花、牛蒡子、桔梗、射干、板蓝根、防风、贯众、甘草混合，加8 12倍水， 浸泡1 3小时，加入A步骤的药渣，提取2 4次，每次1 3小时，合并各次提取液，过 滤得滤液；C、将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为0.2 0. 4 的浓缩液，按每100克生药加0. 6 1克的量，在浓缩液中加入ZTC1+1III絮凝剂，于60 80°C温度下搅拌10 20分钟，保温静置1小时，再在该浓缩液中，按每100克生药加0. 3 0.5克的量，加入ZTC1+1III助絮凝剂，在60 80°C温度下搅拌5 15分钟，保温0. 5 1小时，静置冷却至常温，过滤，滤液浓缩成50°C的相对密度为1. 1 1. 3的浓缩液；或者， 按每100克生药加2 4克的量，在浓缩液中加入壳聚糖，于50 70°C温度下，搅拌20 30分钟，冷却至常温，过滤，滤液浓缩成50°C的相对密度为1. 1 1. 3的浓缩液；或者，将A步骤的提取液与B步骤的滤液合并，于常压浓缩成50°C的相对密度为1.0 1.2的浓缩液，将质量浓度为95%的乙醇加入到浓缩液中至含醇量为50 80%质量比，搅 拌均勻后于2 25°C温度下静置10 24小时，过滤，滤液浓缩成50°C的相对密度为1. 1 1. 3的浓缩液；D、将羟丙基-β-环糊精加入A步骤的挥发物中混合均勻后，加入到C步骤的浓缩液中 混合均勻，再加入常规量的山梨酸钾或苯甲酸钠混勻，即得预防和治疗急性上呼吸道感染 的成品药液。
2.如权利要求1所述的预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法，其特征在于所 述C步骤的ZTC1+1III絮凝剂是用市购的ZTC1+1III按下列方法配制而成将ZTC1+1III， 先用少量蒸馏水搅成糊状，然后加蒸馏水至足量，溶胀24h，搅勻，双层纱布滤过，得质量浓 度为的絮凝剂。
3.如权利要求1所述的预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法，其特征在 于所述C步骤的ZTC1+1III助絮凝剂是用市购的ZTC1+1III按下列方法配制而成将 ZTC1+1III，用少量的质量浓度的醋酸溶液溶解并搅成糊状，然后加质量浓度为的 醋酸至足量，溶胀24h，搅勻，双层纱布滤过，即得质量浓度为1 %的助絮凝剂。
全文摘要
本发明提供一种预防和治疗急性上呼吸道感染药物的制备方法，所述药物为下列质量比的原料连翘5～25，金银花8～25，薄荷3～12，牛蒡子8～25，桔梗10～20，射干6～15，板蓝根8～20，防风8～20，贯众8～20，甘草3～12。将药物经提取、浓缩、絮凝、澄清、浓缩，在尽可能保留原药作用的前提下，得预防和治疗急性上呼吸道感染的制剂。通过主要致病菌抑菌试验和镇痛抗炎等药理毒理试验，结果证明该工艺能有效富集原药中的主要有效成分，减少主要有效成分的损失，提高抗菌谱和抑菌强度，药效优于老方法制备的相同配方的制剂，且安全性、可靠性更高，同时能提高制剂的澄明度，减少药物使用体积，方便携带和患儿服用。
文档编号A61K36/88GK102000224SQ20101055250
公开日2011年4月6日 申请日期2010年11月22日 优先权日2010年11月22日
发明者李安华 申请人:云南中医学院