专利名称：一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法，其主要被应用于医 药领域。
背景技术：
伊曲康唑为三唑环的合成唑类抗真菌药，对深部真菌及浅表真菌都有抗菌作用。 临床主要用于深部真菌所引起的系统感染，如芽生菌病、组织胞浆菌病、类球孢子菌病、着 色真菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病等，也可用于于念珠菌病和曲菌病。伊曲康唑为白色或类白色粉末，无臭、无味，在二氯甲烷中易溶，在四氢呋喃中略 溶，在水、甲醇或乙醇中几乎不溶。由于其水溶性差，生物利用度低，故制备伊曲康唑的口 服制剂均以提高其溶解度为手段。国内上市的伊曲康唑胶囊都采用微丸制备技术提高其 溶出，如西安杨森制药有限公司上市的伊曲康唑胶囊(商品名斯皮仁诺)，将伊曲康唑与 HPMC溶解在混合溶剂中，形成微丸喷洒在糖丸表面形成胶囊。但本法制备的伊曲康唑胶囊 体外溶出速率偏慢。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含有伊曲康唑的口服固体制剂，该含有伊曲康唑的 口服固体制剂有效提高了伊曲康唑的溶出速率。为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是一种含有伊曲康唑的口服 固体制剂，包括伊曲康唑，纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑 剂和助流剂；所述纤维素类和丙烯酸树脂类的质量比为1 0.1 10，所述纤维素类和丙 烯酸树脂类的混合物与伊曲康唑的质量比为1 0.1 8，所述填充剂占口服固体制剂质量 10 % 80 %，崩解剂占口服固体制剂质量5 % 40 %，润滑剂占口服固体制剂质量0. 2 % 5%，助流剂占口服固体制剂质量0. 3%。本发明的另一个目的是提供一种含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法。为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是含有伊曲康唑的口服固体 制剂的制备方法，包括以下步骤a、先将纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物和伊曲康唑溶解于有机溶剂中；b、然后减压回收有机溶剂；C、接着减压干燥，粉碎；d、粉碎后加入填充剂和崩解剂；e、最后加入润滑剂和助流剂混勻经成形得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。按照本发明的处理方法，针对伊曲康唑水溶性差的特点，以丙烯酸树酯类和羟丙 甲纤维素组成混合分散载体溶于混合的有机溶剂中，加入伊曲康唑搅拌溶解，回收有机溶 剂后，减压干燥，粉碎，加入填充剂和崩解剂制粒，再加入润滑剂和助流剂，混勻后经成形得 到的含有伊曲康唑的口服固体制剂，该含有伊曲康唑的口服固体制剂水溶性被明显提高，其生物利用度也就被提高。本发明制剂外观良好，质量稳定，制备工艺简单，有利于工业化生产。
具体实施例方式一种含有伊曲康唑的口服固体制剂，包括伊曲康唑，纤维素类和丙烯酸树脂类的 混合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；所述纤维素类和丙烯酸树脂类的质量比 为1 0.1 10，所述纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物与伊曲康唑的质量比为1 0. 1 8，所述填充剂占口服固体制剂质量10 % 80 %，崩解剂占口服固体制剂质量5 % 40 %， 润滑剂占口服固体制剂质量0.2% 5%，助流剂占口服固体制剂质量0. 3%。该固 体制剂中以丙烯酸树酯类和羟丙甲纤维素组成混合分散载体，其水溶性得到很大提高，其 一般是片剂，当然也可以制成胶囊或丸剂。将所述含有伊曲康唑的口服固体制剂为片剂，外层包薄膜衣。片剂便于生产和运 输，也便于患者服用，外层包薄膜衣可使药剂的口感便于被人体接受和服用，还能避免光 线、空气、水分等对药剂造成氧化变质及潮解。本发明固体制剂外观良好，质量稳定。所述纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物与伊曲康唑的优选质量比为1 0.25 4，最佳质量比为1 0.5 2。在此条件下伊曲康唑的溶解性能最好。所述纤维素类为羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素，丙烯酸树脂类为聚丙烯酸树脂 II、III、IV中的一种或几种，纤维素类和丙烯酸树脂类的优选质量比为1 0.5 5，最佳 质量比为1 2 5。纤维素类和丙烯酸树脂类可有效帮助伊曲康唑的溶解，提高其溶解速 率，在以上条件下，伊曲康唑的溶解速率最快。所述填充剂为微晶纤维素和/或淀粉，崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联 羧甲基淀粉钠中的一种或几种，润滑剂为滑石粉和/或硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶。填充 剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；由压片工艺、制剂设备等因素 所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在IOOmg以上，如果片剂中的主药只有几毫 克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，填充剂在这里起到了较为 重要的、增加体积助其成型的作用。崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物 质，十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。润滑剂是压片时为了减少颗粒与颗粒、颗粒与冲 模间的摩擦，避免片剂自模圈中推出时拉模或粘冲，以及使片剂表面光滑美观等。助流剂可 将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从而达到降低颗粒间的摩擦力、改 善颗粒流动性的目的。所述填充剂占口服固体制剂的质量分数优选为20 % 40 % ；崩解剂占口服固体制 剂的质量分数优选为10% 20%；润滑剂占口服固体制剂的质量分数优选为0. 5% 2%; 助流剂占口服固体制剂的质量分数优选为0. 5% 1%。填充剂的量是根据药物的剂量来 确定，崩解剂的量根据药片硬度，而又不影响药片崩解为准，润滑剂的量以片剂自模圈中推 出时不产生拉模或粘冲为准，助流剂添加少许即可。所述的含有伊曲康唑的药物制剂的制备方法，包括步骤a、先将纤维素类和丙烯 酸树脂类的混合物和伊曲康唑溶解于有机溶剂中；b、然后减压回收有机溶剂；C、接着减压 干燥，粉碎；d、粉碎后加入填充剂和崩解剂；e、最后加入润滑剂和助流剂混勻经成形得到 含有伊曲康唑的口服固体制剂。将上述成形后含有伊曲康唑的口服固体制剂包薄膜衣即可。该制备工艺简单，常规的压片工艺设备即可，有利于工业化生产。所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷与乙醇组成，二氯甲烷和/或三氯甲烷 与乙醇的质量比为20 40 1，优选质量比为10 20 1，最佳质量比为5 15 1 ； 有机溶剂质量与纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物，伊曲康唑总质量比为8 10 1。有 机溶剂的量是以能溶解活性成分伊曲康唑，还有纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物为准， 不需过多的溶剂，以免增加后续处理时间和成本。所述加入填充剂和崩解剂后要经过制粒过程。每个颗粒的大小根据剂量的多少， 以及伊曲康唑的口服固体制剂中有效成分的含量来确定，这为后续成形，如压片等操作提 供便利。所述步骤b中减压温度为60°C。即将纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物和伊曲 康唑溶解于有机溶剂后的混合物加热至60°C左右，使得有机溶剂从体系中挥发出来，然后 减压使有机溶剂冷凝从而得到回收。所述步骤c中减压干燥温度为60°C，粉碎后过80目 筛。这里减压干燥是为了使里面残留的有机溶剂充分地被去除，从而便于后续将其处理成 药剂。过筛是为了和后续的添加剂充分的混勻，达到均勻分散药物的目的。实施例1a、取质量比为1 0. 1的分散载体(质量比为1 0. 1羟丙纤维素和聚丙烯酸树 脂II的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为5 1的二氯甲烷与乙醇)中，有 机溶剂质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为8 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。d、粉碎后加入占粉碎后药体10%的填充剂微晶纤维素和40%的崩解剂羧甲基淀 粉钠制粒。e、最后加入占粉碎后药体5%的润滑剂滑石粉和3%的助流剂微粉硅胶混勻压片 后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。实施例2a、取质量比为1 8的分散载体(质量比为1 10羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树 脂III的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为40 1三氯甲烷与乙醇)中，有 机溶剂质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为10 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。d、粉碎后加入占粉碎后药体80%的填充剂淀粉和5%的崩解剂羟丙纤维素制粒。e、最后加入占粉碎后药体0. 2%的润滑剂硬脂酸镁和0. 的助流剂微粉硅胶混 勻压片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。实施例3a、取质量比为1 4的分散载体(质量比为1 5羟丙纤维素和聚丙烯酸树脂IV 的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为15 1 二氯甲烷与乙醇)中，有机溶剂 质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为9 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。
d、粉碎后加入占粉碎后药体40%的填充剂微晶纤维素和20%的崩解剂交联羧甲 基淀粉钠制粒。e、最后加入占粉碎后药体0. 5%的润滑剂滑石粉和的助流剂微粉硅胶混勻压 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。实施例4a、取质量比为1 0. 25的分散载体(质量比为1 0. 5羟丙纤维素和聚丙烯酸 树脂IV的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为20 1 二氯甲烷与乙醇)中， 有机溶剂质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为8 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。d、粉碎后加入占粉碎后药体20%的填充剂微晶纤维素和10%的崩解剂交联羧甲 基淀粉钠制粒。e、最后加入占粉碎后药体2%的润滑剂滑石粉和0. 5%的助流剂微粉硅胶混勻压 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。实施例5a、取质量比为1 0.5的分散载体(质量比为1 2羟丙纤维素和聚丙烯酸树脂 II的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为15 1三氯甲烷与乙醇)中，有机溶 剂质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为8 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。d、粉碎后加入占粉碎后药体30%的填充剂微晶纤维素和15%的崩解剂交联羧甲 基淀粉钠制粒。e、最后加入占粉碎后药体1. 5%的润滑剂滑石粉和0. 8%的助流剂微粉硅胶混勻 压片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。实施例6a、取质量比为1 2的分散载体(质量比为1 2羟丙纤维素和聚丙烯酸树脂IV 的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为5 1二氯甲烷与乙醇)中，有机溶剂 质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为9 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。d、粉碎后加入占粉碎后药体25%的填充剂微晶纤维素和12%的崩解剂交联羧甲 基淀粉钠制粒。e、最后加入占粉碎后药体的润滑剂滑石粉和0. 6%的助流剂微粉硅胶混勻压 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。实施例7a、取质量比为1 1的分散载体(质量比为1 4羟丙纤维素和聚丙烯酸树脂 III的混合物)和伊曲康唑溶解于有机溶剂(质量比为10 1 二氯甲烷与乙醇)中，有机 溶剂质量与分散载体、伊曲康唑总质量比为10 1。b、然后60°C减压回收有机溶剂。
C、接着60°C减压干燥，粉碎过80目筛。d、粉碎后加入占粉碎后药体35%的填充剂微晶纤维素和18%的崩解剂交联羧甲 基淀粉钠制粒。e、最后加入占粉碎后药体1. 2%的润滑剂滑石粉和1 %的助流剂微粉硅胶混勻压 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。对于具体的分散载体、有机溶剂以及添加的填充剂、崩解剂、润滑剂也可以选择其 中的几种同时使用，为了节省篇幅，在此不再多述。体外溶出度测定将以上述实施例2制得的伊曲康唑片，以盐酸溶液为溶出介质， 在转速IOOrpm下，分别地规定时间点取样测定其累积溶出量，并以进口的西安杨森公司的 伊曲康唑胶囊(商品名斯皮仁诺)和国产的伊曲康唑胶囊一起进行比较，结果如下表所 示
权利要求
1.一种含有伊曲康唑的口服固体制剂，包括伊曲康唑，纤维素类和丙烯酸树脂类的混 合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；所述纤维素类和丙烯酸树脂类的质量比为 1 0.1 10，所述纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物与伊曲康唑的质量比为1 0. 1 8，所述填充剂占口服固体制剂质量10 % 80 %，崩解剂占口服固体制剂质量5 % 40 %， 润滑剂占口服固体制剂质量0. 2 % 5 %，助流剂占口服固体制剂质量0. 1 % 3 %。
2.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂，其特征在于所述含有伊曲 康唑的药物制剂为片剂，外层包薄膜衣。
3.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂，其特征在于所述纤维素 类和丙烯酸树脂类的混合物与伊曲康唑的优选质量比为1 0.25 4，最佳质量比为 1 0. 5 2。
4.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂，其特征在于所述纤维素类 为羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素，丙烯酸树脂类为聚丙烯酸树脂II、III、IV中的一种或 几种，纤维素类和丙烯酸树脂类的优选质量比为1 0.5 5，最佳质量比为1 2 5。
5.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂，其特征在于所述填充剂为 微晶纤维素和/或淀粉，崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种 或几种，润滑剂为滑石粉和/或硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶。
6.根据权利要求1或5所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂，其特征在于所述填充 剂占口服固体制剂的质量分数优选为20% 40%;崩解剂占口服固体制剂的质量分数优选 为10% 20%；润滑剂占口服固体制剂的质量分数优选为0.5% 2%;助流剂占口服固体 制剂的质量分数优选为0. 5% 1%。
7.—种权利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤a、先将纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物和伊曲康唑溶解于有机溶剂中；b、然后减压回收有机溶剂；C、接着减压干燥，粉碎；d、粉碎后加入填充剂和崩解剂；e、最后加入润滑剂和助流剂混勻经成形得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。
8.根据权利要求7所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法，其特征在于所 述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷与乙醇组成，二氯甲烷和/或三氯甲烷与乙醇的质 量比为20 40 1，优选质量比为10 20 1，最佳质量比为5 15 1 ；有机溶剂质 量与纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物，伊曲康唑总质量比为8 10 1。
9.根据权利要求7所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法，其特征在于所 述加入填充剂和崩解剂后经过制粒过程。
10.根据权利要求7所述的含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法，其特征在于所 述步骤b中减压温度为60°C ；所述步骤c中减压干燥温度为60°C，粉碎后过80目筛。
全文摘要
本发明提供了一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法。含有伊曲康唑的口服固体制剂，包括伊曲康唑，纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法包括步骤先将纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物和伊曲康唑溶解于有机溶剂中；然后减压回收有机溶剂；接着减压干燥，粉碎；粉碎后加入填充剂和崩解剂；最后加入润滑剂和助流剂混匀经成形得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。按照本发明的处理方法，该含有伊曲康唑的口服固体制剂水溶性被明显提高，其生物利用度也被提高。本发明制剂外观良好，质量稳定，制备工艺简单，有利于工业化生产。
文档编号A61K9/28GK102068416SQ20101061261
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者傅行弟, 凌林, 张虹, 黄守正 申请人:安徽先求药业有限公司