专利名称：新颖吡啶生物碱、其制备方法及这些吡啶生物碱的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖吡啶生物碱及其制备方法。本发明进一步涉及包含吡啶化合物的组合物，及吡啶化合物用于活化PPAR Y及用于预防和/或治疗与胰岛素抗性相关的疾病或病症(诸如代谢综合症)的用途。本发明还涉及红曲菌发酵产物的提取物用于预防和/或治疗与胰岛素抗性相关的疾病或病症(诸如代谢综合症)的用途。
背景技术：
红曲菌(Monascus spp.)在中国发酵食品中已有数千年的使用历史。除会产生一些色素外，经红曲菌发酵的红曲米还会产生具生物活性的代谢物，诸如Y-氨基丁酸(GABA)及聚酮化合物莫那可林K(monacolin K),这两种物质分别被用作抗高血压药(参见过K. (Tsuji, K.)等人，1992，“两种日本酒曲对自发性高血压大鼠血压的影响(Effects of twokinds of Koji on blood pressure in spontaneously hypertensive rats.)，，日本农艺化学会志(Nippon. Nogeikagaku Kaishi.),66 :1241-1246)及降低胆固醇的药物(参见恩多A. (Endo, A.)，1979，“由红曲菌种产生的一种新颖低血胆固醇剂莫那可林K(Monacolin K,a newhypocholesterolemic agent produced by a Monascus species.)，，抗生素杂志(J. Antbiot. ),32 =852-854 ;恩多八.，1985，“作为抑制HMG-CoA还原酶的潜在降胆固醇剂的康派汀(ML-236B)和相关化合物(Compactin(ML-236B)and related compoundsas potentialcholestero1-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase.)”药物化学杂志(J. Med. Chem.), 28 :401-405 ;及马汀诺科娃 L. (Martinokova, L.)等人，1995, “由真菌红曲菌产生的聚酮颜料的生物活性(Biological activity of polyketidepigments produced by thefungus Monascus.)，，应用细菌学杂志(J. Appl. Bacteriol.),79 :609-616)。陈W-P. (Chen，W-P.)等人(“红曲米防止发展由高脂肪饮食诱发的肥胖、血脂异常和高胰岛素血症(Red mold rice prevents the development of obesity,dyslipidemiaandhyperinsulinemia induced by high-fat diet.)，，国际月巴胖杂志(InternationalJournal ofObesity), 2008, 32 :1694-1704)指出红曲米提取物可预防肥胖、血脂异常及高胰岛素血症。其结果显示经紫色红曲菌(Monascus purpureus)NTU 568发酵的红曲米的水提取物及乙醇提取物可抑制3T3-L1前脂肪细胞的增殖(proliferation)以及3T3-L1前脂肪细胞分化为脂肪细胞。所述文献的结论为这些作用可能是由增加脂肪组织中脂肪分解活性及降低食物/能量摄取所导致。还曾有报告指出红曲菌发酵产物具有抗糖尿病作用(参见史Y. (Shi, Y.)及潘T.，J. (Pan, T.，J.) 2010，“经紫色红曲菌NTU 568发酵的产物对链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠的抗糖尿病作用(Anti-diabetic effects of Monascus purpureus NTU 568fermentedproducts on streptozotocin-induced diabetic rats.) ”农业和食品化学学报(J. Agric. FoodChem.)，58 (13) :7634-7640)。然而，红曲发酵产物中具有抗糖尿病作用的化合物及其药理学机制尚未可知。
调节脂类代谢是治疗代谢综合症的策略之一。噻唑烷二酮(TZD)是20世纪80年代初研发的2型糖尿病治疗药物。关于TZD机制的研究显示，TZD通过活化PPAR y使胰岛素敏感性增强。活化PPAR Y的特有效应之一是促进脂肪细胞分化。因此，促进脂肪细胞分化已成为一种筛选能够活化PPAR Y及降低胰岛素抗性的药剂的通用方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种式(I)化合物，
权利要求
1.一种式⑴化合物，
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1为C1-Cltl烷基，R2为C1-C6烷基或C2-C6烯基，且R3为C1-C6烷基。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中R1为戊基，R2为丙烯基，且R3为甲基。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中R1为戊基，R2为丙烯基，且R3为乙基。
5.根据权利要求I所述的化合物，其中R1为庚基，R2为丙烯基，且R3为甲基。
6.根据权利要求I所述的化合物，其中R1为戊基，R2为丙基，且R3为甲基。
7.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物为4-((E)-2-乙酰基-4-氧代壬-I-烯基)-6- ((E)-丙-I-烯基)烟酸甲酯(红曲烟酸酯A)、4- ((E) -2-乙酰基-4-氧代壬-I-烯基)-6- ((E)-丙-I-烯基)烟酸乙酯(红曲烟酸酯B)、4- ((E) -2-乙酰基-4-氧代十一-I-烯基)-6_((E)-丙-I-烯基)烟酸甲酯(红曲烟酸酯C)或(E)-4-(2-乙酰基-4-氧代壬-I-烯基)-6-丙基烟酸甲酯(红曲烟酸酯D)，或其医药学上可接受的衍生物。
8.一种组合物，其包含根据权利要求I至7中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的衍生物及任选使用的医药学上可接受的载剂或赋形剂。
9.一种制备根据权利要求I至7中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的衍生物的方法，所述方法包含以下步骤 (a)以红曲菌属(Monascusspp.)分离菌株将米发酵，获得红曲米； (b)以甲醇或乙醇提取所述红曲菌米； (c)以乙酸乙酯与H2O提取步骤(b)中获得的提取物，获得可溶于乙酸乙酯的部分； (d)利用洗脱剂经由硅胶色谱柱洗脱所述可溶于乙酸乙酯的部分；及 (e)利用硅胶色谱柱和/或制备型薄层色谱法(TLC)纯化(d)的洗脱份，获得所述化合物。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述分离菌株为丛毛红曲菌(Monascuspilosus)或紫色红曲菌(Monascus purpureus)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述分离菌株为丛毛红曲菌BCRC930117 (DSM22351)或紫色红曲菌 M615BCRC 930146 (DSM 24162)。
12.—种红曲米提取物，其通过包含以下的方法来获得 (a)以红曲菌属分离菌株将米发酵，获得红曲米；及 (b)用甲醇、乙醇或乙酸乙酯提取所述红曲米。
13.根据权利要求12所述的红曲米提取物，其中所述分离菌株为丛毛红曲菌或紫色红曲菌。
14.根据权利要求13所述的红曲米提取物，其中所述分离菌株为丛毛红曲菌BCRC930117(DSM 22351)或紫色红曲菌 M615BCRC 930146 (DSM 24162)。
15.一种组合物，其包含根据权利要求12至14中任一权利要求所述的红曲米提取物及任选使用的医药学上可接受的载剂或赋形剂。
16.一种根据权利要求I至7中任一权利要求所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的衍生物、根据权利要求12至14中任一权利要求所述的红曲菌米提取物或根据权利要求8或15所述的组合物的用途，其用于制备在有需要的个体提高PPAR Y活性的医药品。
17.一种根据权利要求I至7中任一权利要求所述的式(I)化合物或其医药学上可接 受的衍生物、根据权利要求12至14中任一权利要求所述的红曲菌米提取物或根据权利要求8或15所述的组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗个体与胰岛素抗性相关的疾病或病症的医药品。
18.一种根据权利要求I至7中任一权利要求所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的衍生物、根据权利要求12至14中任一权利要求所述的红曲菌米提取物或根据权利要求8或15所述的组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗个体的代谢综合症或其并发症的医药品。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述代谢综合症或其并发症选自由以下组成的群组腹部肥胖、致动脉粥样硬化血脂异常、血压升高、胰岛素抗性或葡萄糖不耐性、2型糖尿病及心血管疾病。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述医药品与第二种用于预防或治疗代谢综合症或其并发症的治疗剂并用。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述第二种治疗剂选自由以下组成的群组斯达汀(statin)、纤维酸酯、烟酸；利尿剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂；二甲双胍(metformin)、胰岛素、磺酰脲(sulfonylurea, SU)、双胍(biguanide)、a -葡萄糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮(TZD)。
全文摘要
本发明涉及如本说明书中所述的式(I)的新颖吡啶生物碱化合物，或其医药学上可接受的衍生物、其制备方法及包含所述化合物的组合物。本发明还提供吡啶化合物用于提高PPARγ活性、预防和/或治疗与胰岛素抗性相关的疾病或病症及预防和/或治疗代谢综合症或其并发症的用途。本发明还提供红曲菌发酵产物的提取物及其用于预防和/或治疗与胰岛素抗性相关的疾病或病症(诸如代谢综合症)的用途。
文档编号A61P3/04GK102746220SQ20101062442
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年1月4日
发明者吴明德, 杨秉勋, 林锡杰, 袁国芳, 郑铭仁, 陈凯萍, 陈彦霖, 陈慧屏, 陈秀雯, 陈纪桦 申请人:财团法人食品工业发展研究所