专利名称：一种药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种药物组合物及其药物制剂和应用。 技术背景
粘膜组织是富含分泌腺和小细胞血管网的由上皮组织构成的膜状结构，位于人体腔体内，例如消化道(包括口腔、胃肠道、食道、结肠等)、鼻腔、呼吸道和生殖系统。口腔和胃肠道粘膜作为重要的保护屏障阻止微生物和病菌的侵袭
消化道(包括口腔和胃肠道)内的粘膜组织总是暴露在非常恶劣的环境中，例如， 受到强酸(如盐酸)，酒精、消化酶等刺激物的侵蚀。消化道内的粘膜损伤会造成人体感觉不适，这些损伤往往会导致溃疡的发生，例如口腔溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎等；还容易引起胃炎(如慢性浅表性胃炎、急性胃炎、萎缩性胃炎等)、食管返流等疾病的发生；反复的消化道内粘膜损伤会增加细胞恶变的危险性，从而导致胃癌。粘膜损伤同时也是口腔溃疡、胃溃疡、胃炎(如慢性浅表性胃炎、急性胃炎、萎缩性胃炎等)、以及及早期胃癌的病理表现。
引起消化道粘膜损伤的原因包括饮酒、吸烟、各种病菌和毒素的感染、免疫力下降等。消化道粘膜损伤是导致很多常见疾病的原因。据报道，我国人口中，有10%的人患胃溃疡，将近25%患胃炎，内窥镜检查见胃粘膜充血、水肿、糜烂、出血等。目前全国胃病患者的总人数，粗略估计有3亿多人，我国胃病发病率之高，发病人数之多已据世界之首。目前治疗的药物很多，但是，治愈率却很低。
因此急迫需要一种能够有效治疗消化道粘膜损伤，或由粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的方法。发明内容
本发明的目的之一是提供一种药物组合物，该药物组合物尤其适于预防和/或治疗消化道粘膜损伤，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病。
本发明的目的之二是提供一种临床适用的，能用于预防和/或治疗消化道粘膜损伤，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的药物制剂。
本发明的目的之三是提供一种药物组合物或含有该药物组合物的制剂在预防和/ 或治疗消化道粘膜损伤，由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病中的应用。
本发明的目的之四是提供一种药物组合物或含有该药物组合物的制剂在杀灭或抑制幽门螺杆菌(HP)和胃癌细胞中的应用。
大黄酸属于单蒽核类衍生物，是从大黄、何首乌等中药材中分离提纯的一种有效物质，具有广泛的药理活性，例如抗炎、降糖、保护内皮细胞、降脂和抑制幽门螺杆菌等， 对口腔常见菌也有抑制作用(刘凯等，大黄酸的药理作用研究述略，J中医药学刊，2004， 22(9) :1732-1734)。临床上未见单独以大黄酸或其衍生物治疗消化道粘膜损伤，或由粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的报道。
本发明的研究者通过大量研究发现，大黄酸或其衍生物单独使用具有修复消化道粘膜损伤的效果，进一步的，左卡尼汀或其衍生物可以增强大黄酸对于消化道粘膜损伤的修复效果。左卡尼汀或其衍生物与大黄酸组合使用或其组合物与单方药物相比，具有明显的协同作用，在达到同等治疗效果的情况下降低了单方药物的用量。
进一步的，本发明的研究者通过研究发现，大黄酸或其衍生物与左卡尼汀或其衍生物组合使用或其组合物，还可以增加大黄酸或其衍生物杀灭或抑制幽门螺杆菌(HP)和胃癌细胞的治疗效果，两者组合使用具有明显的协同作用。
本发明通过下述技术方案实现本发明的目的
本发明提供了一种药物组合物，包含a)左卡尼汀或其衍生物，b)大黄酸或其衍生物，其中a)与b)的重量比为1 0.0002-1 50。
进一步的，本发明提供了一种预防和/或治疗消化系统粘膜损伤疾病，或由粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的药物组合物，其特征在于该组合物包含a)左卡尼汀或其衍生物，和b)大黄酸或其衍生物，其中a)与b)的重量比为1 0.0002-1 50。
本发明所述的药物组合物中，左卡尼汀衍生物包括但不局限于左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀和它们可药用的盐；优选左卡尼汀、乙酰左卡尼汀和它们可药用的盐；特别优选左卡尼汀。
在本发明的药物组合物中，大黄酸和其衍生物，包括但不限于大黄酸、双乙酰大黄酸和其可药用的盐，所述的大黄酸衍生物还可以是美国专利US 5864048中公开的大黄酸衍生物(该文献在此引述作为参考)；优选大黄酸和其可药用的盐；特别优选大黄酸。
本发明所述的可药用的盐包括左卡尼汀或其衍生物，以及大黄酸或其衍生物与无机酸或有机酸形成的盐，所述的无机酸包括但不限于例如盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸；所述的有机酸包括但不限于例如乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
本发明所述的左卡尼汀或其衍生物和大黄酸或其衍生物构成的药物组合物具有协同效果。本发明的研究者进一步研究了左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物之间的重量比关系，一般而言，在本发明的药物组合物中，左卡尼汀和大黄酸的重量比可以约为 1 0.0002至约为1 50，优选为1 0.002-1 1，更优选为1 0.05-1 0.2。本发明的研究者发现，在特定的重量比例关系范围下，例如1 0.002-1 1，优选1 0.05-1 0.2 时，左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物组合使用或其组合物的协同治疗的效果更为显著。在有些实施方式中，本发明的组合药物可以排除上述左卡尼汀或其衍生物和大黄酸或其衍生物之间任何一个特定的重量比。
另一方面，本发明提供了上述左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物的组合物在制备预防和/或治疗消化道粘膜损伤疾病，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的药物中的应用。
本发明所述的左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物的组合使用或其药物组合物，或其治疗方法的应用，特别适合于预防和/或治疗消化道粘膜损伤，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病。所谓的“消化道粘膜”指涉及消化的任何粘膜组织；别是胃肠道粘膜，对于本发明，将其限定为从口到肛门的腔道的粘膜组织，包括所有的口腔粘膜、胃粘膜、肠粘膜等。更优选，消化道粘膜可以是胃粘膜或口腔粘膜或十二指肠粘膜。
本发明所述的消化道粘膜损伤表现为粘膜裂口、糜烂、充血、坏死、渗血、肉芽组织。在消化道粘膜损伤中，可以将按照本发明的药物组合物或方法用于预防和/或治疗例如口腔粘膜损伤、胃肠粘膜损伤等。
在粘膜损伤导致或表征的消化道疾病中，可以按照本发明的药物组合物或方法用于预防和/或治疗例如口腔溃疡、消化道溃疡、胃炎、胃癌前病变、溃疡性结肠炎、胃癌(尤其是胃癌早期)。
另一方面，本发明提供了上述左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物的组合使用或其药物组合物在制备杀灭或抑制幽门螺杆菌(HP)和胃癌细胞的药物中的应用，可以用于预防和/或治疗由幽门螺杆菌导致的消化道系统疾病和胃癌。所述的由幽门螺杆菌导致的消化系统疾病包括但不限于胃溃疡、胃炎等。
本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，包括上述左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物的组合物作为活性成分，和一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的药物制剂，其中左卡尼汀或其衍生物和大黄酸或其衍生物的重量比可以可以约为1 0.0002至约为1 50，优选为1 0.002-1 1，更优选为 1 0.05-1 0. 2。
在本发明所述的药物制剂中，优选的实例是左卡尼汀与大黄酸或其衍生物的组合物作为活性成分的药物制剂；更有选的实例是左卡尼汀与大黄酸的组合物作为活性成分的药物制剂。
本发明所述的药物制剂可口服给药或经肠胃外给药。所述的肠胃外给药途径包括静脉、肌内、腹膜、皮下、直肠和局部给药；例如注射液、注射剂、贴剂、擦剂等。
本发明所述的药物制剂可以是适于口服使用的形式，例如片剂、缓释片、锭剂、水溶液或油混悬液、颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂。
用于口服使用的本发明所述的制剂可依据本领域用于制备口服制剂的任何已知方法制得，并且所述的制剂可包含一种或多种选自下列的物质作为赋形剂甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。
所述的片剂含有上述活性组分以及与其混合的适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
所述的片剂可以是未包衣的或者可通过本领域公知的技术将其包衣，以掩蔽药物的令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道的崩解和吸收，以及由此在更长的时间内维持持续的作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或者时间延迟材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
本发明所述的的口服制剂还可以是硬胶囊的形式，其中活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土混合；或软胶囊的形式，其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明所述的的水或油混悬液含有上述活性组合物以及与其混合的适于制备水或油混悬液的赋形剂或分散剂。所述的赋形剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基CN 102526013 A甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶。所述的分散剂可以是天然磷脂例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂族醇的缩合产物例如十七乙稀氧基鲸蜡醇，或者烯化氧与衍生自脂肪和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烷山梨糖醇单油酸酯。
本发明所述的注射剂是含有上述活性组合物的无菌注射粉末，通过使用水或有机溶剂如酒精、甲醇、丙酮、氯仿等溶解结晶，通过常温干燥或冷冻干燥得到无菌注射的粉末或结晶。
本发明所述的注射液是含有上述活性组合物的无菌注射液，是包含使用水、或林格氏溶液(Ringer' s solution)、氯化钠溶液和/或葡萄糖溶液等做载体所形成的无菌注射溶液。
本发明的所述的注射剂或注射液可通过局部快速注入患者血流中或者其他给药部位，或者通过静脉滴注的形式引入到患者血流中。
在本发明所述的药物制剂中，成人每公斤体重的日给药剂量可以按照本领域技术人员熟知的方法，从动物的使用剂量换算得到。其中左卡尼汀或其衍生物的人用日剂量为l-1000mg/kg，优选10-500mg/kg，更优选40-160mg/kg;大黄酸或其可药用的盐的人用日剂量为0.2-50mg/kg，优选l-16mg/kg。成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物 50-50000mg/日，优选500_25000mg/日，更优选200_8000mg/日；大黄酸或其可药用的盐为 10-2500mg/ 日，优选 50-800mg/ 日。
本发明的另一方面，提供了一种制备上述药物制剂的方法，包括将上述的本发明的药物组合物与一种或多种可药用的载体或赋形剂混合，或进一步经过制粒和/或压片和 /或包衣等程序制备。
本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，包含a)左卡尼汀或其衍生物，和b)大黄酸或其衍生物，其中a)与b)的重量比为1 0.0002-1 50，优选为1 0.002-1 1，更优选为1 0.05-1 0.2。进一步的，所述的试剂盒中的左卡尼汀或其衍生物，及大黄酸或其衍生物可分别与可药用的赋形剂混合成适当的制剂形式。
本发明的另一方面是提供了一种预防和/或治疗消化道粘膜损伤疾病，或由粘膜损伤导致或表征的消化道疾病，或杀灭或抑制幽门螺杆菌(HP)和胃癌细胞的方法，该方法将大黄酸或其衍生物与左卡尼汀或其衍生物，通过先后或同时给予患者，或者将本发明的药物组合物或由其制备的药物制剂给予患者。优选含有左卡尼汀或其衍生物和大黄酸或其衍生物的药物组合物或以该组合物为活性成分的制剂；更优选左卡尼汀或其可药用的盐和大黄酸或其衍生物的药物组合物或以该组合物为活性成分的制剂；特别优选左卡尼汀或其可药用的盐和大黄酸或其可药用的盐的药物组合物或以该组合物为活性成分的制剂。所述的左卡尼汀或其衍生物和大黄酸或其可药用的盐的重量比为1 0.0002至约为1 50，优选为 1 0.002-1 1，更优选为 1 0.05-1 0.2。
本发明所述的预防和/或治疗消化道粘膜损伤疾病，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病，或杀灭或抑制幽门螺杆菌(HP)和胃癌细胞的方法中，成人每公斤体重的给药日剂量为l-1000mg/kg，优选10-500mg/kg，更优选40_160mg/kg ；大黄酸或其可药用的盐的人用日剂量为0.2-50mg/kg，优选l-16mg/kg。成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物为50-50000mg/日，优选500-25000mg/日，更优选200-8000mg/日；大黄酸或其可药用的盐为10-2500mg/日，优选50-800mg/日。
根据本发明，左卡尼汀或其衍生物与大黄酸或其衍生物组成的药物组合物，去、按照上述给药量，一日一次，也可以分成数次给药。
具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1对大鼠胃粘膜损伤的保护作用
1.实验目的观察大黄酸、左卡尼汀以及大黄酸+左卡尼汀不同剂量配比对大鼠胃粘膜损伤的保护作用。
2.实验方法
2. 1模型制备及检测指标
将雄性SD大鼠按体重随机分组，分别按相应的给药剂量灌胃给药7天，给药体积为lml/100g体重，第6天给药后禁食不禁水对小时，末次给药1小时后灌胃给予65%乙醇造模(给药体积为^iVlOOOg体重)；造模一小时后，处死动物，打开腹腔，结扎贲门，由幽门向胃内注入4%甲醛溶液10ml，迅速结扎幽门，取出全胃，置于同浓度甲醛中固定30分钟，然后将胃沿胃大弯剪开，用生理盐水冲净，用游标卡尺测量各溃疡长度，所有溃疡的总长度为该胃的溃疡损伤指数。
2. 2分组及给药
大黄酸、左卡尼汀两种药物根据厂家推荐人用剂量推算出大鼠等效剂量后，每个药设四个剂量组，加溶剂对照共5组。分别为
大黄酸溶剂对照组，大黄酸药25、50、100、200mg/kg。
左卡尼汀溶剂对照组、左卡尼汀药250、500、1000、2000mg/kg。
大黄酸+左卡尼汀剂量，根据大黄酸、左卡尼汀两个药的药效情况，去除两个组的最高剂量后，大黄酸+左卡尼汀药剂量(mg/kg)设置为50+250、50+500、50+1000、25+500、 100+500，加上模型对照共6组。
3.结果
3. 1大黄酸单独使用与溶剂对照组相比，大黄酸随着各组间剂量加大，粘膜损伤情况逐渐减轻，并显示有很好的量-效关系，和溶剂对照组比较，大黄酸200mg/kg剂量组溃疡指数下降了 87.6%，见表1。
表1大黄酸单用对大鼠急性胃粘膜损伤的保护作用
权利要求
1.一种药物组合物，包含a)左卡尼汀或其衍生物，b)大黄酸或其衍生物，其中a)与b) 的重量比为1 0. 0002-1 50。
2.一种预防和/或治疗消化系统粘膜损伤，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的药物组合物，其特征在于该组合物包含a)左卡尼汀或其衍生物，和b)大黄酸或其衍生物，a)与b)的重量比为1 0.0002-1 50。
3.权利要求2的药物组合物，其特征在于所述的由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病包括口腔溃疡、消化道溃疡、胃炎、胃癌前病变、溃疡性结肠炎或胃癌早期。
4.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀或它们可药用的盐。
5.权利要求4的药物组合物，其特征在于所述的左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐选自它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
6.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于其中所述的大黄酸或其衍生物选自大黄酸、双乙酰大黄酸或它们可药用的盐。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于所述的大黄酸或其衍生物的可药用的盐选自它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
8.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含a)左卡尼汀和b) 大黄酸，其中a)和b)的重量比为1 0.002-1 1。
9.权利要求8的药物组合物，其特征在于，其中a)和b)的重量比为1 0.05-1 0.2。
10.一种药物制剂，其特征在于它含有权利要求1-9中任一项的药物组合物作为活性成分和一种或多种可药用的载体。
11.权利要求10的药物制剂，其特征在于其中所述的药物制剂是口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式的制剂。
12.权利要求1-2或4-9中任一项的药物组合物在制备用于预防和/或治疗消化系统粘膜损伤，或由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病的应用。
13.权利要求12所述的应用，其特征在于所属的由各种原因导致的粘膜损伤导致或表征的消化道疾病包括口腔溃疡、消化道溃疡、胃炎、胃癌前病变、溃疡性结肠炎或胃癌早期。
14.权利要求12或13所述的应用，其特征在于成人每公斤体重给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物l-1000mg/kg，大黄酸或其衍生物0. 2-50mg/kg。
15.
16.权利要求12或13所述的应用，其特征在于成人每公斤体重给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物10_500mg/kg，大黄酸或其衍生物l-16mg/此。
17.权利要求16所述的应用，其特征在于成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物 500-25000mg,大黄酸或其衍生物50_800mg。
18.—种试剂盒，包含a)左卡尼汀或其衍生物，和b)大黄酸或其衍生物，其中a)与b) 的重量比为1 0. 0002-1 50。
19.一种用于杀灭或抑制幽门螺杆菌的药物组合物，包含a)左卡尼汀或其衍生物，b) 大黄酸或其衍生物，其中a)与b)的重量比为1 0.0002-1 50。
20.如权利要求19所述的组合物在制备治疗由幽门螺杆菌导致的消化道疾病中的应用。
21.一种用于治疗胃癌的药物组合物，包含a)左卡尼汀或其衍生物，b)大黄酸或其衍生物，其中a)与b)的重量比为1 0.0002-1 50。
22.如权利要求21所述的组合物在制备治疗胃癌中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物和含其的药物制剂及用途。该药物组合物包括左卡尼汀或其衍生物和大黄酸或其可药用的盐。该药物组合物显示了优异的预防和治疗各种原因导致的粘膜损伤，或由这种损伤导致或表征的疾病的效果。
文档编号A61P31/04GK102526013SQ201010624439
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者杜娟, 顾书华 申请人:常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司