专利名称：治疗癌症的方法
技术领域：
DNA-拓扑异构酶是存在于细胞核中催化DNA链断裂和重新结合的酶，它控制DNA 的拓扑状态。最近的研究还表明拓扑异构酶还与RNA转录过程中模板超螺旋的调节有关。 哺乳动物拓扑异构酶有两种主要类型。DNA拓扑异构酶I通过进行暂时性的单链断裂-结合循环催化改变双链DNA的拓扑状态。相反，哺乳动物拓扑异构酶II通过引起暂时性酶桥接的双链断裂，然后通过链传递和重新粘合改变DNA的拓扑学。哺乳动物拓扑异构酶II进一步分成II α型和II β型。与拓扑异构酶毒性物质有关的抗肿瘤活性与其稳定酶-DNA 可切割复合物的能力相关。这种酶-DNA可切割复合物的药物诱导稳定化将酶有效转化成细胞毒剂。临床应用中的多种抗癌剂具有作为哺乳动物拓扑异构酶II毒剂的潜在活性。它们包括阿霉素、放线菌素D、道诺霉素、VP-16、和VM-26 (替尼泊苷或鬼臼乙叉甙)。与起拓扑异构酶II毒剂作用的临床和实验药物的数量相反，目前仅有少数识别为拓扑异构酶I毒剂的试剂。喜树碱及其结构相关类似物是被最广泛研究的拓扑异构酶I毒剂。二-和三苯并咪唑(Chen 等，Cancer Res. 1993，53，1332-1335 ；Sun 等，J. Med. Chem. 1995，38，3638-3644 ； Kim等，J. Med. Chem. 1996，39，992-998)，某些苯并[c]菲啶和原小檗碱类生物碱和它们的合成类似物(Makhey 等，Med. Chem. Res. 1995，5，1-12 Janin 等，J. Med. Chem. 1975， 18，708-713 ；Makhey 等，Bioorg. & Med. Chem. 1996，4，781-791)和真菌代谢物博格雷 (bulgarein) (Fujii 等，J. Biol. Chem. 1993，268，13160-13165)和伞托平(saintopin) (Yamashita 等，Biochemistry 1991，30，5838-5845)和吲哚咔唑(indolocarbazole) (Yamashita 等，Biochemistry 1992，31，12069-12075)已经鉴定为拓扑异构酶 I 毒剂。其它已鉴定的拓扑异构酶毒剂包括某些苯并[i]菲啶和噌啉化合物(参见LaVoie等，美国专利第6，140，328号和WO 01/32631).尽管这些化合物有用，但它们由于溶解度低而有些受限。FDA批准的拓扑异构酶I抑制剂是喜树碱衍生物并包括CAMPT0SAR(伊立替康 (irinotecan))和 HYCAMTIN (拓扑替康(topotecan))。CAMPT0SAR (伊立替康)与 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合用作结肠或直肠转移癌患者一线治疗的成分。CAMPT0SAR. (伊立替康)还用于结肠或直肠转移癌患者在初始基于氟尿嘧啶治疗后的疾病复发或进展。SN-38是伊立替康公知的活性代谢物。HYCAMTIN (拓扑替康)用于此前有完全或部分应答且离一线化疗结束至少有45天的复发性小细胞肺癌患者的治疗。如上所述，这些喜树碱衍生物的缺陷在于低溶解度。因此，需要不是基于喜树碱的对癌症治疗有效的拓扑异构酶I抑制剂。国际专利申请PCT/US02/36901讨论了式I的化合物。
权利要求
1.式I 化合物
2.如权利要求1所述的应用，其特征在干，所述A是CH。
3.如权利要求1-2中任ー项所述的应用，其特征在干，所述B是CH。
4.如权利要求1-3中任ー项所述的应用，其特征在干，所述Y是-0CH3。
5.如权利要求1-4中任ー项所述的应用，其特征在干，所述Z是0CH3。
6.如权利要求1-5中任ー项所述的应用，其特征在干，所述R1是用ー个或多个NRaRb基 团取代的(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1-6中任ー项所述的应用，其特征在干，所述R3和R4—起是=0。
8.如权利要求1-7中任ー项所述的应用，其特征在干，所述W是CH。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在干，所述化合物是11，12-ニ氢-2，3- ニ甲氧 基-8，9-亚甲ニ氧基-11-12-( ニ甲基氨基)乙基}-5，6，11-三氮杂窟-12-酮，或其药学 上可接受的盐或前药。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在干，所述式I化合物是式VIII的化合物
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式I化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮； 或8，9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2- (N-甲基氨基)乙基]-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐和前药。
12.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式I化合物是·11，12- 二氢-2，3- 二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6， 11-三氮杂菌-12-酮(E)；·2,3- 二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-ll-[(2- 二乙基氨基)乙基]-11H_5，6，11-三氮杂-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[ (2-二甲基氨基)-1-甲基乙基]-11Η-5，6， 11-三氮杂-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-(2-四氢呋喃基)甲基-11H-5，6，11-三氮杂-蓆 -12-酮；·2，3- 二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮杂-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基)乙基]-11H-5，6，11-三氮杂-蓆-12-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- [2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]-5H- 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(批咯烷-1-基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- (2-四氢呋喃基)甲基-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(羟基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；(8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；(8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-N，N- 二甲基氨基(羟甲基)乙基]_5H_ 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；(8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2，3-( 二羟基)丙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；(8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)乙基]_5，6- 二氢-二苯并[c，h]l，6-萘啶；(8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]_5，6- 二氢-二苯并[c，h]l，6-萘啶；(8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮； (2，3_二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-ll-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮杂蓆-12-酮；(8，9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- (2-哌啶乙基)-5Η- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；(8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；(8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-甲酰基甲基-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或(8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或前药。
13.如权利要求1-12中任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症是结肠癌。
14.如权利要求1-12中任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症是多发性骨髓瘤。
15.如权利要求1、13或14所述的应用，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基_2， 3-亚甲二氧基-5- [2- (N-甲基氨基)乙基]-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或前药。
16.如权利要求1、13或14所述的应用，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2， 3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮。
17.如权利要求1、13或14所述的应用，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基_2， 3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮的柠檬酸Τττ . ο
18.如权利要求1-12和15-17中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在预防性或治疗性处理结肠癌或多发性骨髓瘤中的应用。
19.一种用于治疗癌症的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮； 8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；或8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐和前药。
21.如权利要求19-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是结肠癌。
22.如权利要求19-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是多发性骨髓瘤。
23.如权利要求19-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、NCI-H292肺癌、肾癌、H1299肺癌、结直肠癌、宫颈癌或乳腺癌。
24.如权利要求19-23中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮； 或其药学上可接受的盐或前药。
25.如权利要求19-23中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- [2- (N-甲基氨基)乙基]-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮。
26.如权利要求19-23中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物是8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6_萘啶-6-酮的柠檬酸盐。
27.式I化合物
28.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述A是CH。
29.如权利要求27-28中任一项所述的应用，其特征在于，所述B是CH。-项所述的应用，其特征在于，所述Y是-OCH3。 -项所述的应用，其特征在于，所述Z是0CH3。 项所述的应用，其特征在于，所述R1是用一个或多个NRaRb
30.如权利要求27-29中任
31.如权利要求27-30中任
32.如权利要求27-31中任-基团取代的(C1-C6)烷基。
33.如权利要求27-32中任-项所述的应用，其特征在于，所述民和礼一起是=0。
34.如权利要求27-33中任一项所述的应用，其特征在于，所述W是CH。
35.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述化合物是11，12-二氢-2，3- 二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-{2- ( 二甲基氨基)乙基} -5，6，11-三氮杂窟_12_酮，或其药学上可接受的盐或前药。
36.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述式I化合物是式VIII的化合物
37.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述式I化合物是8，9-二甲氧基-2， 3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；8， 9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(队^二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；或8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并 [c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐和前药。
38.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述式I化合物是·11，12-二氢-2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6， 11-三氮杂蓆-12-酮(E)；·2,3- 二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-ll-[(2- 二乙基氨基)乙基]-11H_5，6，11-三氮杂-窟-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[ (2-二甲基氨基)-1-甲基乙基]-11Η-5，6， 11-三氮杂-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11- -四氢呋喃基)甲基-11H-5，6，11-三氮杂-窟 -12-酮；·2，3- 二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮杂-蓆-12-酮；·2，3-二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-11-[2-(哌啶-1-基)乙基]-11H-5，6，11-三氮杂-蓆-12-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- [2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]-5H- 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(批咯烷-1-基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[244-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- (2-四氢呋喃基)甲基-5H- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(羟基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-N，N- 二甲基氨基(羟甲基)乙基]_5H_ 二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2，3-( 二羟基)丙基]-5H-二苯并[c，h]l，6_萘啶-6-酮；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)乙基]_5，6- 二氢-二苯并[c，h]l，6-萘啶；·8,9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2- (N，N- 二甲基氨基)甲基乙基]_5，6- 二氢-二苯并[c，h]l，6-萘啶；·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·2，3_二甲氧基-8，9-亚甲二氧基-ll-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-11H_5，6，11-三氮杂蓆-12-酮；·8，9- 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5- (2-哌啶乙基)-5Η- 二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5H-二苯并[c， h]l，6-萘啶-6-酮；·8，9-二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-甲酰基甲基-5H-二苯并[c，h] 1，6-萘啶-6-酮；或·8，9_ 二甲氧基-2，3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l， 6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或前药。
39.如权利要求27-38中任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症是非小细胞肺癌、 黑色素瘤、肺癌或肾癌。
40.如权利要求27-38中任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症是结直肠癌、宫颈癌或乳腺癌。
41.如权利要求27、39或40所述的应用，其特征在于，所述化合物是8，9_二甲氧基-2， 3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或前药。
42.如权利要求27、39或40所述的应用，其特征在于，所述化合物是8，9_二甲氧基-2， 3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮。
43.如权利要求27、39或40所述的应用，其特征在于，所述化合物是8，9_二甲氧基-2， 3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c，h]l，6-萘啶-6-酮的柠檬酸
44.如权利要求27-38和41-43中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在预防性或治疗性处理非小细胞肺癌、黑色素瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌或乳腺癌中的应用。
全文摘要
本发明提供了用式I化合物及其药学上可接受的盐和前药治疗某些癌症的方法和药物组合物其中A、B、W、Y、Z和R1具有说明书中定义的任何含义。
文档编号A61K31/4375GK102395368SQ201080006822
公开日2012年3月28日 申请日期2010年1月29日 优先权日2009年1月30日
发明者B·泰谢尔, E·J·拉沃易, S·施米德 申请人:健赞股份有限公司, 罗格斯，新泽西州立大学