皮肤治疗的制作方法

专利名称：皮肤治疗的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及老化皮肤的美容治疗。更具体地，本发明涉及巨大戟二萜醇化合物，特别是巨大戟二萜醇当归酸酯在治疗光老化和/或年龄老化皮肤中的应用。
背景技术：
本说明书中对任何在先公开(或由其得到的信息)或任何已知情况的参考都不是，也不应当看作是对下列情况的确认或承认或任何形式的建议在先公开(或由其得到的信息)或已知情况形成了本说明书所尽力涉及领域的通常的一般知识。皮肤老化是一种动态过程，随着时间的流逝，不仅受到内在的细胞内和细胞外变化的影响，而且也受到环境或外部因素的影响，所述因素是例如缺乏营养、吸烟、过度酒精消耗，特别是长期暴露于UV辐射。内在性或年龄性皮肤老化是真皮的结缔组织内在性退化的结果。这种形式的皮肤老化是不可避免的，尽管遗传影响会延迟其发生和/或临床进程。内在性老化皮肤显示为表皮和真皮萎缩，表皮的表皮突变平以及成纤维细胞和肥大细胞数量减少，胶原水平降低。这在美容上的特征是一般无瑕疵的外观，但是具有细线、褶皱并丧失弹性(BaUmann，L， 2007 ；Helfrich, Y. R，2008 ；并将它们参考引入本文)。光老化是外在老化的一种常见诱发因素，该术语是用于描述皮肤长期暴露于环境或人造UV辐射的美容学和生理学效应。尽管光老化可以发生在暴露于UV辐射的身体的任何部分，但是它最常见的是发生于面部、臂部、手、颈部和胸以上。光老化皮肤显示为表皮厚度增加或表皮萎缩，最显著的是日光性弹性组织变性，真皮-表皮接界处正下方含弹性蛋白的物质蓄积。胶原和弹性纤维变得破碎且紊乱。在美容学水平上，这可以观察为皮肤变红和/或变厚(导致皮革质外观)、皮肤变脆和不规则色素沉着、品质和弹性丧失 (Baumann, L，2007 ；Helfrich, Y. R, 2008 ；并将它们参考引入本文)以及出现皱纹、干燥、雀斑和深沟形成。透明质酸(hyaluronan)或透明质酸(hyaluronic acid, HA)是葡萄糖胺聚糖家族的一种高分子量(IxIO4-IxlO7Da)非-硫酸化的多糖组分，是皮肤细胞外基质(ECM)的一种重要组分，发挥很多中枢结构性和生理学功能。它由糖N-乙酰葡糖胺和D-葡糖醛酸的重复二糖单位构成，是由HA合酶(HAS)合成的，从HAS中已经分离出了 3种脊椎动物基因，表征为HAS1、HAS2和HAS3。透明质酸可以在水中结合为其最高1000倍的重量，透明质酸与其他葡萄糖胺聚糖(GAGs) —起有助于皮肤保留和保持水分，因此保持光滑、丰润的外观。在真皮和表皮，特别是表皮细胞间隙中都可以发现透明质酸，它主要是由成纤维细胞和角质化细胞产生的。胚胎/妊娠早期的胎儿皮肤，原型的非_年龄老化/非_光老化皮肤的特征在于较高的透明质酸水平。在胎儿皮肤中，它增强胶原晶格重组，并增强胶原III和V型的合成，在年轻人的皮肤中，在胶原和弹性纤维的周围及它们的交汇处发现有透明质酸。相反， 老化皮肤的特征在于透明质酸的水平较低，同时观察到光老化皮肤显示较低水平的透明质酸。(Baumann, L.，2007并将它们参考引入本文)。
与非-年龄老化/非_光老化皮肤有关的透明质酸水平升高的原因在于透明质酸合酶(HAS)基因表达增加。一般公认，三种HAS基因对调节透明质酸合酶起作用HAS1、 HAS2和HAS3。在非-老化/非-光老化成纤维细胞中没有HASl基因表达。HAS2被认为对胚胎/胎儿发育是必要的，HAS3与年龄老化/光老化皮肤有关。透明质酸分子量(与浓度相结合)对于影响皮肤结构也是重要的，高分子量透明质酸形成了比低分子量透明质酸更为有效的细胞外周的包衣(Meran等人，2007，2008 ； Stern和Maibach，2008)。的确，在人的皮肤中，无论是表皮还是真皮中新合成的透明质酸的分子量都是高分子量。尽管HASl和HAS3与低分子量透明质酸的合成有关而且如上所述与老化/光老化皮肤有关，但HAS2-衍生的透明质酸是高分子量的(典型地至少 1. 5xl06Da)。尽管人们广泛承认，预防或者至少减少光老化过程的最佳和最有效途径是避免皮肤暴露于UV辐射，即避免日光并穿防护装和涂覆遮光剂，但是内在性老化过程是不可避免的，在今天迷恋年轻的社会中对于治疗仍然有强烈的需求，所述治疗可以通过逆转或者至少改善或缓解年龄老化和/或光老化过程中的一种或多种美容学现象例如线、皱纹、干燥、 沟、发红、变厚、雀斑、缺乏色调和弹性、脆性和不规则色素沉着来使“时光倒流”。的确，消费者对可以恢复年龄老化或光老化皮肤特别是面部皮肤为年轻外观的化妆品的需求一直在增加，单是在美国截止2010年抗老化市场有望销售达到165亿美元以上(HelfriCh，Y. R.， 等人，2008)。在这种需求下，需要新的治疗品，其可以有助于逆转、改善或缓解与皮肤的年龄老化和光老化有关的一种或多种美容学现象。

发明内容
本发明描述了下列发现在大戟属(Euphorbia)种类中发现的巨大戟二萜醇化合物一巨大戟二萜醇-3-当归酸酯诱导皮肤成纤维细胞中内源性高分子量透明质酸的合成。 因此，提供了一种改善皮肤，特别是年龄-或光老化皮肤的美容学外观的方法。因此，在第一个方面，本发明提供一种在受试者中治疗年龄老化和/或光老化皮肤的方法，包括给所述受试者的皮肤施用巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐。在另一个方面，本发明也提供巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐，以及包含药学可接受的载体和所述化合物或盐的组合物，用于治疗年龄老化和/或光老化皮肤。 也提供巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐在制备治疗年龄老化和/或光老化皮肤的组合物或药物中的应用。在另一个方面，提供一种在受试者中诱导透明质酸内源性合成的方法，包括给所述受试者的皮肤施用巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐。本发明的另一个方面提供巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐在诱导受试者透明质酸内源性合成中的应用。另一个方面提供巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐在制备诱导受试者中透明质酸内源性合成的药物中的应用。在本发明的某些实施方案中，所述巨大戟二萜醇化合物局部施用于皮肤。在本发明的某些实施方案中，所述化合物选自巨大戟二萜醇-3-当归酸酯、20-0-乙酰基-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯及其药学可接受的盐和前药。在一个例子中，所述化合物是巨大戟二萜醇-3-当归酸酯或其药学可接受的盐。附图简述

图1图示了存在或不存在TGF-β (10ng/ml)下，在(A) 24h和(B) 72h时在O μ g/ ml，0· 01 μ g/ml，0. 1 μ g/ml，1 μ g/ml，10 μ g/ml 或 100 μ g/ml PEP005 中培养的皮肤成纤维细胞的平均透明质酸合成(N = 3，平均值士SE，*p < 0. 05，< 0. 01和< 0. 001， 与无PEP005的皮肤成纤维细胞对照比较)。图2显示了在不存在16 -01(10叫/1111)下，在24h(x200)时由在A)0，(B)O.Olyg/ ml, (C)O. 1 μ g/ml, (D) 1 μ g/ml, (E) 10 μ g/ml 和(F) 100 μ g/ml ΡΕΡ005 中培养的皮肤成纤维细胞的透明质酸细胞外周包衣形成得到的代表性数字图像。图3 显示了在不存在 TGF-β JlOng/ml)下，在 72h(x200)时由在(A) 0， (B)O. 01 μ g/ml, (C)O. 1 μ g/ml, (D) 1 μ g/ml, (E) 10 μ g/ml 禾口 (F) 100 μ g/ml ΡΕΡ005 中培养的皮肤成纤维细胞的透明质酸细胞外周包衣形成得到的代表性数字图像。图4 显示了在存在 TGF-P1 (10ng/ml)下，在 24h(x200)时由在(A) 0，(B) 0. 01 μ g/ ml, (C)O. 1 μ g/ml, (D) 1 μ g/ml, (E) 10 μ g/ml 和(F) 100 μ g/ml ΡΕΡ005 中培养的皮肤成纤维细胞的透明质酸细胞外周包衣形成得到的代表性数字图像。图5 显示了在存在 TGF-P1 (10ng/ml)下，在 72h(x200)时由在(A) 0，(B) 0. 01 μ g/ ml, (C)O. 1 μ g/ml, (D) 1 μ g/ml, (E) 10 μ g/ml 和(F) 100 μ g/ml ΡΕΡ005 中培养的皮肤成纤维细胞的透明质酸细胞外周包衣形成得到的代表性数字图像。图6显示了存在或不存在TGF-^1(IOngAil)下，在(A) 24h和(B) 72h时在O μ g/ ml，0. 01 μ g/ml，0· 1 μ g/ml, 1 μ g/ml, 10 μ g/ml 或 100 μ g/ml PEP005 中培养的皮肤成纤维细胞的平均HASl基因表达(N = 2，平均值士 SE，*p < 0. 05，< 0. 01，与无PEP005的皮肤成纤维细胞对照比较)。图7显示了存在或不存在TGF-^1(IOngAil)下，在(A) 24h和(B) 72h时在O μ g/ ml，0. 01 μ g/ml，0· 1 μ g/ml, 1 μ g/ml, 10 μ g/ml 或 100 μ g/ml PEP005 中培养的皮肤成纤维细胞的平均HAS2基因表达(N = 3，平均值士 SE)。图8显示了存在或不存在TGF-^1(IOngAil)下，在(A) 24h和(B) 72h时在O μ g/ ml，0. 01 μ g/ml，0· 1 μ g/ml, 1 μ g/ml, 10 μ g/ml 或 100 μ g/ml PEP005 中培养的皮肤成纤维细胞的平均HAS3基因表达(N = 3，平均值士 SE)。图9 显示了在不存在 TGF-P1 下，用 0，0.01，0. 1，1.0 和 10 μ g/ml PEP005 处理的皮肤成纤维细胞的[3H]-葡糖胺掺入(在第1天)。图10 显示了在不存在 TGF-P1 下，用 0，0.01，0. 1，1.0 和 10 μ g/ml PEP005 处理的皮肤成纤维细胞的[3H]-葡糖胺掺入(在第3天)。图11 显示了在存在 TGF-P1 下，用 0，0.01，0. 1，1.0 禾口 10 μ g/mlPEP005 处理的皮肤成纤维细胞的[3H]-葡糖胺掺入(在第1天)。图12 显示了在存在 TGF-P1 下，用 0，0.01，0. 1，1.0 禾口 10 μ g/mlPEP005 处理的皮肤成纤维细胞的[3H]-葡糖胺掺入(在第3天)。发明详述
单数形式“a”、“an”和“the”除非上下文另有清楚的说明，其包括复数方面。因此，例如当涉及“一种当归酰基-取代的巨大戟二萜”或“巨大戟二萜醇当归酸酯”时，如果适当，其包括单个化合物，以及两种或更多种化合物。在整个说明书和权利要求中，除非上下文另有需要，词语“comprised “包含”)或其变形例如“comprises”或“comprising”应当理解为是指包括所述的整体或步骤或者整体的组，但是不排除任何其他的整体或步骤或者整体的组。本文使用的“治疗”意欲是指在皮肤的美容或化妆学外观和/或生理性质(例如增加透明质酸的存在)方面的改善、完全或部分恢复，或者至少有一些逆转。在美容学上， 这可以包括减少、消除、缓解或改善干燥、细线、皱纹、沟、发红、雀斑和不规则色素沉着中的一种或多种的外观。这可以通过本领域常用的任何手段来评价或测定。一种示例性的方法使用了如本文所述的TruVu⑧摄影术。其他方法可以包括根据本领域已知方法测定或评价皱纹。涉及“高分子量透明质酸”时，是指分子量的值为至少约1. 5xl06Dao分子量的值可以根据本领域已知的方法，例如与已知标准品比较的凝胶过滤色谱法来确定，参见例如 Simpson, R. Μ.，等人，2009。至于涉及“巨大戟二萜醇”时，包括具有C3，C4，C5_三氧基反式二环[4.4. 1]-十一烷的巨大戟二萜骨架的化合物。这些化合物被广泛地报道，并且在文献中是已知的，可以从植物例如大戟科的物种中分离出来，或者完全或部分化学合成(参见例如Winkler等人， 2002和Tanino等人，2003)。合成制备的巨大戟二萜醇化合物可以包括天然巨大戟二萜醇的立体异构体。因此，本文也关注外消旋化合物和立体异构体混合物。本文所关注的化合物一般是在大戟科植物的提取物中发现的。因此，提取物可以包含从叶、茎、花、种子、树皮或树皮和茎之间渗出的或存在于上述部位中的树液或液体或半固体物质。最优选地，提取物是来自树液。此外，提取物可以包含位于从大戟科植物的树液、树叶、茎、花、树皮或其他植物原料中提取的级分中的液体或半固体物质。例如，可以物理处理植物原料以破坏植物纤维和细胞外基质物质并将组织间和组织内物质提取到溶剂包括水性环境中。所有这些化合物的来源都包括在本发明内，包括通过化学合成途径获得的化合物。在本发明的一些实施方案中，所述巨大戟二萜醇化合物是以分离或精制的形式使用的，也就是说它是或者已经制备成基本上不含或完全不含来自天然来源或者分离或合成方法的其他化合物或污染物。 但是，应当认识到，如果需要，所述精制形式可以随后与其他化合物包括来自天然来源的那些化合物混合或配制。在一些实施方案中，基本上纯净的该化合物是至少95%纯度。在其他实施方案中，基本上纯净的该化合物是至少97或98%纯度。在另一些实施方案中，基本上纯净的该化合物是至少99或99. 5%纯度。此处涉及的大戟科家族的成员包括下列属的物种铁苋菜属、Acidoton、 Actinostemon、Adelia、Adenocline、Adenocrepi s Λ Adenophaedra、Adisca、 Agrostistachys、山麻杆属、Alchorneopsis、Alcinaeanthus、Alcoceria、油桐属、AmcmoaΛ 雀儿舌头属、Angostyles、Anisophyllum、五月荼属、Aphora、银柴属、Aporosella、 Argythamnia、Astrococcus、AstrogyneΛ Baccanrea、斑杆木属、Bernardia、Beyeriopsis、 ^Μ^ΚΜλ^^τΚΜλ Blumeodondron、Bonania、Bradleia、ill ^^Μλ Breyniopsis、土
W 属、Buraeavia、Caperonia、Caryodendron、Celianella、CephalocrotonΛ Π ^ ^衣属、剌果树属、地锦草属、Cheilosa、Chiropetalum^ Choriophyllum、Cicca、假铁苋属、CleidoruCluytia^ ΙΙ^ι^Μλ Cnidoscolus^ Coccoceras^ ^ Of M^
盘木属、Conami、Conceveiba、Conceveibastrum、Conceveibum、Corythea、Croizatia、 巴豆属、Crotonopsis、Crozophora、CubanthusΛ Cunuria、Dactylostemon、黄蓉花属、 Dendrocousinsιβλ Diaspersus、Didymocistus、异粤木属、Discocarpus、Ditaxis、 Dodecastingma、铁色属、Dysopsis、Elateriospermum、Endadenium、胚乳属、轴花属、红果属、Erythrochilus、EumecanthusΛ 大卓戈属、EuphorbiodendronΛ 土沉香属、白饭树属、 Galearia、Garcia、Gavarretia、白树属、Giara、Givotia、算盘子属、Glochidionopsis、 Glycydendron、裸花属、Gymnosparia、HaematospermumΛ Hendecandra、檢胶树属、海厄属、 Hieronymaλ Hippocrepandra、澳杨属、Hymenocardia、Janipha、麻风树属、Julocroton、 Lasiocroton、黄花木属、Leonardia、Lepidanthus、Leucocroton、Mabea、血桐属、锦葵属、 木薯属、Mappaλ Maprounea、蟲屎属、山青定属、Mettenia、微药属、Microdesmis、Microelus、 Microstachy、Maocroton、翡翠塔属、Mozinna、澳杨属、圆叶血桐属、脐花属、白荼树属、 Orbicularis、P"hf&7KiS、Oxydectes、Paleng已、L_、Paradrypeptes、Pausandr已、td· 瑚属、Pera、多甲藻属、Petalostigma、叶下珠属、Picrodendro、Pierardia、Pilinophytum、 Pimeleodendron、皮兰属、Platygyna、Plukenetia、Podocalyx、圣诞红属、Poraresia、内侧附肢属、Pseudanthus、铁线莲属、Quadrasia、Reverchonia、Richeria、龙胆木属、蓖麻属、 Ricinocarpus、咖马粉属、虫马虫皇属、Sanwithia、乌桕属、Savia、Sclerocroton、Sebastiana、 —口十 Μ、Senefeldera^ Senefilderopsis、^·王古月 、3^ 帛 、Spathiostemoru虫β+ 、 乌柏属、宿粤木属、乳木属、四联球菌属、Tetraplandra^ Tetrorchidium^ Thyrsanthera^ Tithymalus、Trageia、滑桃树属、三宝木属、Tyria 和 Xylophylla。 优选和特别适合实施本发明的属是大戟属(Euphorbia)。该属中特别有用的种 Euphorbia aaron一rossii、Euphorbia abbreviate、Euphorbia acuta、Euphorbia alatocaulis、Euphorbia 已lbicaulis、Euphorbia 已lgomarginata、Euphorbia 已liceae、 Euphorbia alta^Euphorbia 已nacampseros、Euphorbia 已ndromedae、Euphorbia 已ngusta、 Euphorbia anthonyi、Euphorbia antiguensis、Euphorbia apocynifolia、Euphorbia arshica^ Euphorbia 已riensis、Euphorbia 已rizonica、Euphorbia arkansana、Euphorbia 已rteagae、Euphorbia 已rundelana、Euphorbia 已stroites、Euphorbia 已trococca、 Euphorbia baselicis、Euphorbia batabanensis、Euphorbia bergeriΛEuphorbia bermudiana、Euphorbia bicolorΛEuphorbia biformis、Euphorbia bifurcata、Euphorbia bilobata、Euphorbia biramensisΛEuphorbia biuncialis、Euphorbia blepharostipula、 Euphorbia blodgetti、Euphorbia boerhaavioides、Euphorbia boliviana、Euphorbia bracei λ Euphorbia brachiata、Euphorbia brachycera、Euphorbia brandegee、Euphorbia brittonii、Euphorbia caesia、Euphorbia calcicola、Euphorbia campestrisΛ Euphorbia candelabrum、Euphorbia capitellata、Euphorbia carmenensis、Euphorbia carunculata、Euphorbia cayensis、Euphorbia celastroides、Euphorbia chalicophila、 Euphorbia chamaerrhodos、Euphorbia chamaesula、Euphorbia chiapensis、Euphorbia chiogenoides、Euphorbia cinerascens、Euphorbia clarionensis、Euphorbia colimae、 Euphorbia colorata、Euphorbia commutata、Euphorbia consoquitlae、EuphorbiaconvolvuloidesλEuphorbia corallifera、Euphorbia creberrima、Euphorbia crenulata、 Euphorbia cubensis、Euphorbia cuspidata、Euphorbia cymbiformis、Euphorbia darlingtonii、Euphorbia defoliate、Euphorbia degeneri、Euphorbia deltoidea、 Euphorbia dentata、Euphorbia depressa Euphorbia dictyosperma、Euphorbia dioeca、 Euphorbia discoidalis、Euphorbia dorsiventralis、Euphorbia drumondii、Euphorbia duclouxii、Euphorbia dussii、Euphorbia eanophylla、Euphorbia eggersii、Euphorbia eglandulosa、Euphorbia elata、Euphorbia enalla、Euphorbia eriogonoides、Euphorbia eriophylla、Euphorbia esculaeformis、Euphorbia espirituensis、季Ll大戟(Euphorbia esula)、Euphorbia excisa、Euphorbia exclusa、Euphorbia exstipitata、Euphorbia exstipulata、Euphorbia fendleri、Euphorbia filicaulis、Euphorbia filiformis、 Euphorbia florida、Euphorbia fruticulosa、Euphorbia garber、Euphorbia gaumerii、 Euphorbia gerardiana、Euphorbia geyeriΛ Euphorbia glyptosperma、Euphorbia gorgonis、Euphorbia gracilior、Euphorbia gracillima、Euphorbia gradyi、Euphorbia gr&mine&、Euphorbia graminiea Euphorbia grisea、Euphorbiaj&r&n&、
Euphorbia guanarensis、Euphorbia gymnadenia、Euphorbia haematantha、Euphorbia hedyotoides、Euphorbia heldrichii、Euphorbia helenae、Euphorbia helleri、 Euphorbia helwigii、Euphorbia henricksonii、獲獲草(Euphorbia heterophylla) Λ Euphorbia hexagona、Euphorbia hexagonoides、Euphorbia hinkleyorum、Euphorbia hintoniiλEuphorbia hirtula、飞·草(Euphorbia hirta)、Euphorbia hooveri、Euphorbia humistrata、Euphorbia hypericifolia、Euphorbia inundata、Euphorbia involute、 Euphorbia jaliscensis、Euphorbia jejuna、Euphorbia johnston、Euphorbia juttae、 Euphorbia knuthii、Euphorbia lasiocarpa、Euphorbia lata、Euphorbia latazi、 Euphorbia latericolor、Euphorbia laxifIora Euphorbia lecheoides、Euphorbia ledienii、Euphorbia leucophylla、Euphorbia lineata、Euphorbia linguiformis、 Euphorbia longecornuta、Euphorbia longepetiolata、Euphorbia longeramosa、 Euphorbia longinsulicola、Euphorbia longipila、Euphorbia lupulina、Euphorbia Iurida、Euphorbia lycioides、Euphorbia macropodoides、Euphorbia macvaughiana、 Euphorbia manca、Euphorbia mandoniana、Euphorbia mangleti、Euphorbia mango、 Euphorbia marylandica、Euphorbia mayana、Euphorbia melanadenia、Euphorbia me1anocarpaλEuphorbia meridensisΛEuphorbia mertonii ΛEuphorbia mexiae、Euphorbia microcephala、Euphorbia microclada、小叶大卓戈(Euphorbia micromera)、Euphorbia misella、Euphorbia missurica、Euphorbia montana、Euphorbia montereyana、Euphorbia multicaulis、Euphorbia multiformis、Euphorbia multinodis、Euphorbia multiseta、 Euphorbia muscicola、Euphorbia neomexicana、Euphorbia nephradenia、Euphorbia niqueroana、Euphorbia oaxacana^ Euphorbia occidental is、Euphorbia odontodenia、 Euphorbia olivacea、Euphorbia olowaluan已、Euphorbia opthalmica、Euphorbia ovata、 Euphorbia pachypoda、Euphorbia pachyrhiza、Euphorbia padifolia、Euphorbia palmeriλ Euphorbia paludicola、Euphorbia parciflora、Euphorbia parishii、 Euphorbia parryiΛEuphorbia paxiana、Euphorbia pediculifera、Euphorbia peplidion、Euphorbia peploides、学艾大戟(Euphorbia peplus) Λ Euphorbia pergamena、Euphorbia perlignea、Euphorbia petaloidea、Euphorbia petrina、Euphorbia picachensis、 Euphorbia pilosula、 治 P^ ^ (Euphorbia pilulifera)、Euphorbia pinariona、 Euphorbia pinetorum、Euphorbia pionosperma、Euphorbia platysperma、Euphorbia plicata、Euphorbia poeppigii、Euphorbia poliosperma、Euphorbia polycarpa、 Euphorbia polycnemoides、 Euphorbia polyphylla、 Euphorbia portoricensis、 Euphorbia portulacoides Euphorbia portulana、Euphorbia preslii、铺地草(Euphorbia prostrata) Λ Euphorbia pteroneura、Euphorbia pycnanthema、Euphorbia ramosa、 Euphorbia rapulum、Euphorbia remyi、Euphorbia retroscabra、Euphorbia revoluta、 Euphorbia rivularis、Euphorbia robusta、Euphorbia romosa、Euphorbia rubida、 Euphorbia rubrosperma、Euphorbia rupicola、Euphorbia sanmartensis、Euphorbia saxatilis M.Bieb、Euphorbia schizoloba、Euphorbia sclerocyathium、Euphorbia scopulorum、Euphorbia senilis、Euphorbia serpyllifolia、Euphorbia serrula、 Euphorbia setiIoba Engelm、Euphorbia sonorae、Euphorbia soobyi、Euphorbia sparsiflora、Euphorbias phaerosperma、Euphorbia syphi1iticaΛEuphorbia spruceana、 Euphorbia subcoerulea、Euphorbia stellata、Euphorbia submammilaris、Euphorbia subpe11ataΛEuphorbia subpubensΛEuphorbia subreniforme、Euphorbia subtrifoliata、 Euphorbia succedanea、Euphorbia tamaulipasana、Euphorbia telephioides、Euphorbia tenuissima、Euphorbia tetrapora、 ^t t昆 M (Euphorbia tirucalli)、Euphorbia tomentella、Euphorbia tomentosa、Euphorbia torralbasii、Euphorbia tovariensis、 Euphorbia trachysperma、 Euphorbia tricolor、 Euphorbia troyana、 Euphorbia tuerckheimii、Euphorbia turczaninowii、Euphorbia umbellulata、Euphorbia undulata、 Euphorbia vermiformis、Euphorbia versicolor、Euphorbia villifera、Euphorbia violacea、Euphorbia whitei、Euphorbia xanti Engelm、Euphorbia xylopoda Greenm.、 Euphorbia yayalesia Urb.、Euphorbia yungasensis、Euphorbia zeravschanica 禾口 Euphorbia zinniifIora0在一些实施方案中，乳木属(Synadenium)的物种包括Synadenium grantii和 Synadenium compactum0在一些实施方案中，Monadenium属的物种包括Monadenium Iugardae和 Monadenium guentheri。Endadenium M W^ft^ Endadenium gossweileni。在另一个实施方案中，当用于提供巨大戟二萜醇化合物例如巨大戟二萜醇当归酸酯的来源时，孛艾大戟(Euphorbia peplus)在本发明的实施中是特别有用的。本文涉及的孛艾大戟(“Euphorbia peplus")或其缩写“Ε. ρ印lus”包括该植物的各种品种、株、系、杂交物或衍生物，以及其植物学或园艺学的相关物质。此外，使用整个大戟科植物或其部分包括树液或种子可以实施本发明或者可以使用其他再生的物质。一般地，当使用种子或再生物质时，首先需要让植物或苗繁殖。本文涉及的大戟科植物、大戟种类或E. peplus进一步包括遗传修饰的植物。遗传修饰的植物包括转基因植物或者其中除去特性或其中向下调节、突变或其他改变包括改变或诱导对特定基因显示调节作用的基因物质的内源基因序列的植物。因此，不以大戟科植物或大戟科或E. peplus物种天然存在的显示其特征的植物也包括在本发明中，并包括在上述术语的范围内。在本发明的一个实施方案中，所述巨大戟二萜醇化合物具有下式
权利要求
1.一种在受试者中治疗年龄老化和/或光老化皮肤的方法，包括给所述受试者的皮肤施用巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐。
2.一种在受试者中诱导透明质酸内源性合成的方法，包括给所述受试者的皮肤施用巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物具有下式
4.根据权利要求3的方法，其中R1是当归酰基。
5.根据权利要求4的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物选自巨大戟二萜醇-3-当归酸酯、20-0-乙酰基-巨大戟二萜醇-3-当归酸酯和20-脱氧-巨大戟二萜醇-3-当归酸
6.根据权利要求5的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物是巨大戟二萜醇-3-当归酸
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物施用于至少IOcm2 的皮肤区域。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物施用于面部和/或颈部和/或咽喉部和/或眼睛周围的区域。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物局部施用于皮肤。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中所述巨大戟二萜醇化合物是以基于异丙醇的凝胶剂或大鲸蜡基醚霜剂的形式施用的。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中受试者的皮肤未患病。
12.根据权利要求1的方法，其中所述治疗用于改善细线、皱纹和UV-老化中的一种或多种的外观。
13.一种用于治疗年龄-和/或光老化皮肤的组合物，包含巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
14.一种用于在受试者的皮肤中诱导内源性透明质酸合成的组合物，包含巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
15.巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐在制备治疗年龄_和/或光老化皮肤的组合物中的应用。
16.巨大戟二萜醇化合物或其药学可接受的盐在制备在受试者的皮肤中诱导内源性透明质酸合成的组合物中的应用。
全文摘要
本发明一般涉及老化皮肤的美容治疗。更具体地，本发明涉及巨大戟二萜醇化合物，特别是巨大戟二萜醇当归酸酯在治疗光老化和/或年龄老化皮肤中的应用。
文档编号A61P17/16GK102316866SQ201080007488
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月12日 优先权日2009年2月13日
发明者D·托马斯, J·H·阿尔沃德, R·莫塞利, S·M·奥格伯恩 申请人:派普林研究股份有限公司