专利名称：作为γ分泌酶调节剂的新的取代苯并*唑、苯并咪唑、*唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Y分泌酶调节剂的新的取代苯并睡唑、苯并咪唑、螺唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物。本发明还涉及用于制备这样的新化合物的方法、包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔兹海默病(AD)是一种以记忆、认知和行为稳定性丧失为标志的进行性神经退行性疾病。AD困扰6-10%的65岁以上和最高可达50%的85岁以上人口。它是痴呆的主要原因和心血管疾病与癌症之后的第三个死亡主要原因。目前还不能有效治疗AD。在美国与AD有关的总净成本每年超过1000亿美元。AD具有复杂的病因学，然而，它与包括(1)年龄、(2)家族史和(3)头部创伤在内的某些风险因素有关；其他因素包括环境毒素和低水平的教育。边缘和大脑皮质的具体神经病理学损害包括高度磷酸化的τ蛋白组成的胞内神经原纤维缠结和淀粉样蛋白β肽的纤维状聚集物的胞外沉积(淀粉样蛋白斑块)。淀粉样蛋白斑块的主要成分为各种长度的淀粉样蛋白β (Α-beta、Abeta或者Αβ)肽。确信它的一个变体，其为Aβ 1-42-肽 (Αβ-42)，是淀粉样蛋白形成的主要病原体。另一个变体是Αβ 1-40-肽(Αβ-40)。淀粉样蛋白β是前体蛋白即β淀粉样蛋白前体蛋白(β-ΑΡΡ或者APP)的蛋白水解产物。早期发作的常染色体显性遗传型的AD与β淀粉样蛋白前体蛋白(β -APP或者 APP)和早老素蛋白1和2的错义突变有关。在一些患者体内，晚期发作型的AD与载脂蛋白 E(ApoE)基因的特异性等位基因有关，并且最近，α 2-巨球蛋白突变的发现，其可能与至少 30%的AD人口有关。尽管存在该异质性，所有类型的AD都呈现出类似的病理学研究结果。 基因分析已经对AD的合乎常理治疗方法提供最好的线索。迄今所发现的所有突变均影响着称作Αβ-肽(Αβ)的淀粉样蛋白生成肽具体地说是Aβ 42的定量或者定性产生，并且强烈支持AD的“淀粉样蛋白级联假说”(Tanzi和Bertram，2005，Cell 120, 545) 0在Αβ肽产生与AD病理学之间的关联迫切需要更好的理解A β产生的机制和迫切需要调节A β水平的治疗方法。A β肽的释放通过至少两个称为β -分泌酶和Y -分泌酶分别在A β肽的N-末端 (Met-Asp键)和C-末端(残基37-4 裂解的蛋白水解活性调节。在分泌途径当中，有证据表明分泌酶裂解首先，导致s-APP β (s β)分泌并且保留IlkDa的膜结合羧基末端片段(CTF)。后者确信在通过Y-分泌酶裂解之后得到Αβ肽。更长的同工型Αβ42的量在于具体蛋白(早老素)带有某些突变型的患者体内得到选择性增加，并且这些突变型与早期发作家族性阿尔兹海默病有关。因此，许多研究者认为A β 42是阿尔兹海默病发病机制的主要原因。现在清楚的是Y-分泌酶活性不能归结于单一蛋白质，而是事实上与不同蛋白质的装配有关。Gamma(Y)-分泌酶活性存在于包含至少四种成分的多蛋白复合物内早老素(PS)异质二聚体、呆蛋白、aph-Ι和pen-2。PS异质二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化位点的两个隔室处于这一杂化二聚体的结合部。最近已经提示，呆蛋白用作Y-分泌酶-底物受体。Y-分泌酶其它成员的功能则是未知的， 但是它们全都对活性是需要的(Steiner,2004. Curr. Alzheimer Researchl (3) :175-181)。因此，尽管直到现在第二裂解步骤的分子机制还难以理解，Y -分泌酶-复合物已经成为搜寻治疗阿尔兹海默病化合物的主要靶标之一。已经提出各种策略用于靶向于阿尔兹海默病中的Y-分泌酶，范围包括直接靶向于催化位点，开发Y -分泌酶的底物特异性抑制剂和活性调节剂(Marjaux等，2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies，第 1 卷，1-6)。因此，各种化合物被描述使用分泌 作为革巴标(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease :patents2000-2004(分泌酶作为阿尔兹海默病的治疗靶标专利2000-2004). Expert Opin. Ther. Patents 14,1403-1420)。确实，该发现最近通过生物化学研究得到支持，其中某些NSAIDs对Y-分泌酶的作用被显示(Weggen 等 Q001) Nature 414，6860，212 和 WO 01/78721 以及 US 2002/0128319 ；Morihara 等(2002) J. Neurochem. 83，1009 ;Eriksen (2003)J.Clin. Invest. 112,440)。使用NSAIDs预防或者治疗AD的潜在的局限性是它们的COX酶抑制活性，这可导致不合乎需要的副作用，以及它们的低CNS渗透能力(Peretto等，2005，J. Med. Chem. 48,5705-5720)。US 2008/(^80948Α1涉及用于淀粉样蛋白β调节剂的氨基苯基衍生物。W0-2009/005729涉及杂环化合物和它们作为Y -分泌酶调节剂的用途。W0-2008/097538包括选择性减少Αβ (1-42)产生和可用于治疗阿尔兹海默病的 2-[4-咪唑基)-苯基]乙烯基-杂环衍生物。W0-2004/017963公开了作为用于治疗血栓栓塞性疾病的凝血因子)(a抑制剂的苯并咪唑类。W0-2005/115990公开了可用于治疗淀粉样蛋白β蛋白引起的神经退行性疾病例如阿尔兹海默病、老年性痴呆、唐氏综合征和淀粉样变性的肉桂酰胺化合物。W0-2007/044895公开了二芳胺和它们在润滑油组合物和含稳定剂组合物中的用途。W0-2008/156580公开了用于治疗与Aβ在脑中沉积有关的疾病，尤其是阿尔兹海默病的三唑衍生物。非常需要调节Y-分泌酶活性从而为治疗阿尔兹海默病开辟新途径的新化合物。 本发明的目的是克服或减少现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代。因此，本发明目的是提供此类新化合物。发明_既述已经发现本发明化合物可用作Y分泌酶调节剂。本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防阿尔兹海默病。本发明涉及以下式(I)的新化合物及其立体异构体形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物
权利要求
1. 一种以下式(I)的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物
2.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为氢、CV4烷基、氰基、CF3或卤基；R2为氢或CV4烷基；X为CR5或N ；R5为氢或卤基；A1 为 CR6 或 N ；R6为氢、卤基或CV4烷氧基；A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N ；条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N ；Y1为CH或N ；Y2 为 CR4 或 N;Y3为CH或N ；条件是Y1、Y2和Y3中仅有一个可表示N ；R4为氢、商基、CV4烷氧基、氰基、C3_7环烷基、C2_4烯基或用一个或多个取代基任选取代的Cy烷基，所述取代基各自独立选自卤基和Cy烷氧基；R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的CV6 烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1^6烷氧基、四氢吡喃基、C3_7环烷基氧基和C3_7 环烷基；C3_7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-AinNR7R^CV6烷氧基、Ch烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar 或 NH-Ar ；其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自Cy烷基、C2_6烯基、C1^4烷基羰基、卤基和Cy烷氧基羰基；其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、Cy烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、CV4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的CV4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、批唑基、异囉唑基、噻唑基、异噻唑基、 噻二唑基、嗯二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自商基、C1^4烷氧基、氰基、C"烷基和用一个或多个卤基取代基取代的Cy烷基； 各R7独立地选自氢或Cy烷基； 各R8独立地选自氢或Cy烷基； Z为0或NR9 ；R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的CV6烷基，所述取代基各自独立选自商基、苯基和Cy烷氧基。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为氢、CV4烷基、氰基、CF3或卤基；R2为氢或CV4烷基；X为CR5或N ；R5为氢或卤基；A1 为 CR6 或 N ；R6为氢、卤基或CV4烷氧基；A2、A3和A4各自独立地为CH、CF或N ；条件是A1、A2、A3和A4中不多于两个为N ；Y1为CH或N ；Y2 为 CR4 ；Y3 为 CH ；R4为氢、卤基、CV4烷氧基、氰基或用一个或多个卤基取代基任选取代的CV4烷基； R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的CV6 烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、C1^6烷氧基、四氢吡喃基、C3_7环烷基氧基和C3_7 环烷基；C3_7环烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、O-AinNR7R^CV6烷氧基、Ch烷硫基、Ar、CH2-O-Ar、S-Ar、NCH3-Ar 或 NH-Ar ；其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自Cy烷基、C2_6烯基、C1^4烷基羰基、卤基和Cy烷氧基羰基；其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、Cy烷氧基、氰基、NR7R8、吗啉基、CV4烷基和用一个或多个卤基取代基取代的CV4烷基；或选自吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 噻二唑基、碟二唑基、哒嗪基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自商基、C1^4烷氧基、氰基、C"烷基和用一个或多个卤基取代基取代的Cy烷基； 各R7独立地选自氢或Cy烷基； 各R8独立地选自氢或Cy烷基； Z为0或NR9 ；R9为氢或用一个或多个取代基任选取代的CV6烷基，所述取代基各自独立选自商基、苯基和Cy烷氧基。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为氢、氰基、卤基或用一个或多个羟基任选取代的Cy烷基； R5为氢; Y1为CH或N ； Y2 为 CR4 或 N; Y3 为 CH ；条件是Y1和Y2中仅有一个可表示N ；R4为氢、卤基、CV4烷氧基、c3_7环烷基、C2_4烯基或用一个或多个取代基任选取代的CV4 烷基，所述取代基各自独立选自商基和Ci_4烷氧基；R3为用一个或多个卤基取代基取代的C2-6烷基；用一个或多个取代基任选取代的CV6 烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、Ar、Cp6烷氧基、四氢吡喃基和C3_7环烷基；用一个或多个苯基取代基取代的C3_7环烷基，所述苯基取代基用一个或多个商基取代基任选取代； C3_7环烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、O-Ar、Cp6烷氧基、Cp6烷硫基、Ar、CH2-0-Ar、NH-Ar 或1，6_ 二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基；其中哌啶基和吗啉基各自可用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自CV4 烷基、C1^4烷基羰基、商基和CV4烷氧基羰基；其中各Ar独立地为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、Cy烷氧基、氰基、NR7R8Xy烷基、用一个或多个卤基取代基取代的Cy烷氧基和用一个或多个卤基取代基取代的Cy烷基；或选自吡啶基和噻吩基的5-或6-元杂芳基；其中所述5-或6-元杂芳基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自卤基和用一个或多个卤基取代基取代的Cy烷基；各R8独立地选自Cp4烷基或Cy烷基羰基。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为甲基；R2为氢。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为CV4烷基； R2为氢; X为CH或N ； A1 为 CR6 ；R6为氢、甲氧基或卤基； A2为CH或N ； A3 和 A4 为 CH ；Y1 为 CH 或 N ； Y2 为 CR4 ； Y3 为 CH ；R4为氢、卤基或CV4烷基；R3为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自商基、Cy烷氧基、NR7R8和用一个或多个卤基取代基取代的Cy烷基； R7为氢;R8为CV4烷基羰基； Z 为 NR9 ；R9为 C1-6焼基。
7.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为CV4烷基；R2为氢; X 为 CH; A1 为 CR6 ； R6为F或甲氧基； A2为N或CH ； A3 和 A4 为 CH ； Y1为CH或N ； Y2 为 CR4 ； Y3 为 CH ； R4为氢或甲基；R3为用一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基和甲氧基； Z 为 NR9 ；R9为 C1-6焼基。
8.权利要求1的化合物或其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物， 其中R1为CV4烷基； R2为氢; X 为 CH;A1 为 COCH3 ；A2 为 N ;A3 为 CH ；A4 为 CH ； Y1、Y2 和 Y3 为 CH ；R3为用一个或多个卤基取代基任选取代的苯基； Z 为 NR9 ；R9为 C1-6焼基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为1)N-[3-氟-4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-IH-咪唑并W，5-c]吡啶-4-胺，2)N- [3-氟-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-2- (4-氟苯基)-I，6- 二甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺· 二甲磺酸盐，3)N- [3-氟-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯基]-2- (4-氟苯基)-I，6- 二甲基-IH-咪唑并W，5-c]吡啶-4-胺.二盐酸盐，4)2- -氟苯基甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，5)2- -氟苯基甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]甲基-IH-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐，6)2-(2，3-二氟苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，7)2-(2，3-二氟苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，8)2-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，9)2-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，10)2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-W-甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)_2_吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺.二盐酸盐.一水合物，或11)2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-B-甲氧基-5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)_2_吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，包括其任何立体化学异构体形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为2- -氟苯基甲氧基-5- -甲基-IH-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
11.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-10中任一项定义的化合物。
12.权利要求1-10中任一项定义的化合物，所述化合物用作药物。
13.权利要求1-10中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、轻度认知损害、衰老、痴呆、具有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管病、 多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆和与淀粉样蛋白相关的痴呆的疾病或病症。
14.权利要求13的化合物，其中所述疾病为阿尔兹海默病。
15.权利要求1-10中任一项定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节 Y-分泌酶的活性。
全文摘要
本发明涉及以下式(I)的新的取代苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物其中R1、R2、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、Y3和Z具有在权利要求中定义的含义。本发明化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明还涉及用于制备这样的新化合物的方法、包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61K31/423GK102341388SQ201080008839
公开日2012年2月1日 申请日期2010年2月15日 优先权日2009年2月19日
发明者D·J-C·伯特洛特, D·奥尔里希, F·P·比肖夫, G·J·麦克唐纳德, H·J·M·吉森, M·A·J·德克莱恩, M·扎贾, M·瑟基恩, S·F·A·范布兰特, W·庄 申请人:奥索-麦克尼尔-詹森药品公司