专利名称：用于治疗哺乳动物的内和外耳感染的耳用组合物的制作方法
用于治疗哺乳动物的内和外耳感染的耳用组合物背景
外耳炎(外耳感染)是外耳和耳道的炎症。它是人耳痛的常见病因，并且在狗类、猫类及其它哺乳动物中是常见的问题。它也发生于许多其它物种中。该病症与耳道的皮肤炎症有关。该炎症可以由活性真菌、病毒或细菌有机体所引起。耳道皮肤常常肿胀，变得疼痛， 并且对触摸敏感(tender to touch)。中耳炎(中耳感染)发生在耳鼓和内耳之间的区域内，包括咽鼓管。在儿童期，中耳炎是很常见的，婴儿平均每年会经受两至三次急性发作，通常伴有病毒性上呼吸道感染 (URI)，通常是普通感冒。引起许多普通感冒症状的鼻病毒和腺病毒引起内耳的肿胀和充血，这可能永久性地损伤中耳结构。中耳炎也常常由各种细菌及其它病毒所引起。此外，耳朵感染(特别在儿童中)是难以用传统抗菌药物治疗的许多疾病中的一种，这是由于抗菌耐受性细菌和抗菌耐受性微生物所造成的。中耳炎的大部分病例，例如， 由下列几种主要病原体中的一种所引起肺炎链球菌，流感杆菌，黏膜莫拉克氏菌，金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌或绿脓杆菌。由此，急需开发预防和控制这些疾病的新的非抗菌方法。本发明的概述
本发明包括治疗患有耳部感染的哺乳动物的方法，该方法包括使哺乳动物的耳朵与组合物接触，该组合物包含0. 01%-5. 0%浓度的聚维酮碘(PVP-I)和0. 01%-2. 0%浓度的甾族化合物。在一个方面，耳部病症至少为选自下列中的一种细菌性外耳炎，恶性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和内耳炎。在一个方面，PVP-I存在的浓度为1.0%-3.0%。在另一个方面，PVP-I存在的浓度为2. 0%。在一个方面，留族化合物选自地塞米松，氟米龙(fluromethalone)，氯替泼诺(Iotoprendol),甲羟孕酮(medrysone)，氢化泼尼松(prednisolone)，二氟泼尼酯 (difluprednate)，双甲丙酰龙(rimexolone)和氢化可的松。在另一个方面，留族化合物是地塞米松或其盐。在一个方面，留族化合物的存在浓度为0. 05%-0. 1%。在另一个方面，甾族化合物的存在浓度为0. 1%。在一个方面，使该组合物以耳朵滴液、乙酸锌组合物或乙酸组合物的形式与耳朵接触。本发明的详细说明
为了治疗耳部感染，目前没有有效的抗真菌药，没有有效的抗病毒药，仅仅有一种可以与抗炎症药组合在相同剂型中的抗菌药。众所周知，更稀浓度的PVP-I显示出更有效的体外抗菌效果，然而，以前制备临床上有效的稀PVP-I耳部溶液的尝试迄今为止是不成功的。 进一步应该注意的是，PVP-I与其它活性组分的制剂可能由于碘物种与其它不稳定化学部分的反应活性而复杂化。对于许多留族化合物和非留族化合物抗炎药来说，这种活性组分是普遍的。定义本文使用的“耳朵”是指在脊椎动物中尤其负责听觉和平衡(还有其它方面)的生物结构。“耳朵”也包括生物结构的可见部分，例如，常常存在于哺乳动物中的那些。术语“耳部”通常是指耳朵。本文使用的术语“治疗”是指哺乳动物与本发明的口服组合物接触和/或按照本发明的方法时有害病症的可检测出的改善，和/或，病症的症状的减轻。术语“治疗”包括有害病症的部分改善和该病症的彻底根除(即，“治愈”)。在一个方面，治疗感染。在另一个方面，治疗炎症。在另一个方面，治疗感染和炎症两者。耳部感染的治疗
清洁耳道和其周围以及治疗耳部感染有时可能由于耳垢、死皮及其它有机物质在耳道周围的聚集而变得复杂化。已经知道，碘与这样的物质反应，因为碘是化学上反应性的，并且作为还原剂是活性的。已知，例如，耳道和其周围的这种物质可以消耗用于这种清洁目的的10%碘溶液中的碘的浓度，由此降低碘溶液的清洁和抗菌效果。正如本文公开的那样，已经意外地发现，包含聚维酮碘和留族化合物的组合物作为耳部适应症的抗菌剂具有有利的效果。另外，已经发现，与现有技术所给出的和/或使用的相比，本发明的组合物在更低的碘浓度下是有效的。现在已经确定，本文公开的组合物和制剂意外地可容忍地存在于人耳朵中。本文还公开了本发明的制剂针对许多常见的细菌、病毒和真菌病原体具有体外活性。在一个方面，本发明包括治疗哺乳动物耳朵。在一个方面，哺乳动物是人。在一个实施方案中，能用本发明的组合物治疗的病症包括但不局限于细菌性外耳炎，恶性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和内耳炎。抗菌剂-聚维酮碘
在一个实施方案中，合乎需要的是用适合于致因的(casuative)病微生物的抗炎药和抗菌剂两者来治疗本文公开的耳部病症。聚维酮碘是在本发明中使用的抗菌药。聚维酮碘(PVP-I)是碘与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶性的复合物，按干物质计算，具有9. 0%至12. 0%的可利用碘。可以将PVP-I进一步配制到溶液(含有表面活性剂和 /或醇)、气雾剂或软膏剂形式的局部抗菌(防腐)产品中，浓度为7. 5%至10%。这些产品是柜台销售(0TC，非处方药)的产品，在医院中用于清洗和消毒皮肤，手术前处理皮肤，治疗对碘敏感的感染。人们相信，由于PVP-I溶液产生的游离碘，细胞结构中的膜蛋白被氧化， 随后变性。这然后导致细胞界面的破环，使得碘自由进入到细胞中。已经知道，至多10. 0%(w/w，含水的)的PVP-I浓度对于外耳使用是安全的，并且如果通过破裂耳鼓膜接触内耳，也类似地是安全的。PVP-I +留族化合物组合物
在一个实施方案中，已经开发了 PVP-I与留族化合物的稳定的、耐受的制剂，如美国专利申请公开2007/0219170中所列，本文引入其全部内容作为参考。在含有常见药物赋形剂的水溶液中制备PVP-I和留族化合物，其在室温和高温下、在玻璃瓶和高密度聚氨酯 (HDPE)塑料瓶中令人^C讶地稳定。在文献中充分地描述了游离碘与一0H、--SH和一NH官能团的反应的亲合性，并且形成含碘溶液的抗微生物活性的基础(Rackur H. J. Hosp. Infect. , 1985; 6: 13-23， 和其中的参考文献)。地塞米松(9-氟-11 β α，17，21-三羟基-16 α -甲基孕_1，4_ 二烯-3，20- 二酮)在11、17和21位含有三个这种部分(一0H)和两个双键。本领域技术人员可以理解，由于在上述PVP-I的溶液平衡反应中产生的游离碘，这些羟基倾向于共价取代反应，并且双键倾向于亲电子的碘化反应。合适留族化合物的非限制性例子包括地塞米松醇，地塞米松磷酸钠，乙酸氟米龙(fluromethalone)，氟米龙醇，氯替泼诺碳酸乙酯，甲羟孕酮(medrysone)，醋酸氢化泼尼松，强的松龙磷酸钠酯，二氟泼尼酯(difluprednate)，双甲丙酰龙(rimexolone)，氢化可的松和醋酸氢化可的松。留族化合物的使用浓度为最终组合物的0. 01%-2. 0%重量，在另一个实施方案中，浓度为最终组合物的0. 05%-1. 0%重量。在一个方面，留族化合物浓度是 0. 01%, 0. 02%, 0. 03%, 0. 04%, 0. 05%, 0. 06%, 0. 07%, 0. 08%, 0. 09%, 0. 1%，0. 11%, 0. 12%, 0. 13%, 0. 14%, 0. 15%, 0. 16%, 0. 17%, 0. 18%, 0. 19%, 0. 20%, 0. 21%, 0. 22%, 0. 23%, 0. 24%, 0. 25%, 0. 26%, 0. 27%, 0. 28%, 0. 29%, 0. 3%, 0. 31%, 0. 32%, 0. 33%, 0. 34%, 0. 35%, 0. 36%, 0. 37%, 0. 38%, 0. 39%, 0. 40%, 0. 41%, 0. 42%, 0. 43%, 0. 44%, 0. 45%, 0. 46%, 0. 47%, 0. 48%, 0. 49% 或 0. 5%。在一个实施方案中，如美国专利申请11/636，四3(本文引入其全部内容作为参考)、美国专利申请公开2007/0219170所列，当按照其中公开的组合物进行制备时，各种 PVP-I和地塞米松的溶液可以保持稳定许多个月。基于所公开的稳定性数据，这种组合物可以稳定多年。在室温下，在光照下或在黑暗中，或随着时间的推移，地塞米松和PVP-I的反应不会进行至任何明显的程度。8周之后，组合物(0. 3% PVP-I起始浓度)中可利用的碘减少 20%ο以前，对于地塞米松/PVP-I组合物，分别在25°C和4°C储存5周之后，测定的 0. 625% PVP-I 溶液的可利用的碘分别是 91% 和 98%。(Iryo Yakugaku 2003，29 (1)， 62-6 。本文列出的地塞米松/PVP-I组合物显示了稳定的稀PVP-I溶液。在室温下8周之后，在0. 5%和1% PVP-I溶液中的可利用的碘超过99%。本发明因此包括组合物，其包含范围从0. 01%至10%(重量/重量或重量/体积)的PVP-I，在合适的药物递送赋形剂中，含有或者不含有留族化合物或非留族化合物消炎药。在一个实施方案中，PVP-I在1.0-5.0%范围之内，包括在该范围之内的任何具体浓度。在另一个实施方案中，PVP-I在1. 5-4. 0%的范围内，在另一个实施方案中，范围从 2. 0-3. 0%。在一个实施方案中，PVP-I 浓度是 0. 1%，0. 2%, 0. 3%, 0. 4%, 0. 5%, 0. 6%, 0. 7%,
0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%，1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%，2.2%,2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%，3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%,3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%，4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%，5.2%,5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%，6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%,6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%，7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%，8·1%，8.2%,8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%，9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%,
9. 8%, 9. 9%或10. 0%。在一个实施方案中，以可药用浓度使用甾族化合物。本组合物可有效用于治疗细菌、分支杆菌、病毒、真菌或变形虫的主动侵染，以及进行治疗，以便在合适的临床环境中预防这种感染。在一个实施方案中，本发明提供了非反应性的和稳定的PVP-I +留族化合物组合物，即，PVP-I和留族化合物是相容的。在一个方面，甾族化合物是地塞米松。PVP-I +非甾族化合物抗炎化合物还表明，PVP-I与酮咯酸(一种非留族化合物抗炎药)快速地反应，而且根据酮咯酸 (Ketorolac)和PVP-I之间的比例，酮咯酸彻底地耗尽，在PVP-I复合物中可利用的碘显著地降低。还证明PVP-I和地塞米松磷酸钠的组合物较不稳定，但不是过度反应性的(在UV 谱中观察到一些PVP-I复合物解离为未知的聚合复合物，并且12周之后，碘浓度降低大约 5%)。进一步观察到，PVP-I与丙对卡因(proparacaine)立刻反应，并且快速地释放游离碘。与本文的组合物和方法结合的合适抗炎药包括但不局限于酮替酚富马酸盐，双氯灭痛，奈帕芬胺(Mpafenac)，溴芬酸，氟比洛芬钠，舒洛芬，西乐葆，萘普生，罗非考昔或洛度沙胺氨基丁三醇。药物组合物和制剂
在另一个方面，本发明提供了用于治疗和减轻耳朵症状的局部药物组合物，包括但不限于内耳炎、中耳炎和外耳炎(急性和慢性两者)。在一个实施方案中，本组合物包含可有效降低引起感染的微生物生长的数量的PVP-I和可药用载体。在一个实施方案中，存在于耳用组合物中的PVP-I在0. 1%-10%范围内。在一个实施方案中，耳用组合物可以另外包含甾族化合物，例如但不局限于地塞米松。在局部给药的组合物中，优选，将混合物配制为在3. 5至6. 5的pH值的水溶液。优选，将PH值调节至4和5之间。通过在本组合物中包含合适酸/碱，可以获得这种pH值范围。在一个方面，组合物可以包含一或多种赋形剂，抗菌剂，防腐剂，共溶剂，表面活性剂，粘度剂和/或生物粘附剂，如本文其它地方所详细列出。在一个方面，药物制剂是部分醇化制剂。技术熟练的技术人员可以理解，在制剂中包含一定百分比的醇，可以帮助组分的溶解，该组分包括留族化合物和PVP-I。醇组分还充当制剂所施用表面的脱水组分。在本发明中使用的醇包括甲醇、乙醇和异丙醇，还有其它的润滑剂
在一个实施方案中，组合物可以包含一或多种润滑剂，包括但不局限于丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，葡聚糖，混合聚乙烯醇，聚乙烯醇，聚乙二醇，轻质矿物油，羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素，聚羧乙烯，卡波姆940 (聚丙烯酸)，聚乙烯吡咯烷酮，白凡士林，大豆卵磷脂和羧基甲基纤维素钠，以及本领域技术人员已知的其它试剂，或其任何组合。典型地， 以0. 1%至洲重量的水平使用这种润滑剂。在一个实施方案中，润滑剂是1. 0%丙二醇，0. 3% 丙三醇，2. 7%混合(blened)聚乙烯醇，1%聚乙烯醇，1%聚乙二醇，轻质矿物油，0. 3%羟丙基甲基纤维素，1.0%大豆卵磷脂，0.25%或0.5%羧基甲基纤维素钠。在另一个实施方案中， PVP-I、人造泪液基润滑剂的总重量在0. 1%和4. 5%之间。其它抗菌剂和抗生素
合适的抗生素/抗菌剂包括但不局限于氟喹诺酮(环丙沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星， 莫西沙星(moxifloxacin)，加替沙星(gatifloxacin)，等等)；氨基糖苷类(托普霉素，庆大霉素，新霉素，等等)；多粘菌素B组合物(多粘菌素B/三甲氧苄二氨嘧啶，Polysporin 多粘菌素B/杆菌肽Neosporin多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽，等等)及其它抗生素(阿奇毒素，红霉素，红霉素，杆菌肽，等等)。局部麻醉剂用于本发明的组合物和方法的合适局部麻醉剂包括但不局限于利多卡因、四卡因或其衍生物或组合物。抗过敏组分
抗过敏组分包括但不局限于依匹斯汀，依美斯汀富马酸氢盐，盐酸氮卓斯丁，盐酸奥洛他定(olopatadine)，奥洛他定(olopatadine)，富马酸酮替酚，吡嘧司特(pemirolast) 钾，萘多罗米，洛度沙胺，可玛林和可玛林盐，以及乙酸锌。防腐剂
防腐剂包括苯扎氯铵，硫汞撒，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，苯乙醇， EDTA，山梨酸，Onamer M，本领域技术人员已知的其它试剂，或其组合物。典型地，以最终组合物的0. 001%至1. 0%重量的水平使用这种防腐剂。共溶剂
本发明的组合物可以含有一或多种任选的共溶剂。在组合物中，利用表面活性剂或其它合适的共溶剂，可以提高本组合物的组分的溶解性。这种共溶剂/表面活性剂包括聚山梨酸酯20,60和80，聚氧乙烯/聚氧化丙烯表面活性剂(例如Pluronic F-68、F-84和 P-103)，环糊精，四丁酚醛(tyloxapol)，本领域技术人员已知的其它试剂，或其组合物。典型地，以最终组合物的0. 01%至21重量的水平使用这种共溶剂。抚慰剂
此外，组合物可以包含有效量的、可提供凉爽感觉的化学药剂，当PVP-I溶液施用于耳朵时，减轻轻微的耳部刺激，提高舒适性，提供清新效果，改善感觉。这种药剂包括各种化学制剂和化学类别，包括但不局限于冷却剂，例如薄荷醇、薄荷醇衍生物，包括薄荷酮丙三醇乙酰基和薄荷基酯，甲酰胺，薄荷烷丙三醇缩酮，烷基取代的脲，磺酰胺，萜类似物，呋喃酮和氧化膦；或樟脑和冰片。粘度剂
本发明的组合物可以含有任选的粘度剂，其是可以提高粘度的试剂。为了增加活性化合物的耳部吸收、在分配制剂过程中降低可变性、降低制剂的悬浮液或乳液组分的物理分离和/或另外改进耳部制剂，将粘度升高至高于简单水溶液的粘度是所希望的。这种增粘剂包括，例如，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素， 羧甲纤维素，羟丙基纤维素，本领域技术人员已知的其它试剂，或其组合物。典型地，以最终组合物的0.01%至1重量的水平使用这种试剂。生物粘附剂
可以在本组合物中使用生物粘附剂，以便升高药物梯度在生物底物的保留时间。生物粘附剂可以包括但不局限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，黄原胶，刺槐豆胶，阿拉伯胶，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，海藻酸钠，果胶，明胶，卡波姆，聚乙烯醇，洁冷胶，黄芪胶，阿拉伯树胶和羧甲基纤维素钠。制剂和效果的评价
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以降低感染性外耳炎的发展，从而检测不到额外的进展。任何方法可用于测定症状的严重程度或外耳炎的发展速度是否得到降低。例如，可以在治疗前后询问患有外耳炎的人疼痛或不适感，以便确定外耳炎的症状(例如，耳痛或耳朵发痒)是否减轻。在某些情况下，可以在用抗感染化合物(例如，PVP-I)和甾族化合物治疗前后，观察或测试哺乳动物的外耳炎症状的严重程度(例如，耳朵排出物， 耳朵对压力的敏感性，耳垂对触摸的敏感性，或听觉降低)，以便确定症状的严重程度是否得到减轻。在某些情况下，在治疗前后，耳鼻喉科医师可以评价外耳炎的严重程度(例如， 进行物理诊断和赋予1等至4等的评分，本领域已知其特征)，以便确定症状的严重程度是否得到降低。为了确定外耳炎的发展是否降低，可以在不同的时点进行物理诊断，以便确定耳道和其周围的红斑和/或浮肿数量。可以比较不同时点所观察到的红斑和浮肿数量，以便评价发展速度。按照本文所描述方法治疗之后，相对于另一个时间间隔，可以再次确定发展速度，以便确定发展速度是否降低。因此，可以理解，包含PVP-I和留族化合物的组合物的有效量是可以降低外耳炎症状严重程度或发展、同时对哺乳动物不产生显著毒性的任何数量。例如，在耳部滴液制剂中，PVP-I的有效量可以是大约0. 1%至大约10%(例如，大约2%)聚维酮碘。在一个实施方案中，在耳部滴液制剂中，留族化合物例如地塞米松的有效量可以是大约0. 05%至大约 1. 0%(例如，大约0. 1%)地塞米松。在一个实施方案中，施加到耳朵中的包含PVP-I和地塞米松的组合物的有效量可以是大约2滴至大约8滴耳部滴液制剂，该制剂含有大约洲聚维酮碘和大约0. 10%地塞米松。在一个方面，耳用组合物是乙酸锌组合物。在另一个方面，耳用组合物是乙酸组合物。如果哺乳动物对特定数量的本发明组合物不出现反应，则PVP-I和地塞米松中的一或多种的量，例如，可以升高。接受这种更高浓度之后，可以监测哺乳动物对治疗的反应和中毒症状，并且相应地进行调节。有效量可以保持恒定，或可以根据哺乳动物对治疗的响应来按照比例增减制进行调节，或改变剂量。各种因素可以影响具体应用所使用的实际有效量。例如，给药频率、治疗持续时间、多重治疗剂的使用、给药途径、哺乳动物的免疫能力和外耳炎的严重程度可能要求提高或降低实际给予的有效量。给药频率可以是能够降低外耳炎的症状的严重程度或发展速度、同时对哺乳动物不产生显著毒性的任何频率。例如，给药频率可以是大约每天一次至大约每天四次(例如，大约每天两次)。在治疗持续期间内给药频率可以保持恒定，或可以改变。在另一个方面，用抗感染化合物和留族化合物进行的疗程可以包括休息期。例如， 可以给予抗感染药和留族化合物两星期的时间，而后是两星期休息期，并且可以多次重复这种方案。对于有效量，各种因素可以影响具体应用所使用的给药的实际频率。例如，有效量、治疗持续时间、多重治疗剂的使用、给药途径、哺乳动物的免疫能力和外耳炎的严重程度可能要求给药频率提高或降低。给予本文所提供组合物的有效期间可以是能够降低外耳炎的症状的严重程度或发展速度、同时对哺乳动物不产生显著毒性的任何持续时间。由此， 有效期间可以从几天至几个星期、几个月或几年变化。通常，治疗外耳炎的有效期间可以在几天至几个星期的持续时间范围内。在某些情况下，有效期间可以长达个体哺乳动物保持活跃的整个期间。多种因素可以影响具体治疗所使用的实际有效期间。例如，有效期间可以随给药频率、有效量、多重治疗剂的使用、给药途径、哺乳动物的免疫能力和外耳炎的严重程度而变化。上述诊疗方面的考虑，可以按类似的方式应用于中耳炎和内耳炎的治疗。实验实施例实施例1
在一个实施方案中，耳用组合物如下
1.0. 1%-10. 0%(w/w)聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物(聚维酮碘)，[1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物，碘复合物]，USP, CAS 2565541-8
2.0.05-0. l%(w/w)地塞米松[9-氟-11 β，17，21-三羟基-16 α -甲基孕-1，4-二烯-3，20- 二酮]，微粉化，USP，CAS 50-02-2
3.赋形剂，根据目标应用的需要
4.ρΗ=4. 0，通过加入0. IN氢氧化钠溶液或硫酸进行调节
5.无菌水，USP，足量至100%。实施例2
在一个实施方案中，耳用组合物如下
1.2. 0 %(w/w)聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物(聚维酮碘)，[1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物，碘复合物]，USP, CAS 2565541-8
2.0. l%(w/w)地塞米松[9-氟-11 β，17，21-三羟基-16 α -甲基孕-1，4- 二烯-3，20-二酮]，微粉化，USP，CAS 50-02-2
3.0. 01 %(w/w)依地酸二钠二水合物，USP，CAS 6381-92-6
4.0. 35%(w/w)氯化钠盐，粉末，USP，CAS 7647-14-5
5.0. 05%(w/w)四丁酚醛(tyloxapol) [4-(1, 1，3，3-四甲基丁基)苯酚与甲醛和氧杂环丙烷的聚合物]CAS 25301-02-4
6.1. 2%(w/w)硫酸钠，无水，USP, EP, BP, CAS 7757-82-6
7.0. 25%(w/w)羟乙基纤维素，2000 cps NF，CAS 9004-62-0
8.pH=4. 0，通过加入0. IN氢氧化钠溶液或硫酸进行调节
9.无菌水，USP，足量至100%。实施例3
在一个实施方案中，耳部制剂制备如下 混配方法
1.称出所有的粉末，并记录重量
2.向合适大小的烧杯中加入40%的灭菌注射水
3.借助于均化器，加入地塞米松和四丁酚醛(Tyloxapol)
4.将上述溶液倾倒入具有磁自旋棒的IOOml浆液小瓶中
5.另外使用5%的水，冲洗烧杯，倒入浆液小瓶中
6.加入羟乙基纤维素，同时旋转，持续旋转，直到均勻为止
7.将上述组合物的pH值调节至4.0
8.足量至50ml
9.将含有上述物料的容器压紧并高压蒸煮
10.完成高压蒸煮周期之后，彻底地旋转内含物，直到冷却为止
11.在一个独立的烧杯中，加入40%的灭菌注射水
12.按以下顺序逐一加入下列组分，在加入下一个组分之前，确保每个组分彻底地溶解NaCl，EDTA，硫酸钠，聚维酮碘13.将pH值调节至4.0
14.足量至50ml
15.将上述过滤，消毒
16.将滤液注入到高压蒸煮过的溶液中，并且保持旋转，直到均勻为止
17.分配在棕色玻璃瓶中。 本文已经参考某些优选实施方案描述了本发明。然而，其明显的变体对本领域技术人员来说是显而易见的，本发明不应该受其限制。任何地方引用的所有专利、专利申请和参考文献，本文引入其整体作为参考。
权利要求
1.治疗患有耳部感染的哺乳动物的方法，该方法包括使哺乳动物的耳朵与包含下列的组合物接触a.0. 01%-5. 0%浓度的聚维酮碘(PVP-I)；和b.0. 01%-2. 0%浓度的留族化合物。
2.权利要求1的方法，其中耳部病症为选自下面一组中的至少一种细菌性外耳炎，恶性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和内耳炎。
3.权利要求1的方法，其中留族化合物选自下面一组地塞米松，氟米龙，氯替泼诺 (lotoprendol)，甲羟孕酮，氢化泼尼松，二氟泼尼酯，双甲丙酰龙和氢化可的松。
4.权利要求1的方法，其中留族化合物是地塞米松或其盐。
5.权利要求1的方法，其中组合物以耳朵滴液或乙酸锌组合物形式与耳朵接触。
6.权利要求1的方法，其中PVP-I的存在浓度为1.0%-3. 0%。
7.权利要求1的方法，其中PVP-I的存在浓度为2.0%。
8.权利要求1的方法，其中甾族化合物的存在浓度为0.05%-0. 1%。
9.权利要求1的方法，其中留族化合物的存在浓度为0.1%。
全文摘要
本文公开了包含聚维酮碘(PVP-I)的组合物，用于治疗哺乳动物的内、中和外耳的急性和慢性细菌、病毒和真菌感染，哺乳动物包括人。
文档编号A61K31/40GK102333444SQ201080009522
公开日2012年1月25日 申请日期2010年2月24日 优先权日2009年2月27日
发明者梁 B., M. 萨姆森 C., A. 卡普里奥蒂 J., 施泰恩 J., 韦泽 M. 申请人:前瞻生物治疗公司