专利名称：用于治疗精神分裂症的包含2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及BECl钾通道抑制剂作为治疗精神分裂症用药剂的新的药物用途。
背景技术：
精神分裂症是一种严重的精神障碍，是预后差的疾病，而且终生发病率相对较高， 其高达0.7%至2.0% (参见PLoS Med. 2 :413-433，2005，以引用方式并入本文)。精神分裂症的症状分为阳性症状、阴性症状、认知障碍和心境障碍。精神分裂症的治疗采用心理疗法、职业疗法和药物疗法。其中，药物疗法起着重要作用。然而，精神分裂症患者仍然遭受这种疾病易复发、持续发作、难治愈的问题，或由抗精神病药导致的迟发性运动障碍或锥体外系副作用的问题。在用于精神分裂症的药物疗法中，主要使用抗精神病药。抗精神病药可分为第一代抗精神病药和第二代抗精神病药。第一代抗精神病药是中枢多巴胺受体拮抗剂，特别是多巴胺D2受体拮抗剂。具体来说，可提及氯丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、羟哌氯丙嗪等。另一方面，第二代抗精神病药包括除了对多巴胺D2受体具有阻断作用之外还对5-羟色胺受体具有额外阻断作用的那些药物(利哌酮、哌罗匹隆、齐拉西酮等)，或对多种其他受体具有额外阻断作用的那些药物(氯氮平、奥氮平等)，以及充当多巴胺D2受体的部分激动剂的那些药物(阿立哌唑等)等。对于上述任何一种抗精神病药而言，认为其改善效果仍然不足， 并且基于多巴胺受体阻断作用的不利副作用的出现也是一个问题(参见Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology，11 :1089_1011，2008，以引用方式并入本文)。钾通道是存在于细胞质膜中并使钾离子选择性地通过的蛋白质，并且被认为对控制细胞的膜电位起着重要作用。特别是，钾通道通过调节神经细胞和肌肉细胞中动作电位的频率、持续性等，来促进中枢及周围神经的神经传递、心脏起搏和肌肉收缩等。当根据开闭式机制对通道进行分类时，目前已经识别出电压依赖性钾通道、内向整流型钾通道、钙依赖性钾通道、受体耦合型钾通道等。其中，电压依赖性钾通道具有在膜电位发生去极化时开启的特点。通常，钾离子以细胞外部分约为5mM、细胞内部分约为 150mM的非平衡状态存在。因此，当电压依赖性钾通道因发生去极化而开启时，钾离子会由细胞内流出至细胞外，结果引发膜电位的恢复(即复极化)。因而，随着电压依赖性通道的开启，会引起神经细胞和肌肉细胞的兴奋性下降(参见Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992,以弓I用方式并入本文)。使电压依赖性通道的开启发生改变的化合物通过调节神经细胞和肌肉细胞等的兴奋性来调整各种生理现象，并且还可作为各种疾病的治疗药物。例如，已知在神经细胞中发现的A型电压依赖性钾通道的抑制剂4-氨基吡啶通过提高神经兴奋性而引发癫痫(参见EpikpsyRes. 11 :9_16，2002，以引用方式并入本文)。此外，在电压依赖性钾通道中，在心脏中表达的hERG钾通道的抑制剂多非利特(dofetilide)，根据其控制心肌细胞的兴奋性而被用作治疗心律失常的药物(参见J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 :318-324,1991，以引用方式并入本文)。在美国专利No. 6，326，168实施例1的SEQ ID NO 2中所阐述的钾通道(以下表示为BECl或BECl钾通道)是局部地在脑中表达分布的电压依赖性钾通道(美国专利 No. 6，326，168以引用方式并入本文)。在海马体或大脑皮层中，这种通道的表达是显著的。 海马体和大脑皮层被认为是与学习和记忆有很强关联的区域(参见The Neuron =Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY, 1991，以引用方式并入本文)。由此，设想有这样一种可能性BEC1钾通道与学习和记忆有关。事实上，已经公开了具有美国专利No. 7，375，222中所描述的在海马体和大脑皮层中高度表达的BECl钾通道的转基因鼠，该转基因鼠在Morris水迷宫学习实验和被动回避学习实验中的学习能力下降(美国专利No. 7，375，222以引用方式并入本文)。依据这个事实，人们设想BECl钾通道抑制剂增强了学习和记忆能力，因此其被认为是极具潜力的老年痴呆症用治疗药物。迄今为止，人们报道了大量的钾通道抑制剂，但所报道的抑制BEC 1钾通道的化合物只有2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物(在美国专利No. 7，375，222中有所描述，以引用方式并入本文)。此外，W02002/050066中披露了 1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺衍生物的某些类型具有蛋白激酶抑制活性，可以用作治疗阿尔茨海默病和帕金森病的药物 (W02002/050066以引用方式并入本文)。然而，目前为止尚未报道提出，将BECl钾通道抑制剂用于除痴呆症以外的疾病，如精神分裂症。
发明内容
本发明的目的在于提供一种精神分裂症治疗药剂，其具有与传统抗精神病药不同的新的作用机制。为了实现上述目的，本发明的发明人基于独特的构思进行了研究，并且发现BECl 钾通道抑制剂对精神分裂症表现出显著的治疗作用，从而完成本发明。根据本发明的一个方面，提供一种预防和/或治疗精神分裂症的药物组合物，其含有有效量的BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐，以及可药用载体。根据本发明的另一方面，提供一种精神分裂症的预防和/或治疗药剂，其含有 BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐作为其活性成分。根据本发明的另一方面，提供一种预防和/或治疗精神分裂症的BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐。根据本发明的又一方面，提供BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐在制造精神分裂症治疗用药剂中的用途。根据本发明的又一方面，提供一种预防和/或治疗精神分裂症的方法，包括对需要这种治疗的人施用有效量的BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐。根据本发明的又一方面，提供一种治疗精神分裂症用药物组合物的制备方法，该方法包括将BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐与可药用赋形剂混合。根据本发明的又一方面，提供一种商业包装，其包括含有BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐作为活性成分的药物组合物，以及说明书，该说明书记载了所述BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐能用于或应当用于治疗精神分裂症。
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本发明的详述本发明的优选实施方案将在下文示出。(1) 一种预防和/或治疗精神分裂症的药物组合物，其含有有效量的式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及可药用载体
权利要求
1.一种用于预防和/或治疗精神分裂症的药物组合物，其含有有效量的BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐，以及可药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述BECl钾通道抑制剂是下述式(I)表示的化合物或其可药用的盐
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，式(I)为如下的化合物或其可药用的盐， 其中，R1和R2可以相同或不同，各自表示H或可被取代的低级烷基；并且R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自表示⑴H、(ii)卤素或(iiDl^-TM其中，Rltl表示低级烷基，T1表示0)。
4.一种用于预防和/或治疗精神分裂症的BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐。
5.根据权利要求4所述的BECl钾通道抑制剂，其中，所述BECl钾通道抑制剂是下述式 (I)表示的化合物或其可药用的盐
6.根据权利要求5所述的BECl钾通道抑制剂，其中，式(I)为如下的化合物或其可药用的盐，其中，R1和R2可以相同或不同，各自表示H或可被取代的低级烷基；并且R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自表示⑴H、(ii)卤素或(iiDl^-TM其中，Rltl表示低级烷基，T1表示0)。
7.一种预防和/或治疗精神分裂症的方法，包括对需要治疗这种疾病的人施用有效量的BECl钾通道抑制剂或其可药用的盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述BECl钾通道抑制剂是式(I)表示的化合物或其可药用的盐
9.根据权利要求8所述的方法，其中，式(I)为如下的化合物或其可药用的盐，其中 R1和R2可以相同或不同，各自表示H或可被取代的低级烷基；并且 R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自表示⑴H、(ii)卤素或(iiDl^-TM其中，Rltl表示低级烷基，T1表示0)。
全文摘要
本发明可用于提供一种预防和/或治疗精神分裂症的优异药物组合物，其包含BEC1钾通道抑制剂或其可药用的盐作为活性成分，并且本发明特别可用于提供一种预防和/或治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知障碍等的药物组合物。
文档编号A61P25/18GK102378630SQ20108001503
公开日2012年3月14日 申请日期2010年3月30日 优先权日2009年3月31日
发明者高桥真司 申请人:安斯泰来制药株式会社