专利名称：含有大环内酯菌素a及其衍生物作为有效成分的消炎药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及由聚酵素芽孢杆菌KJS-2 (Bacillus polyfermenticus KJS-2， KCCM10769P)菌株产生的大环内酯菌素A(macrolactin A，以下称为MA”)、7_0_丙二酰大环内酯菌素A(7-0-malonyl macro la ctin A，以下称为“MMA”)以及7_0_ 丁二酰大环内酯菌素A(7-0-suCCinyl macrolactin A，以下称为“SMA”)等大环内酯类化合物的用途发明，尤其涉及通过抑制诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthetase iNOS,以下称为 “iNOS”)、环氧合酶-2(cycloox ygenase-2 :C0X_2，以下称为 “C0X-2”)、 作为促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokine)的月中瘤坏死因子一α (tumor necrosis factor-alpha，TNF-α，以下称为“TNF-α ”)、白介素 (interleukin-1 β , IL-I β，以下称为“IL-I β ”)、白介素-6(interleukin-6，IL-6，以下称为“IL-6”)及粒细胞巨噬细胞集落朿丨J激因子(granulocyte macrop hage colony-stimulating factor, GM-CSF,以下禾尔为 “GM-CSF”)的生成，从而具有优异的抗炎活性的上述大环内酯类化合物等的用途。
背景技术：
大环内酯类化合物是包含M环内酯环的大环内酯类抗炎物质(J. Am. Chem. Soc.， 1989，111,7519-75 )。据报道上述化合物是从未分类的海洋细菌、放线菌以及芽孢杆菌菌株中产生，到目前为止已确认了 21种。到目前为止报道的大环内酯类化合物具有多种药理活性。现有的针对大环内酯类化合物药理活性的研究如下。1989年，威廉·冯尼克(Willam Fenical)揭示了 MA(大环内酯菌素A)具有对单纯疱疹病毒(Herpes simplex)和艾滋病病毒(HIV)的抗病毒活性。1997年ICK-DONG Y00 从马杜拉放线菌(Actinomadura sp.)菌株中分离出MA，该分离出的MA被用于研究通过谷氨酸盐(glutamate)触发的神经细胞保护。2001年Hiroshi Sano从芽孢杆菌(Bacillus, sp.) PP19-H3菌株中分离出MA，并研究了其针对金黄色葡萄球菌IFO 12732和枯草杆菌IFO 3134 菌株的抗菌活性。2003 年 Sung-Won Choi 从链霉菌(Sti^ptomyces sp. )YB_401 菌株中分离出MA，并显示MA具有对胆固醇生物合成的抑制效果。在2004年，Keun-Hyung Park 从解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)CH0104菌株中分离出MA，并研究了其针对金黄色葡萄球菌KCTC 1928、大肠杆菌KCTC 2593以及葡萄孢菌的抗菌活性。2005年 Joo-Won Suh从芽孢杆菌sunhua(Bacillus sp. sunhua)菌株中分离出MA，并将分离出的 MA用于研究对疮痂病链霉菌(Sti^ptomyces scabies)的抑制作用。2006年Gabriella Molinari从枯草芽孢杆菌DSM 16696菌株分离出MA、MMA以及SMA，并进行了各相应物质针对而才万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci, VRE)、而才甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)以及洋葱伯克氏菌 (Burkholderia cepacia)的抗菌试验。在该研究中MMA和SMA显示出对上述用于试验的细菌的优异的抗菌活性，不过MA仅显示出了对MRSA的抗菌活性。像这样，大环内酯类化合物虽然具有如上所述的多种药理活性，却从没有除此之
3外的关于其它药理活性的研究报告。尤其是到目前为止还没有对于大环内酯类化合物的抑制炎症作用的报告。炎症是针对身体局部发生的伤害而进行的活体组织的防御反应。即、对各种有害刺激发生反应，通过去除因刺激引起的伤害，欲恢复到原来的状态的活体防御反应是炎症反应。诱发这种炎症的物质之一的一氧化氮(nitric oxid, NO,以下称为“NO”)在正常状态下由内皮细胞或巨噬细胞中产生，是血管扩张、血细胞粘附和聚集、神经传导、消化器官运动、阴茎勃起等的关联介质，其不仅在炎症细胞，在非免疫细胞中也能生成，起到防御微生物感染的作用。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS，以下称为“LPS”)，炎症诱发因子及放射线照射等刺激尤其能够诱导细胞内的iNOS蛋白表达，从而持续生成N0，诱发炎症疾
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)Qi、O其它炎症诱发物质前列腺素E2(pr0Stagladin E2，PGE2，以下称为〃 PGE2")作为源自花生四烯酸(arachidonic acid)的一种荷尔蒙，与多种生理活性相关，其生成基于 C0X-2蛋白的表达。妨碍C0X-2表达的药物在局部炎症中具有基于抑制PGE2生成的镇痛、抗水肿作用、解热作用、抗炎及抗血细胞凝聚性，利用这样的特性可以用于血栓(thrombus)、 减轻水肿(edema)、梗塞(infarction)、中风(stroke)及脑血管疾患的预防与治疗。上述两种炎症诱发因子iNOS和C0X-2相互密切关联，生成的过量NO也会影响 C0X-2的表达。随着NO及PGE2代谢产物的过量产生身体出现多种疾病(例如，炎症疾病)， iNOS及C0X-2活性抑制剂作为用于预防或治疗上述疾病的药品，具有很高的开发可能性。目前为止，类固醇或非类固醇性消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)在相当一段时间内有选择性地使用在急性及慢性炎症疾患的治疗中。但是由于现有消炎药的副作用，难以长期使用。现在，使用上述药物进行治疗，副作用的严重性增加，迫切需要开发新的消炎药。
发明内容
本发明要解决的技术问题本发明涉及由聚酵素芽孢杆菌KJS-2 (Bacillus polyfermenticus KJS-2， KCCM10769P)菌株产生的抗炎物质诸如MA、MMA以及SMA等大环内酯类化合物的用途发明， 尤其提供通过抑制iNOS及C0X-2的生成而具有优异的抗炎活性的上述大环内酯类化合物的用途。此外，本发明目的在于提供含有上述大环内酯类化合物作为有效成分的用于预防及治疗炎症的药物组合物。解决技术问题的技术手段本发明提供聚酵素芽孢杆菌KJS-2 (Bacillus polyfermenticus KJS-2, KCCM10769P)菌株产生的化学式1所示的MA的用途，还提供化学式2所示的MMA和化学式 3所示的SMA化合物的用途。本发明还提供一种含有上述MA、MMA以及SMA等大环内酯类化合物为有效成分的作为iNOS及C0X-2蛋白以及促炎细胞因子生成抑制剂的用途。本发明的目的还在于提供含有上述大环内酯类化合物、用于炎症的预防与治疗的药物组合物。
权利要求
1.一种消炎药物组合物，其含有作为有效成分的由聚酵素芽孢杆菌KJS-2 (Bacillus polyfermenticus KJS-2，KCCM10769P)菌株产生的大环内酯菌素 A(macrolactin A)。
2.一种消炎药物组合物，其含有作为有效成分的由聚酵素芽孢杆菌KJS-2 (Bacillus polyfermenticus KJS-2, KCCM10769P)菌株产生的有效成分7_0_丙二酰大环内酯菌素 A (7-0-malonyl macrolactin A)。
3.一种消炎药物组合物，其含有作为有效成分的由聚酵素芽孢杆菌KJS-2 (Bacillus polyfermenticus KJS-2, KCCM10769P)菌株产生的有效成分7_0_ 丁二酰大环内酯菌素 A(7-0-succinyl)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的消炎药物组合物，其抗炎活性是基于作为炎症介质的一氧化氮(Nitric oxide，NO)、前列腺素 E2(Prostagladin E2，PGE2)、肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor-alpha, TNF- α )、白介素 _1 β (Interleukin-1 β , IL-I β )、白介素-6 (Interleukin-6, IL-6)及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)生成的抑制作用。
5.如权利要求1-3中任一项所述的消炎药物组合物，抗炎活性是基于诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthetase :iN0S)及环氧合酶 _2 (cyclooxygenase-2 C0X-2)活性的抑制作用。
全文摘要
本发明涉及由新的芽孢杆菌菌株—聚酵素芽孢杆菌KJS-2(Bacil lus polyfermenticus KJS-2，KCCM10769P)菌株产生的大环内酯菌素A(macrolactin A)、7-O-丙二酰大环内酯菌素A(7-O-malonyl macr olactin A)以及7-O-丁二酰大环内酯菌素A(7-O-succinyl macrolacti n A)等大环内酯类化合物作为抗炎物质的用途。已确认本发明提供的上述大环内酯类化合物通过强烈抑制作为与产生炎症介质相关的蛋白的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthetaseiNOS)及环氧合酶-2(cyclooxygenase-2COX-2)表达及生成，从而抑制其代谢产物一氧化氮(nitric oxid，NO)和前列腺素E2(prostagladin E2，PGE2)的生成，并确认了对作为促炎细胞因子(pro-inflammator y cytokine)的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage col ony-stimulating factor，GM-CSF)生成的抑制效果优异。因此本发明的聚酵素芽孢杆菌KJS-2(Bacillus polyfermenticus KJS-2)菌株生成的上述大环内酯类化合物能够提供优异的消炎药。
文档编号A61K31/335GK102438613SQ201080022535
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月24日 优先权日2009年5月22日
发明者姜在璿, 姜憬乐, 池龙勳, 郑星旭, 金天圭, 金桐熙, 黄星宇 申请人:大宇制药株式会社