专利名称：可用作trpm8通道调节剂的苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并咪唑衍生物、包含它们的药物组合物及其在治疗受TRPM8(瞬时受体电位M型亚族8)通道调节的障碍和病症中的用途。本发明还涉及制备苯并咪唑衍生
物的方法及其在治疗多种疾病、综合征和障碍中的用途，所述疾病、综合征和障碍包括引起炎性疼痛、神经性疼痛的那些、因冷而恶化的心血管疾病、因冷而恶化的肺部疾病以及它们的组合。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。今已鉴定出了该离子通道家族的许多成员，包括冷-薄荷醇受体，也称为TRPM8 (McKemy D. D.等人，Nature 2002,416 (6876), 52-58) 共同地，TRP通道和相关的TRP样受体含有对完整连续性热刺激的感觉反应性，选择性地响应介于有害高温至有害低温间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。具体地讲，已知TRPM8可受到凉至冷温度以及化学药剂如薄荷醇与伊西林素(icilin)的刺激，其为这些药剂引起的治疗性冷却感觉的原因。TRPM8位于主要的伤害感受神经元(A-S纤维和C-纤维)上，并且也受到炎症-介导的第二信使信号的调节(Abe, J.等人，Neurosci Lett 2006，397 (1-2)，140-144 ;Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci，2005，25 (49)，11322-11329)。TRPM8 位于 A-S 纤维和C-纤维两者上是其中这些神经元发生改变的病理学状况中异常冷敏感性，从而导致疼痛，常具有烧灼性质的基础(Kobayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005,493 (4), 596-606 ；Roza,C.等人，Pain, 2006,120 (1-2)，24-35 ;以及 Xing, H.，等人，J Neurophysiol, 2006,95 (2)，1221-30)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床障碍中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。本领域中仍存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病、综合征或病症的TRPM8拮抗剂的需求，其中所述疾病、综合征或病症是受TRPM8通道调节的影响，例如疼痛、造成这类疼痛的疾病以及肺部或血管功能障碍。
发明内容
本发明涉及式⑴化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中 a为0-2的整数； 每个R°选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基； R2为氢、卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；R1选自烷基、羟基取代的低级烷基、氟化的低级烷基、单环环烷基-(低级烷基)-和苯基_ (低级焼基)-； 作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为^ 5 R3选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基、单环环烷基-(低级烷基)_、苯基_ (低级烧基)_、单环杂芳基_ (低级烧基)-和单环杂环烧基_ (低级烧基)-；其中所述单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自齒素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基、-C(O)OH, -C(0)0-(低级烷基)和-C (O) -NRaRb ;其中Ra和Rb各自独立地选自氢和低级烷基；R4选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基、单环环烷基_(低级烷基)_、苯基_ (低级烧基)_、单环杂芳基_ (低级烧基)-和单环杂环烧基_ (低级烧基)-；其中所述单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自齒素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3 ； 前提条件是当R4为杂芳基或杂环烷基时，所述R4基通过碳原子键合到式(I)化合物的所述N上； 前提条件是当a为0，R1为甲基，R2为氢，R4为甲基时，R3不为甲基、苯基或4-甲基苯基; 或它们的可药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中 a为0-2的整数； 每个Rci独立地选自齒素、(^_2烧基和氣化的(^_2烧基； R2为氢; R1选自低级烷基、氟化的低级烷基和单环环烷基_(低级烷基)_ ； 作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为I' R3为苯基；其中所述苯基任选地被选自卤素和氟化的低级烷基的取代基取代； R4为苯基_(低级烷基)；其中所述苯基-低级烷基)_基的所述苯基部分任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自齒素、氟化的低级烷基、氟化的低级烷氧基和 _S_CF3； 或它们的可药用盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中 a为0-2的整数； 每个R°独立地选自氟、氯、甲基和三氟甲基； R2为氢；R1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、1_ (2，2，2- 二氣乙基)和环丙基_甲基_ ;
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 a为0-1的整数； R°选自氟、氯和三氟甲基； R2为氢； R1选自甲基、乙基、异丙基、I- (2,2,2- 二氣乙基)和环丙基_甲基_ ;
6.根据权利要求5所述的化合物，其中 a为0-1的整数； R°选自氯和三氟甲基； R2为氢； R1选自甲基、乙基、异丙基、I- (2,2,2- 二氣-乙基)和环丙基_甲基_ ; R3为苯基； R4选自4- 二氟甲基_节基、4- 二氟代甲氧基_节基和3-氟-4- 二氟甲基_节基； 或它们的可药用盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中 a为0-1的整数； R°选自氯和三氟甲基； R2为氢； R1选自甲基、乙基、异丙基和I- (2,2,2_ 二氣-乙基)； R3为苯基； R4选自4- 二氟甲基_节基、4- 二氟代甲氧基_节基和3-氟-4- 二氟甲基_节基； 或它们的可药用盐。
8.一种药用组合物，所述药用组合物包含可药用载体和权利要求I所述的化合物。
9.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求I所述的化合物与可药用载体混合。
10.一种治疗炎性疼痛或神经性疼痛的方法，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求I所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下原因所致炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下腰痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、泌尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性疼痛为炎性痛觉过敏。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是由以下原因所致炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性疼痛为内脏疼痛。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经性疼痛是由以下原因所致癌症、神经障碍、脊神经或周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、红斑狼疮、类肉瘤、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森病、多发性硬化症、坐骨神经炎、颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、复杂性区域疼痛综合征I和II (CRPS I/II)、神经根病、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述神经痛为三叉神经痛、舌咽神经痛、疱疹后神经痛或灼痛。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经性疼痛为神经性冷感异常性疼痛。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述神经性冷感异常性疼痛是由以下原因引起的疼痛脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、复杂性区域疼痛综合征I和II(CRPS I/II)或神经根病。
20.一种用于治疗因冷而恶化的心血管疾病的方法，包括外周血管疾病、血管性高血压、肺部高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求I所述的化合物。
21.权利要求I所述的化合物在制备用于治疗有需要的受试者的疾病的药物中的用途，所述疾病为(a)炎性疼痛，(b)神经性疼痛，(C)因冷而恶化的心血管疾病或(d)因冷而恶化的肺部疾病。
全文摘要
本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式I表示其中R0、R1、R2、R3、R4和a如本发明所定义。本发明涉及苯并咪唑衍生物，包含它们的药物组合物及其在治疗受所述TRPM8(瞬时受体电位M型8)通道调节的障碍和病症中的用途。本发明还涉及制备苯并咪唑衍生物的方法及其在治疗多种疾病、综合征和障碍中的用途，所述疾病、综合征和障碍包括引起炎性疼痛、神经性疼痛的疾病、综合征和障碍、因冷而恶化的心血管疾病、因冷而恶化的肺部疾病以及它们的组合。
文档编号A61P25/00GK102802730SQ201080026353
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月10日 优先权日2009年6月10日
发明者M·J·马切莱格, M·夏, X·徐 申请人:詹森药业有限公司