药物涂层球囊导管和药代动力学特征的制作方法

文档序号:1200660阅读:323来源:国知局
专利名称:药物涂层球囊导管和药代动力学特征的制作方法
技术领域
本发明涉及从可插入的医疗装置递送药物。更具体地,本发明涉及涂层的血管成形术球囊和从组织释放药物的药代动力学特征。
背景技术
动脉粥样硬化是影响动脉血管的综合征。它是动脉壁中的慢性炎性反应,主要是由于血细胞积累,并由低密度脂蛋白及在动脉壁上形成斑而促成。动脉粥样硬化通常被称为动脉硬化。血管成形术是涉及机械加宽通常由动脉粥样硬化引起的阻塞血管的血管介入技术。在血管成形术期间,具有紧密折叠的球囊的导管被插入患者的脉管系统并被送到血管狭窄位置,在此位置用液压使球囊膨胀至固定大小。通常称为冠状动脉血管成形术的经皮冠状动脉介入(PCI),是治疗通常在冠心病中发现的心脏冠状动脉狭窄的治疗手术。通常称为经皮腔内血管成形术(PTA)的外周血管成形术,指机械加宽除冠状动脉外的血管。PTA最常用于治疗腿动脉狭窄,尤其是髂动脉、髂外动脉、股浅动脉和胭动脉的狭窄。PTA也能够治疗静脉及其它血管狭窄。发现在血管成形术后,尽管血管成功地加宽,但是有时治疗的血管壁在球囊膨胀或扩张后变弱,导致在球囊变瘪或更后时间血管破裂。介入心脏病学家通过给血管装支架预防破裂来解决这一问题。支架是在血管成形术后插入血管中以便保持血管张开的装置, 通常为金属管或支架。尽管支架的出现消除了许多血管成形术手术后意外血管破裂的并发症,但发现在装支架后的约六个月内,通常持续存在血管再次变窄,这是称为再狭窄的病况。发现再狭窄是血管成形术手术的“受控损伤”,其特征为平滑肌细胞生长,类似于损伤后伤疤形成。据认为支架植入后血管再次发生狭窄的解决方法是药物洗脱支架。药物洗脱支架是用已知干预血管再变窄(再狭窄)过程的药物涂布的金属支架。药物洗脱支架的一个缺点是称为迟发性支架血栓症的病况,这是血液在支架内部结块的事件。在三分之一以上的病例中血栓是致命的。据相信药物洗脱球囊在治疗动脉粥样硬化中是药物洗脱支架的切实可行的备选方案。在评价用药物洗脱球囊和药物洗脱支架治疗的患者的再狭窄和主要不良心脏事件(例如心脏病发作、搭桥术、重复狭窄)率或死亡率的研究中,用药物洗脱球囊治疗的患者仅经历3. 7%再狭窄和4.8% MACE,相比之下,用药物洗脱支架治疗的患者中再狭窄为20. 8%, MACE率为22. 0%。(参见PEPCAD II研究, Rotenburg, Germany)。尽管PEPCAD II研究提示药物洗脱球囊是切实可行的备选方案,并在某些病例中似乎具有比药物洗脱支架更大的功效,但药物洗脱球囊存在挑战,因为在药物涂层球囊表面和血管壁之间的接触持续时间非常短暂。具体而言,非灌注球囊仅能够在不到1分钟内膨胀,并经常仅膨胀三十秒,否则会造成有氧血的远端区域饥饿。因此,在三十秒至一分钟时间内必须将有效治疗量的药物转移到血管壁。于是,由于需要短膨胀时间和因此用于药物或涂层转移的时间,针对经由药物涂层球囊递送药物存在挑战,所述挑战在药物洗脱支架中不存在,所述药物洗脱支架一旦植入就将保留在患者脉管系统中。其它要考虑的事是关于药物涂层球囊转移药物到血管壁机制的现行理论。例如, 一种理论是基于球囊扩张,药物组合物机械地从涂层破碎或溶解,扩散到血管壁并随后渗透入血管壁。第二种理论是基于球囊扩张,球囊涂层被转移到血管壁,然后药物从附着于血管壁的涂层渗透入血管壁。另一理论是球囊扩张使血管壁上产生撕裂和微裂隙,涂层的部分插入撕裂和微裂隙中。然后药物从撕裂和微裂隙内的涂层渗透入血管壁。再一理论是基于球囊扩张,以高浓度在血管壁上形成溶解的药物及涂层赋形剂层作为分界层。药物从该分界层扩散并渗透入血管壁。在这些理论的大多数中,由于球囊膨胀而产生的涂层破碎后药物从球囊转移到循环系统或血管壁组织,并发生于一分钟内,优先30秒内。一旦扩散的药物在血管组织内,初始高浓度药物充当储库,扩散到其它周围血管组织中,由此显示特征性药代动力学(PK)释放特征。因此,需要具有高效转移药物到血管壁的药物涂层球囊。业已提出各种DC球囊的实施方案,包括含直接设置在球囊表面的治疗药的球囊和具有各种的保护性外层的球囊。然而,不是所有实施方案都在球囊和裸金属支架创伤后在降低再狭窄方面产生有效反应。因此,需要药物洗脱球囊,更具体地是用抑制细胞的治疗药涂布的球囊,所述治疗药提供在从该涂层球囊递送后随时间的药物组织浓度的有效药代动力学(PK)特征。发明简述本发明主题的目的和优势将从以下阐述中展示并变得明了,以及通过本发明主题实施来获悉。通过在书面阐述及其权利要求以及从附图中具体指出的方法和系统,将可认识并获得本发明的另外优势。本发明主题的一个实施方案提供药物递送球囊,其包括具有表面的球囊和在至少部分球囊表面设置的涂层,所述涂层包含抑制细胞的治疗药、赋形剂及增塑剂。根据本发明主题,至少30%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。备选地,至少30%的涂层在膨胀后两分钟内自球囊表面转移。然而,优选至少30%的涂层在膨胀后两分钟内自球囊表面转移。根据另一实施方案,至少50%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。根据又一实施方案,至少90%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。根据本发明主题,将足够浓度的药物设置在靶向的目标组织部位,使得得到的药代动力学(PK)特征或随时间降低的组织浓度可提供抑制再狭窄所必需的局部药物浓度。根据优选实施方案,抑制细胞的治疗药包括大环内酯免疫抑制剂、大环内酯抗生素、雷帕霉素、protaxel、紫杉烷类、多西他赛、zotaroliums、novolimus、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司(biolimus)、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司化合物、 雷帕霉素的结构衍生物和功能类似物、依维莫司的结构衍生物和功能类似物、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司化合物的结构衍生物和功能类似物。
根据本发明的优选实施方案,赋形剂为生物相容的。例如,合适赋形剂的某些非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚山梨醇酯如Tween 80或Tween 20、聚乙二醇或其任何组合。在一个实施方案中,PVP优选基本上不交联,并优选不是水凝胶。增塑剂优选为生物相容的。某些非限制性的合适增塑剂为甘油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、乳浮EL(Cremophor EL)、二甲基亚砜、水、蔗糖、山梨醇或其混合物。本发明提供用于将治疗药递送到患者脉管系统还有其它靶组织的球囊导管。组织可为血液组织、血管(例如外周动脉或冠状动脉)或器官或肌肉内的血管。根据本发明,将药物递送球囊涂层设计为在脉管系统或靶组织中产生能提供抑制细胞药的控释的PK特征。优选PK特征提供抑制再狭窄必需的局部治疗药浓度。根据本发明的一个实施方案,涂层在药物递送后至少一周时间内在组织中实现可检测量的抑制细胞药。根据优选实施方案,药物递送球囊涂层产生唑罗莫司组织浓度半衰期在M至96 小时范围内的PK特征。根据又一实施方案,药物递送球囊涂层产生依维莫司组织浓度半衰期在18至48小时范围内的pK特征。优选并根据本发明,所需ρΚ特征产生lO-lOOOng/mg 范围内的急性组织浓度。根据一方面,药物递送球囊涂层包含依维莫司,且依维莫司具有88-1500 μ g/cm2、 优选500-1500 μ g/cm2的浓度。根据另一方面,药物递送球囊涂层包含唑罗莫司,且唑罗莫司具有15_1500ug/ cm2、优选 15-600ug/cm2 的浓度。根据一个实施方案,血液系统中抑制细胞药浓度作为时间的函数增加,作为涂层制剂的函数Tmax为1-3小时,Cmax为2-40ng/mL或0. 02-0. 05ng/mL/ug。在这点上,当标准化为总剂量时,血液系统中唑罗莫司浓度在球囊膨胀后2小时不超过Cmax lllng/ml。在另一实施方案中,受试者血液中标准化为总剂量的抑制细胞药浓度在膨胀后5小时不超过 0.lng/ml/ug。根据另外的实施方案,药物递送球囊为灌注球囊,包括设置在至少部分灌注球囊表面的涂层,其中涂层包含抑制细胞的治疗药、赋形剂和增塑剂,另外其中至少30%的涂层在球囊膨胀后十分钟内自球囊表面转移。在另一实施方案中,可将药物递送球囊安装在具有灌注口的导管上。应该理解,前述说明为例示性的,旨在为本领域一般技术人员提供对要求保护的本发明的进一步解释。为了阐明本发明的各种实施方案,将附图包括在其中以提供对本发明的进一步理解。本发明示例的实施方案并非意欲限制权利要求的范围。附图简述下面结合附图来阐述本发明主题,其中图IA为本发明球囊导管的平面视图;图IB为沿本发明一个实施方案的图IA中的线AA的剖视图;图2A和2B为阐明在自本发明一个实施方案的依维莫司涂层球囊递送后M小时和72小时时作为图加中组织质量和图2b中动脉腔表面积的函数的依维莫司组织浓度的图;图3A和;3B为阐明在用本发明实施方案的猪药代动力学模型中递送后图3a)和72(图3a)小时后在治疗区域的近端及远端动脉组织中的依维莫司组织浓度的图;和图4为阐明在本发明实施方案的猪药代动力学模型中的标准化组织吸收的图;图5为阐明作为在本发明一个实施方案的猪模型中唑罗莫司涂层球囊递送后时间函数的唑罗莫司组织浓度(ng药物/mg组织)的图;图6为阐明作为在本发明另一实施方案的猪模型中在唑罗莫司赋形剂涂层球囊递送后时间函数的唑罗莫司组织浓度的图;图7为阐明作为本发明一个实施方案时间和涂层制剂函数的唑罗莫司血液浓度的图;和图8为阐明作为在用本发明一个实施方案的去卷积和然后卷积模型的时间/各剂量和涂层制剂函数作图的唑罗莫司血液浓度的图。舰现在将详细提及本发明主题的各方面。将结合本文提供的装置、附图和实施例的详细描述来阐述本发明的方法和相应步骤。展示的装置和方法能够用于治疗患者的腔。具体而言,本发明特别适合治疗患者的心血管系统,例如实施血管成形术和递送球囊可膨胀医学装置,例如支架、过滤器和线圈。本发明提供用于将治疗药递送到患者脉管系统还有其它靶组织的球囊导管。球囊导管具有含近端、远端和其间的腔的细长部件。在细长管状部件的远端附近设置可膨胀的球囊。将涂层施用于至少部分球囊导管,涂层包含抑制细胞的治疗药、赋形剂和增塑剂。本文所用术语"抑制细胞药",指具有减少细胞增殖和允许细胞迁移的双重性质的药物或化合物。配置药物递送球囊及其涂层以便至少30%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。然而,优选至少90%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移,更优选至少 50-至少75%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。根据另外的实施方案,药物球囊导管涂层产生以足够和有效的浓度为脉管系统或靶组织提供治疗药的药代动力学特征。该浓度有效预防或抑制再狭窄。实际上,得到的PK 特征或随时间的组织浓度减少能够以预防或抑制再狭窄所需要的浓度提供治疗药。药代动力学包括对以下机制的研究给予的药物的吸收和分布、药物作用开始的速率和作用持续期间、物质在体内的化学变化(例如通过酶)和药物代谢物的作用和排出途径。用非室方法(模型独立)或室方法实施药代动力学分析。非室方法通过估测浓度-时间曲线下面积来估测与药物的接触。室方法用动力学模型估测浓度-时间曲线图。非室方法经常用途更多,因为它们不假设任何特定房室模型,并产生亦为生物等效性研究可接受的准确结果。本发明球囊导管装置的例示性实施方案概略性示于图Ia和Ib中。如图Ia和Ib 所示,球囊导管装置10通常包括具有近端和具有远端的细长导管轴12及位于导管轴远端附近的可扩张球囊30。可扩张球囊具有设置在导管轴的远端部分的外表面和内表面。根据本发明,将涂层40施用于至少球囊导管的一部分,涂层包含抑制细胞的治疗药和赋形剂。 优选涂层也包含增塑剂。配置涂层,使得至少30%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。根据优选实施方案,如通过图Ia的实施例且非限制性地所示,将涂层施用于至少球囊导管外表面的一部分。细长的导管轴12包括外侧管状部件14和内侧管状部件16。外侧管状部件14限定可设置在导管轴12的近端部分和远端部分之间的膨胀腔20。具体地,如图Ib所示,内侧管状部件16和外侧管状部件14之间的同轴关系限定环形的膨胀腔20。设置可膨胀部件 30与膨胀腔20成流体连通。膨胀腔可在压力下供给液体,并对可膨胀部件建立负压。可膨胀部件30能够因此膨胀和变瘪。确定细长导管的尺寸并设置为用于通过曲折的解剖结构递送,并可进一步包括使其能够经导丝18递送的导丝腔22。如图Ib所示,内侧管状部件 16限定导丝18的导丝腔22。尽管

图1和Ib将导丝腔示为具有在线上方(over-the-wire, OTff)结构,但可将导丝腔配置为本领域众所周知的快速交换(RX)结构。根据本发明,将具有包含抑制细胞的治疗药、赋形剂和增塑剂的涂层的药物递送球囊,配置为至少30 %的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。此外,本发明药物递送球囊含有涂层,且基于该涂层得到的PK特征显示足够的治疗药浓度沉积在目标组织位点。得到的1 特征本身或随时间的组织浓度减少,提供抑制和/或预防再狭窄所必需的治疗药浓度。将本发明药物递送球囊的涂层配置为至少30%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。根据本发明,可通过以下工艺将涂层施用于医学装置例如浸涂、吸液涂布、 注射涂布、气助喷涂、静电喷涂、压电喷涂、静电纺丝、直接液体施用或本领域技术人员所知的其它方法。可将涂层施用于至少部分或全部球囊或医学装置。举例并不受其限制,可用于本发明的某些涂层工艺阐述于Hansen的美国专利号6,669,980、Worsham的美国专利号 7,241, 344及Menzel的美国公开号20040234748中,它们的全部公开内容通过引用结合到本文中。根据本发明的一个实施方案,医学装置为球囊导管,可将涂层施用于折叠或膨胀的球囊。此外,可将涂层直接施用于折叠球囊的褶层中。涂层特性受工艺变量的影响。例如, 对于浸涂工艺,涂层质量和厚度可因变量的影响而变化,所述变量例如数目、速率和浸涂深度及干燥时间和温度。根据优选实施方案,经由改良以完全膨胀和旋转血管成形术球囊组件的Sonotek压电喷涂机施用涂层。根据优选实施方案,涂布后将组件烘干,然后折叠三次,并热定形至0. 053 “以下的低外形(profile)。任选随后用冰热(icy hot)或其它处理将裸金属支架折叠到球囊上。 然后给球囊包上护套,包装前对全长导管进行加热或激光键合,并用EtO或电子束灭菌。因而,设计涂层以使在折叠的球囊被递送和跟踪期间湿润和/或膨胀。在一次或多次膨胀和与血管壁接触不到两分钟、优选不到一分钟(这视涂在球囊表面的抑制细胞药的具体类型而定)期间,至少30%的涂层自球囊表面转移。涂层的快速溶解导致将治疗药有效释放到脉管系统或目标靶组织位置。在治疗药被递送到目标位置后,球囊快速变瘪并被除去。根据本发明,在涂层中赋形剂与治疗药以以下比率一起使用赋形剂药物重量比为1 20-20 1,优选1 10-2 1,更优选1 3_1 1。赋形剂提供以下益处改善从球囊释放、改善组织吸收及保留、提高附着和/或产品稳定性和保存期。在赋形剂不存在时,预期纯药物以相同剂量及涂层均一性将产生最低的涂层特征或厚度。根据优选实施方案,本发明的赋形剂为水溶性的。赋形剂可包括非离子亲水聚合物。非离子亲水聚合物包括但不限制于聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP、Plasd0ne、聚维酮)、丝弹性蛋白样聚合物、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)(PEG)、pluronic (ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氧化乙烯)(PEO) ,PVP-乙酸乙烯酯(copovidone)、PEG磷脂和聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20(Tween 20)。为快速溶解,可优选非离子亲水聚合物的分子量小于50kDa。赋形剂亦可包括脂肪酸。另外,赋形剂可为改善涂层扩散和均一性的光滑材料。另外,可将增塑剂加入到粘合剂中以保持其柔软和柔顺。增塑剂能使涂层有更大的柔韧性和延伸以防止涂层膨胀期间断裂或脆性。增塑剂包括但不限制于甘油、乙醇、二甲基亚砜、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇、 2-pyrridone、苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、乳浮EL、蔗糖、山梨醇、水及其组合。优选使用生物相容的增塑剂。根据又一实施方案,可将抗凝血剂用作粒子粘合剂。例如,基于肝素的多糖能提供最少的血栓形成表面以防止血液在球囊表面凝结,或使手术诱导的血小板活化最小化。基于肝素的多糖包括但不限于肝素、硫酸肝素、肝素二糖、肝素部分1、肝素部分2、低分子量肝素、肝素铵、肝素钙、肝素锂、肝素锂和肝素锌锂。低分子量肝素包括centaxarin、高碘酸盐-氧化的肝素、末端-酰胺化的肝素钠、肝素钠和亚硝酸分层的肝素。根据本发明的优选实施方案,赋形剂具有粘膜粘着性。粘合剂的这种粘膜粘着性将导致药物在粘着于血管壁的涂层中较长时间保持。具体而言,带电赋形剂表现粘膜粘着性,例如壳聚糖、聚丙烯酸、聚谷氨酸、某些多糖(如羧甲基纤维素(CMC)、透明质酸钠、藻酸钠)和某些非离子亲水聚合物。为了增加粘膜粘着性,还可用酯轻度活化任何以上羧化材料,所述酯例如硝基苯酚酯或NHS-酯(N-羟基琥珀酰亚胺)。备选地,为了增加粘膜粘着性和持续的溶解性,可使任何以上材料轻度硫醇化。另外或作为选择,赋形剂为或包括造影剂,所述造影剂包括但不限于 Iopromide(Ultravist)、Ioxaglate(Hexabrix)、Ioversol(Optiray)、Iopamidol(Isovue)、 Diatrixoate(Conray) > Iodixanol(Visipque)禾口 Iotrolan。与单独药物相比,较低分子量 (< IkDa)的亲水造影剂如Iopromide (Ultravist)以中等涂层厚度实现更快的治疗释放和粘度稍高的血管壁涂层。根据一个实施方案,预期具有IOOkDa以下Mw的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)提供更快释放涂层和增加对血管壁的粘膜粘着性的方法。当水化和尤其当用甘油增塑时,该非离子亲水聚合物的可膨胀属性产生较厚的和坚韧的涂层。抑制细胞的治疗药以治疗量存在于涂层中。抑制细胞的治疗药的某些非限制性的实例包括大环内酯免疫抑制剂药物、大环内酯物抗生素、雷帕霉素、protaxel、紫杉烷类、 多西他赛、依维莫司、zotaroliums、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司、或坦罗莫司、雷帕霉素的结构衍生物和功能类似物、依维莫司的结构衍生物和功能类似物、唑罗莫司、西罗莫司、bicytostatic、mycytostatic、deforcytostatic或坦罗莫司化合物的结构衍生物和功能类似物。例如且不限于,涂层可包含除抑制细胞药以外的治疗药。在这点上,治疗药可包括抗增殖、抗炎、抗肿瘤、抗血小板、抗凝血剂、抗纤维蛋白、抗血栓形成、抗有丝分裂、抗生素、抗过敏和抗氧化的化合物;HMG-CoA还原酶抑制剂和过氧化物增殖物激活受体α (PPAR α)激动剂,例如非诺贝特类(氯贝特、环丙贝特、苯扎贝特(benzafibrate)和Tricor和 Trilipix ABT-335)。因此,治疗药可同样不受限制地为合成的无机或有机化合物、蛋白质、肽、多糖和其它糖、脂质、DNA和RNA核酸序列、反义寡核苷酸、抗体、受体配体、酶、粘着肽、包括链激酶和组织纤溶酶原激活物在内的血凝剂、抗原、激素、生长因子、核酶及逆转录病毒载体。如以下详述的实施例2所示,评价了用依维莫司制剂涂布的球囊。三种制剂汇于表1,实验步骤及细节阐述于下文实施例2。简言之,在健康家猪冠状动脉中进行球囊扩张。 球囊在适当位置维持扩张30秒。球囊膨胀和药物递送M小时和72小时后处死动物,此后测量扩张位点动脉组织中的依维莫司浓度。表1 评价的依维莫司DC球囊总结
权利要求
1.一种药物递送球囊,所述药物递送球囊包括具有表面的球囊;和设置在至少部分所述表面上的涂层,其中所述涂层包含抑制细胞的治疗药、赋形剂和增塑剂,另外其中至少30%的所述涂层在球囊膨胀后两分钟内自所述球囊表面转移。
2.权利要求1的药物递送球囊,其中至少50%的所述涂层在球囊膨胀后两分钟内自所述球囊表面转移。
3.权利要求1的药物递送球囊,其中至少75%的所述涂层在球囊膨胀后两分钟内自所述球囊表面转移。
4.权利要求1的药物递送球囊,其中至少90%的所述涂层在球囊膨胀后两分钟内自所述球囊表面转移。
5.权利要求1的药物递送球囊,其中所述抑制细胞药是唑罗莫司。
6.权利要求1的药物递送球囊,其中所述抑制细胞药是依维莫司、西罗莫司、 bicytostatic、myforcytostatic、deforcytostatic 或坦罗莫司。
7.权利要求1的药物递送球囊,其中所述赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求1的药物递送球囊,其中所述赋形剂为聚山梨醇酯。
9.权利要求1的药物递送球囊,其中所述赋形剂为聚乙二醇。
10.权利要求1的药物递送球囊,其中所述增塑剂选自甘油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、 苯甲醇、N-甲基吡咯烷酮、乳浮EL、二甲基亚砜、山梨醇、蔗糖、水及其混合物。
11.权利要求10的药物递送球囊,其中所述增塑剂为甘油。
12.权利要求1的药物递送球囊,其中所述球囊表面被修饰。
13.权利要求12的药物递送球囊,其中所述球囊表面有纹理。
14.权利要求12的药物递送球囊,其中所述表面包括至少一个沟、微凹、孔及其组合。
15.权利要求13的药物递送球囊,其中所述纹理表面粗糙。
16.权利要求1的药物递送球囊,其中所述涂层自所述球囊表面转移到受试者组织。
17.权利要求16的药物递送球囊,其中所述组织为血管。
18.权利要求17的药物递送球囊,其中所述血管为外周动脉。
19.权利要求17的药物递送球囊,其中所述血管在器官或肌肉内。
20.权利要求1的药物递送球囊,其中所述抑制细胞药在递送到受试者腔中后至少一周可在受试者组织中检测到。
21.权利要求6的药物递送球囊,其中所述依维莫司具有88-1500ug/cm2之间的浓度。
22.权利要求6的药物递送球囊,其中所述依维莫司具有100-600Ug/Cm2之间的浓度。
23.权利要求21的药物递送球囊,其中将依维莫司浓度释放到组织,另外其中组织中释放的浓度在球囊膨胀后约72小时后减少多于50%。
24.权利要求21的药物递送球囊,其中将依维莫司浓度释放到组织,另外其中组织中释放的浓度在球囊膨胀后约72小时后减少多于90%。
25.权利要求21的药物递送球囊,其中血液中的依维莫司浓度在球囊膨胀后M小时时不超过179ng/ml。
26.权利要求1的药物递送球囊,所述药物递送球囊还包括设置在所述球囊上的支架。
27.权利要求5的药物递送球囊,其中所述唑罗莫司具有15-1500ug/cm2之间的浓度。
28.权利要求沈的药物递送球囊,其中所述唑罗莫司具有15-600ug/cm2之间的浓度。
29.权利要求27的药物递送球囊,其中将唑罗莫司浓度释放到组织,另外其中组织中释放的浓度在球囊膨胀后约72小时后减少多于50%。
30.权利要求5的药物递送球囊,其中将唑罗莫司浓度释放到组织,另外其中组织中释放的浓度在球囊膨胀后约72小时后减少多于90%。
31.权利要求5的药物递送球囊,其中标准化为受试者血液中总剂量的唑罗莫司浓度在球囊膨胀后5小时时不超过232ng/ml。
32.权利要求27的药物递送球囊,其中标准化为受试者血液中总剂量的唑罗莫司浓度在球囊膨胀后2小时时不超过Cmax lllng/ml。
33.权利要求1的药物递送球囊,其中所述球囊为灌注球囊。
34.权利要求5的药物递送球囊,其中所述涂层产生唑罗莫司组织浓度半衰期为对-96 小时范围的PK特征。
35.权利要求6的递送递送球囊,其中所述涂层产生依维莫司组织浓度半衰期为18至 48小时范围的ρΚ特征。
36.权利要求1的药物递送球囊,其中所需的ρΚ特征产生lO-lOOOng/mg范围的峰值组织浓度。
37.一种药物递送球囊,所述药物递送球囊包括具有表面的灌注球囊;和设置在至少部分所述表面上的涂层,其中所述涂层包含抑制细胞的治疗药、赋形剂和增塑剂,另外其中至少30%的所述涂层在球囊膨胀后十分钟内自所述球囊表面转移。
38.权利要求37的药物递送球囊,其中所述膨胀时间为5分钟以下。
39.权利要求37的药物递送球囊,其中所述膨胀时间为2分钟以下。
40.权利要求37的药物递送球囊,其中所述抑制细胞药为唑罗莫司。
41.权利要求37的药物递送球囊,其中所述赋形剂为PVP,所述增塑剂为甘油。
全文摘要
本发明提供一种药物递送球囊,其包括具有表面的球囊和设置在至少部分球囊表面上的涂层,所述涂层包含抑制细胞的治疗药、赋形剂及增塑剂。根据本发明主题,至少30%的涂层在球囊膨胀后两分钟内自球囊表面转移。备选地,至少30%的涂层在膨胀后一分钟内自球囊表面转移。涂层在脉管系统或靶组织中产生抑制细胞的治疗药的有效药代动力学特征。
文档编号A61L29/16GK102481392SQ201080027624
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月8日 优先权日2009年6月17日
发明者E·伯格, J·J·斯坦库斯, J·L·托纳, L·张, M·特罗尔萨斯, S·D·佩斯蒂, S·候塞尼 申请人:雅培心血管系统有限公司
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