专利名称：用于治疗癌症的化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及化合物用于制备用来治疗癌的组合物的用途。
背景技术：
在绝大多数癌中，死亡并非由于原发肿瘤而是因为由此衍生转移。导致肿瘤侵入且临床通过出现转移定义的这种恶性进展是一起使得侵入性细胞离开原发肿瘤位点并移居至各种靶标组织的原发细胞粘着损失和细胞运动性增加的最终结果。转移被认为是癌不受控的恶性进展的复发特征。在该过程期间，肿瘤细胞通过增加其迁徙能力而完成其恶性转化。然后，癌细胞能够散布并在远离的位点确立肿瘤病灶。癌细胞在机体中的扩散是一系列称为《转移级联》的事件的结果侵入肿瘤周围组织，静脉或淋巴内渗，在远处的逃离机体的全部防御机制的新群落位置移行和确立。目前对其不存在有效治疗选项的转移性侵入是非常主要的死因。由于在转移阶段诊断出的癌的频率以及它们所代表的治疗难题，从而开发特别靶向转移性侵入的分子是癌症治疗的主要突破的关键要求。如在过去二十年期间公开的证据，本发明维持在RNA选择性剪接和转移性侵入的变化之间的连接，这开启了新的治疗策略。
发明概要目前发现，如下文式(I)中所定义的式(I)衍生物能够校正选择性剪接缺陷(与转移癌侵入性进展密切相关的机制)，正如下文实验数据所说明，而基于此活性，本发明化合物可用于治疗癌症。因此，本发明涉及下文定义的式(I)化合物用作预防、抑制或治疗癌的试剂。此外，本发明涉及预防、抑制或治疗癌的方法，其包括至少一个步骤，该步骤包括向罹患所述疾病的患者给予有效量的如下文式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐之一。本发明还涉及下文定义的某些特别的衍生物本身。本发明也提供药物组合物，其包含所述特别的化合物中至少一种。发明详述根据第一方面，本发明的主题涉及式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中另选地-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C-Z是C，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-ζ是C，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的对位，Y是C，X是N，T是C，U 是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是C，T是C，U 是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N， -Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的间位且位于连接至NR”的键的邻位，Y是N，X是N，T是C，U 是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或 -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C， 用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中另选地 -Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的对位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或 -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C， 用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
4.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂，其另选地选自(1)
5.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂，其另选地选自， (1)
6.根据权利要求1至4中任一项的式(Iq)化合物
7.根据权利要求1至4中任一项的式(Iee)化合物
8.选自下述的化合物-⑴(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺-(2) 2-(喹啉-2-基氨基)-异烟酸-(3) (4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺-(5) 2- (8-氯-喹啉-2-基氨基)-异烟酸-(6) (8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺-(7) 6-(喹啉-2-基氨基)-烟腈-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺-(10) (3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺-(12) (5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺-(13) (5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺-(14) 2-(喹啉-3-基氨基)-异烟酸-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺-(16) (6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺-(17) N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(18) 8-氯-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(19) 4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(20) 4-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(21)3-甲基-N-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(22) 3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈-(25) 6-氯-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(26) 6-氯-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(27) 4-甲基-N- (5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(28) N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(29) 8-氯-N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)烟腈-(31) N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(32) N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(33) 2-(喹啉-2-基氨基)异烟腈-(34) N- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(35) 8-氯-N- (3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(36) 8-氯-N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(37) 8-氯-N- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(38) N- (3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(39) N- (5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(40) 6- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟腈-(41) N- (5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(42) N- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(43) 8-氯-N- (5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(44) 2- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)烟酸-(45) 4-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(46) 3-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(47) 5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鐺氯化物-(48) 2- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鐺氯化物-(49) 8-氯-N- (4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(50) 8-氯-N- (6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(51) 8-氯-N- (4，6- 二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(52) 6- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基烟腈-(53) 8-氯-N- (4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(54) 8-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(55) N- (5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺-(56) 8-氯-N- (3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(57) 8-氟-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(58) 8-溴-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(59) 6-(喹啉-2-基氨基)烟酸甲酯-(60) 6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(61) 6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(62) 2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(63) 8-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(64) N- (4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺-(65) 2-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉_2，8-二胺-(66) 2-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉_2，5-二胺-(67) 6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(68)8-氯-N-W-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(69) 2- [ (8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚-(70)8-氯-N-W-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(72) N- (6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺-(73) N- (5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(75) 4-N- (8-氯喹啉-2-基)-1-N，I-N- 二甲基苯 _1，4- 二胺-(76) N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(77) 8-氯-N- (4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(78)4-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(79) N- (4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺-(80)3-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(81)1-队14-二甲基-44-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺-(82) N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(83) N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(84) N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(85) N- (4-硝基苯基)喹啉-2-胺-(86) N- (3-氟苯基)喹啉-2-胺-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(88) 8-氯-N- (3-氟苯基)喹啉-2-胺-(89) 2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物-(90)8-氯-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(94) 8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(95)3-甲基-2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物-(96) 6-氯-N- (4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺-(97)4-甲基-2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物-(98) 8-溴-N- W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(99)8-氟-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(100)8-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(101) N- (4- 丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺-(103)8-甲氧基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(104) 8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺-(106) N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺-(107) N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺-(108) N- (3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺-(109) 6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(110) 8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(113) N-(卩比嗪-2-基)喹啉-2-胺-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(118) N-(卩比啶-3-基)喹啉-3-胺-(119) 8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺-(120) N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺-(121) N-(卩比啶-4-基)喹啉-3-胺-(122) N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺-(123) N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺-(124) N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(125) N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(126) N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(127) N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺-(129) 8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺-(130) 4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺-(131) N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺-(13 N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺 -(133) 6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺 -(134) N-(萘-2-基)吡啶-2-胺 -(135) N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(136) N- (4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(137) 6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈 -(138) N- (6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(139) N- (4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺 -(140) N-(3，5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉_2_胺 -(141) N- (4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(142) N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(143)4-N，4-N-二甲基-7-N44-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺-(144)4-(吗啉-4-基)-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺-(146) 4-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺-(147) 4-N, 4-N- 二甲基-7-N- (4-甲基吡啶 _2_ 基)喹啉-4，7- 二胺-(148)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉_6_胺-(149)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)异喹啉_6_胺-(150) N- (4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(152) 6-氯-N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(154) N2- (8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶_2，3- 二胺-(155)N-(4- 丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺-(156) 4-N- (6-氯喹啉-2-基)-I-N，I-N- 二甲基苯-1，4- 二胺-(157) 8-氯-N- (3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(158) Nl-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯_1，2- 二胺-(159) 2- {4- [ (8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇-(160) 6-氯-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(161) N- (4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(163) N- (4，6- 二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(164) [2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(166) N- (4-甲氧基苯基)-4- (4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺-(167)4-甲氧基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)喹啉-7-胺-及其药学上可接受的盐，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。
9.选自如前述权利要求中所定义的化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)， (21)-(44) , (46)-(74) , (105)-(108) , (124)-(130) , (135)-(141) , (145)-(147), (150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)以及它们的药学上可接受的盐的化合物，比如氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐， 马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
10.药物组合物，包含如权利要求6、7和9中任一项中所定义的至少一种化合物。
全文摘要
本发明涉及化合物(I)，其中意指哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基一取代，n是1、2或3，n’是1或2，R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，Z是N或C，Y是N或C，X是N或C，W是N或C，T是N或C，U是N或C，用作预防、抑制或治疗癌症的试剂。所述化合物中的某些是新的并且形成本发明的一部分。
文档编号A61P35/00GK102574835SQ201080032036
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月14日 优先权日2009年6月12日
发明者C·布罗克, D·谢雷, F·马于托, G·加多, J·塔泽, N·卡于扎克, P·鲁, R·纳日曼 申请人:国家科研中心, 居里研究所, 斯皮利寇斯公司, 蒙彼利埃第二大学