新的蒽醌衍生物的制作方法

文档序号:1005235阅读:507来源:国知局
专利名称:新的蒽醌衍生物的制作方法
技术领域
本发明涉及新的蒽醌衍生物,其制备方法以及其作为抗感染药物,特别是抗多重抗药性病原体的抗感染药物,和抗癌药物应用的方法。
背景技术
在20世纪60年代末和20世纪70年代初,由于抗菌药物的使用非常成功,人们设想感染性疾病不会再构成任何风险。然而,这被证明是一种误解,而且,四十年后微生物正构成比以往任何时候更大的威胁。由于这些原因,迫切需要新的抗菌药物。现今,感染性疾病在美国是构成死亡的第三常见原因,在全球范围是构成死亡的第二常见的原因。无效的抗菌药物是这些情况的原因,而特定细菌和真菌对这些药物的抗药性使我们社会面临严重的问题。根据美国的统计数据,多数在医院发生的感染(所谓的医院内感染)是由少数几种细菌引起的,即由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、和肠杆菌引起,这些细菌,基于其首字母,被统称为“ESKAPE”病原体(Boucher等, “IDSA Report on Development Pipeline,,,CID 2009 :48, Infectious Disease Society of America, 2009-01-01)。同时,这指出这些抗药性病原体可逃避抗菌药物的效果的情况, 特别是在分子水平对抗生素的抗药性,无非是微生物为了抵抗抗菌物质的生长抑制或杀菌作用获得的能力。这意味着这些抗菌物质在临床上变得无效。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌 (缩写为MRSA ;然而该缩写也用于“多重抗药性金黄色葡萄球菌”的更普遍意义)意味着在金黄色葡萄球菌的治疗中使用内酰胺无效,而糖肽经常仍然有效果。因此,测试新的抗感染药物对多重抗药性菌株的作用是绝对必要的,即使它们对抗对其敏感的菌种和菌株有效,这并不自动意味着其对多重抗药性细菌也有效,就像抗革兰氏阳性菌的药物不是自动的对革兰氏阴性菌有效,反之亦然(见Boucher等,前述,等)。除了对细菌和真菌的策略,我们目前还缺乏对抗呼吸道病毒的有效策略。多数情况下,仅仅是治愈症状,而没有对抗病毒本身。未来的解决方案主要在于活性药物的组合。过去,在内生真菌中发现多种抵抗微生物增殖的物质。在许多情况下,这些物质具有非常好的抗细菌、抗真菌、和抗病毒活性并可以用于多种应用(G.A^trobel,Crit. Rev. Biotechnol. 22,315-333(2002)).由于该领域的研究主要在学术水平进行,没有直接针对新活性制剂的开发,今天几乎没有适合的药物可在市场上买到。尤其过去忽视了对抵抗抗药性微生物的药物的筛选,以至于仅有少数抵抗抗药性微生物的物质已被测试。呼吸道病毒的情况甚至更糟;到目前为止,几乎没有筛选出任何有效抵抗呼吸道病毒的物质。在1969,A. Stoessl, Can. J. Chem. 47,767 (1969)已经描述了从茄链格孢菌 (Alternaria solani)中分离一种新的代谢色素,茄链格孢菌是引起被称为马铃薯早疫病的疾病的一种真菌。该色素被命名为altersolanol A,其结构被认定如下
权利要求
1.(lR,2S,3S,4R)-3-乙酸基 _1,2,4,5_ 四羟基 _7_ 甲氧基 _2_ 甲基 _1,2,3,4_ 四氢蒽-9,10-二酮(3-0-乙酰基 altersolanol M)
2.8- (4,5,6-三羟基-7-甲基-2-甲氧基 _9,10- 二氧-9Η,10Η-1-蒽基)-(1S,2S, 3R, 4S) -1,2,3,4,5-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-9Η,IOH-蒽-9,10- 二酮(阻转异构体 alterporriol I 和 J)
3.权利要求1或2所述的化合物作为抗感染药的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于所述化合物被用于抵抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌、和呼吸道病毒。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于所述化合物被用作抗多重抗药(MDR)病原体的抗感染剂。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于所述化合物被用于抵抗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、 绿脓杆菌、曲霉菌的多重抗药菌株,以及来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病ο
7.权利要求1或2所述的化合物作为抗癌制剂的用途。
8.一种用于制备权利要求1或2所述的化合物的方法,其特征在于在生长条件下发酵产所述化合物的微生物并从培养物中获得所述化合物,可选是在破裂微生物细胞之后从培养物中获得所述化合物。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于小球匍柄霉被用作该微生物。
10.根据权利要求8或9所述的方法,其特征在于通过提取和随后从粗提物中分离获得所述化合物。
11.一种用于制备权利要求1所述的化合物,即3-0-乙酰基altersola-nol M的方法, 包括以下步骤a)在C3和C4顺式二羟基化(1R,2R)-1,2,5-三羟基-7-甲氧基_2_甲基-1,2-二氢蒽-9,10-二酮(6)以获得(lR,2S,3R,4R)-3-乙酸基_1,2,4,5-四羟基_7_甲氧基_2_甲基-1,2,3,4-四氢蒽 _9,10-二酮(7)O OHO OHΗ3υρ ΠΓ jh |""0Η _^ m3u\\\\\ T 0ΗOH OOH O OH(6)(7)b)将(7)转变为环硫酸盐(8)
12. 一种用于制备权利要求1所述的化合物,即3-0-乙酰基altersola-nol M的方法, 包括以下步骤a)在萘醌(9)和甲基丁二烯(10)之间进行狄尔斯-阿德耳加成,其中R独立的代表相同或不同的羟基保护基团,以获得四氢蒽醌(11)
13. 一种用于制备权利要求1所述的化合物,即3-0-乙酰基altersola-nol M的方法, 包括以下步骤a)在萘醌(9)和甲基丁二烯(10)之间进行狄尔斯-阿德耳加成,其中R独立的代表相同或不同的羟基保护基团,以获得四氢蒽醌(11)。
全文摘要
本发明涉及两种新的物质,名为(1R,2S,3S,4R)-3-乙酸基-1,2,4,5-四羟基-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮(3-O-乙酰基altersolanol M)和8-(4,5,6-三羟基-7-甲基-2-甲氧基-9,10-二氧-9H,10H-1-蒽基)-(1S,2S,3R,4S)-1,2,3,4,5-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-9H,10H-蒽-9,10-二酮(阻转异构体alterporriol I和J)和它们作为抗感染药和抗癌药的用途,以及其制备方法。
文档编号A61K31/122GK102482188SQ201080032538
公开日2012年5月30日 申请日期2010年5月31日 优先权日2009年5月29日
发明者亚历山大·普雷奇, 皮特·普罗克施, 阿卜杜勒萨马德·达巴卜 申请人:海洋生命学医药有限公司
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