用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法

专利名称：用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法
用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法交叉申请本申请要求2009年6月19日提交的美国临时申请序号61/218，659、2009年12月9日提交的美国临时申请序号61/267，945、2010年3月24日提交的美国临时申请序号61/317，118和2010年6月18日提交的美国临时申请序号61/356，439的权益，其每一个在此通过引用整体并入。政府利益不适用合作研究协议的各方不适用光盘提交的材料通过引用并入不适用
背景技术：
不适用

发明内容
本文描述的各种实施方案涉及治疗患者肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包括给患者施用有效量的大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐的步骤。在一些实施方案中，治疗可以包括减缓肌萎缩性侧索硬化(ALS)的进展，降低肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状的强度，减少肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状的发作，降低与肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关的体重减轻，逆转与肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关的体重减轻，延迟死亡，及其组合。在特定实施方案中，肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状可以是例如精细运动功能、粗大运动功能、延髓功能、呼吸功能及其组合，并且在其他实施方案中，肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状可以包括行走、言语、进食、吞咽、书写、爬楼梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持卫生、呼吸、呼吸困难、端坐呼吸、呼吸功能不全及其组合。在一些实施方案中，有效量可以是每天约50mg至约300mg，并且在其他实施方案中，有效量可以是每天约150mg至约300mg。在其他实施方案中，有效量可以是每天约300mg或更多。在某些实施方案中，有效量可以是稳定日剂量。在一些实施方案中，稳定日剂量可以是约50mg至约300mg的大致手性纯的(6R)-2-氨基-4, 5,6, 7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。在其他实施方案中，稳定日剂量可以是每天I至5个单位剂量，并且在特定实施方案中，每个单位剂量是固体单位剂量。在一些实施方案中，施用可以包括每天2次施用一个单位剂量，其中每个单位剂量等于所述稳定日剂量的大约一半，并且在其他实施方案中，施用可以包括每12小时一次施用一个单位剂量，其中每个单位剂量等于所述稳定日剂量的大约一半。在其他实施方案中，施用可以包括每天4次施用一个单位剂量，其中每个单位剂量等于所述稳定日剂量的大约四分之一。在其他实施方案中，施用可以包括每天2次施用两个单位剂量，其中每个单位剂量是约150mg，并且在其他实施方案中，施用可以包括每天4次施用四个单位剂量，其中每个单位剂量是约75mg。在一些实施方案中，所述方法还可以包括监测患者，并且在特定实施方案中，所述方法可以包括监测患者的中性粒细胞减少症的步骤。在其他实施方案中，监测可以是患者的ALSFRS-R评分，或者监测患者的精细运动功能、粗大运动功能、延髓功能、呼吸功能及其组合。在其他实施方案中，所述方法可以包括监测选自由以下行为组成的组吞咽、书写、言语、行走能力、爬楼梯能力、穿衣能力、保持卫生的能力、及其组合。在一些实施方案中，所述方法可以包括每6个月安排一次就诊，持续至少12个月。在某些实施方案中，患者可能易患肌萎缩性侧索硬化(ALS)但未表现肌萎缩性侧索硬化(ALS)症状。在一些实施方案中，所述方法可以包括给患者的家庭成员施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。在其他实施方案中，所述方法可以包括给未表现肌萎缩性侧索硬化(ALS)症状的患者施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐，并且在其他实施方案中，所述方法可以包括给未表现肌萎缩性侧索硬化(ALS)症状的患者施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐，并且在其他实施方案中，所述方法可以包括给易患肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。



图I是显示子域ALSFRS-R评分平均变化的条线图。图2显示治疗组肺活量(VC)从基线的变化。图3显示治疗组ALSFRS-R从基线的变化。图4A-C显示ALSFRS-R评分随时间平均变化的曲线，和基于在ALSFRS-R中测试的个体精细运动行为、书写(图4A)、切食物(图4B)和穿衣和卫生(图4C)的基线的平均变化条线图。图5A-C显示ALSFRS-R评分随时间平均变化的曲线，和基于在ALSFRS-R中测试的个体延髓域功能、吞咽(图5A)、言语(图5B)和流涎(图5C)的基线的平均变化条线图。图6A-C显示ALSFRS-R评分随时间平均变化的曲线，和基于在ALSFRS-R中测试的个体粗大运动行为、床上翻身(图6A)、行走(图6B)和爬楼梯(图6C)的基线的平均变化条线图。图7A-C显示ALSFRS-R评分随时间平均变化的曲线，和基于在ALSFRS-R中测试的个体呼吸功能、呼吸困难(图7A)、端坐呼吸(图7B)和呼吸功能不全(图8C)的基线的平均变化条线图。图8显示条线图，描绘了通过对第I部分和第2部分的询问ALSFRS-R评分从基线的变化。图9显示治疗组ALSFRS-R从基线变化的箱线图。图10显示每个治疗组从基线到终末的ALSFRS-R变化。图11是显示安慰剂和300mg治疗组ALSFRS-R从基线变化的条线图。图12是研究的第I部分和第2部分的示意图。图13显示气管造口术或死亡时间的Kaplan-Meier估值-双盲治疗期(安全群体)。图14显示从线性混合效应斜率模型评估的平均(SE)ALSFRS-R总评分曲线(水平轴是在第2部分、第4周就诊开始活性治疗的周数)。图15显示对死亡时间的Kaplan-Meier评估的图形显示(经由第28周的双盲治疗期)。图16显示组合的死亡时间和ALSFRS-R总评分从基线变化的联合评分的平均(SE)等级图(经第28周的双盲治疗期)。图17显示来自斜率线性混合效应模型的平均(SE) ALSFRS-R总评分估值图，包括为死亡受试者中首次死亡后就诊输入0值(经第28周的双盲治疗期)。图18显示直立肺活量斜率线性混合效应模型估值的平均(SE)图(在经第28周双盲治疗期中，为死亡受试者中首次死亡后就诊输入0值-从首次剂量的时间)。图19显示进食管安置时间的Kaplan-Meier估值-双盲治疗期(安全性群体)。图20显示气管造口术或死亡时间的Kaplan-Meier估值-双盲治疗期(安全群体)。
图21显示在空腹条件下单次50mg、150mg和300mg剂量的口服施用之后平均血浆右旋普拉克索(dexpramipexole)浓度-线轴。图22显示空腹和进食条件下单次150mg剂量的口服施用之后平均血浆右旋普拉克索浓度-线轴。图23显示在空腹条件下第I天单次50mg、150mg和300mg剂量,第3至6天每天两次剂量和第7天单次剂量的口服施用之后平均血浆右旋普拉克索浓度-线轴。图24显示右旋普拉克索或安慰剂的多剂量41/2天之后，收缩期和舒张期血压的平均体位变化(站立减去仰卧)。发明详述在描述本组合物和方法之前，要理解，本发明不限于所描述的特定方法、组合物或方法学，因为这些可以改变。而且，特定实施方案中描述的方法、组合物和方法学可互换使用。因此，例如，特定实施方案中描述的组合物、剂量方案、施用途径等等可以用于其他特定实施方案中描述的任何一种方法中。还要理解，说明书中使用的术语仅为描述特定形式或实施方案的目的，并且不是要限制本发明的范围，本发明范围仅由所附权利要求书限定。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法可用于实施或试验本发明的实施方案，但是现在描述优选的方法。本文提到的所有出版物和参考文献通过引用并入。本文任何内容不应解释为承认本发明没有资格借助在先发明而先于此类公开。必须注意，如本文和所附权利要求书使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文明确指明不同。包括过渡短语“由…组成”或“基本由…组成”的实施方案仅包括所提及的组分和无活性成分。例如，基本由右旋普拉克索组成的组合物可以包括右旋普拉克索和可以提及或可以不提及的无活性赋形剂，但不可以包含任何其他活性剂或神经保护药。由右旋普拉克索组成的组合物可以仅包括明确提及的组分。本文使用的术语“约”表示与之一起使用的数字的数值的加或减10%。因此，约50%表示45% -55%的范围。“任选的”或“任选地”可以用来表示随后描述的结构、事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中事件发生的情况和其中事件不发生的情况。“施用”与治疗剂组合使用时表示将治疗剂直接施用至靶组织或者将治疗剂以使治疗剂积极影响其靶向组织的方式施用给患者。“施用”组合物可以通过口服施用、注射、输注、吸收或通过与其他已知技术组合的任何方法来实现。“施用”可以包括通过另一人例如护理提供者或装置施用的自我施用的行为。术语“改善”用来表示本发明改变其被提供、应用或施用的组织的外观、形式、特征和/或物理属性。“改善”还可以指活性剂被施用的个体的总体身体状态。例如，如果神经变性疾患的一个或更多个症状通过施用活性剂而被减轻，则个体的整体身体状态可以“改
盡”
口 o本文使用的术语“治疗剂”表示用于治疗、对抗、缓解或预防患者不想要的病症或疾病的物质。本文使用的术语“治疗有效量”或“治疗剂量”可互换使用并且可以指在组织、系 统、动物、个体或人中引发研究者、兽医、内科医生或其他临床医师所寻求的生物或医学应答的活性剂或药物化合物或组合物的量。生物或医学应答可以包括例如以下的一种或更多种(1)在可能易患疾病、病症或疾患但还未经历或展示所述疾病、病症或疾患的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或疾患，(2)在经历或展示疾病、病症或疾患的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病症或疾患，或阻止所述疾病、病症或疾患的病理和/或症状的进一步发展，和(3)在经历或表现疾病、病症或疾患的病理或症状的个体中缓解所述疾病、病症或疾患，或逆转该个体经历或表现的病理和/或症状。本文使用的术语“神经保护药”指可以预防、缓解或减缓神经元变性和/或神经元细胞死亡的进展的任何物质。术语“治疗”可用来表示具体疾患、疾病或病症的预防，具体疾患、疾病或病症相关症状的减轻，和/或具体疾患、疾病或病症相关症状的预防。在一些实施方案中，该术语指减缓疾患、疾病或病症的进展，或减轻具体疾患、疾病或病症相关症状。在一些实施方案中，该术语指减缓疾患、疾病或病症的进展。在一些实施方案中，该术语指减轻具体疾患、疾病或病症相关症状。在一些实施方案中，该术语指恢复由于具体疾患、疾病或病症而受损或丧失的功能。术语“患者” 一般指本文描述的化合物被施用的任何活生物体，并且可以包括但不限于任何非人哺乳动物、灵长类动物或人。这种“患者”可以或可以不表现出特定疾病状态的体征、症状或病理。本文使用的术语“首次实验患者”指之前未接受普拉克索治疗((R)-普拉克索或
(S)-普拉克索)、特别是(R)-普拉克索的患者，或者在接受起始剂量普拉克索之前没有接受普拉克索滴定方案的患者。本文使用的术语“对映异构体”、“立体异构体”和“旋光异构体”可互换使用并指含有不对称中心或手性中心并且相互成镜像的分子。而且，术语“对映异构体”、“立体异构体”或“旋光异构体”描述了以给定构型不能叠加在其镜像上的分子。本文使用的术语“旋光纯”或“对映异构体纯”可用来表示组合物含有化合物的至少99. 95%的单一旋光异构体。术语“对映异构体富集的”可以用来表示组合物的至少51%是单一旋光异构体或对映异构体。术语“对映异构体富集”在本文用来指一个对映异构体相对于另一对映异构体的量的增加。“外消旋”混合物是大致等量的手性分子的^R)和(6S)对映异构体的混合物。
在本公开内容中，除非另外指定，词语“普拉克索”指2-氨基-4，5，6，7_四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑的(6S)对映异构体。术语“药物组合物”表示包括至少一种活性成分的组合物，由此组合物适合在哺乳动物(例如但不限于，人)中考察指定的有效结果。本领域普通技术人员将理解适合确定活性成分是否具有技术人员需要的期望有效结果的技术。药物组合物可以例如含有右旋普拉克索或右旋普拉克索的药学可接受盐作为活性成分。可选地，药物组合物可以含有右旋普拉克索或右旋普拉克索的药学可接受盐作为活性成分。出于本公开目的，“盐”是任何酸加成盐，优选药学可接受的酸加成盐，包括但不限于卤酸盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、扑酸盐、泛酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。酸加成盐可以是单酸或二酸加成盐，例如二氢齒酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有情况下，酸加成盐用作手性试剂，其不是基于对本公开产物的具体旋光 异构体的相互作用或沉淀的任何预期或已知的偏好而选择。“药学可接受的盐”意思是指在合理医学判断范围内适合与患者组织接触使用而无过度毒性、刺激、变态反应及类似反应并且符合合理的益处/风险比的那些盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人.(1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19,详细描述了药学可接受的盐。如本文使用的术语“日剂量”指每天为患者施用或处方的普拉克索的量。该量可以多个单位剂量或单个单位剂量、在一天的单个时间或在一天的多个时间施用。如本文使用的“剂量”或“剂量”一般等于每天可以施用的活性成分的剂量。例如，右旋普拉克索的剂量可以是150mg/天或300mg/天。如本文使用的术语“单位剂量”可以用来表示含有预定量的活性化合物的治疗组合物的个别量。活性化合物的量一般等于可以每天一次或多次施用的活性成分的剂量。单位剂量可以是可以分次增加给予的期望日剂量的分数，例如剂量的二分之一或三分之一。例如，右旋普拉克索150mg/天剂量可以作为2个各自75mg的单位剂量、3个50mg的单位剂量、或4个37. 5mg的单位剂量施用。贯穿本申请，术语“多巴胺能活性当量”(DAE)被提及表示多巴胺受体活性量度，等于Img普拉克索在多巴胺受体处的活性。例如，具有0. 01的DAE的右旋普拉克索的剂量在多巴胺受体处的活性等于0. Olmg普拉克索的活性。DAE还可以与许多药学术语相关，包括最大耐受剂量(MTD)、无可观察的副反应水平(NOAEL)和为了清楚的非有效剂量。例如，普拉克索的NOAEL剂量最优选低于0. 05mg。这反过来对应于低于0. 05的DAE。因此，具有
0.01的DAE的右旋普拉克索的剂量将低于0. 05mg的最优选普拉克索NOAEL剂量的DAE。在一些实施方案中，通过测量在D2和/或D3受体的结合亲和力(IC5tl)或活性(EC5tl)，与Img普拉克索的相同参数相比较，来确定DAE。由于对特定受体或其他药学有效蛋白的亲和力而具有可证明的表型活性(即使该活性源于对未知靶标的亲和力)的分子的给药程度可以就该活性是以正向方式(“结合靶标”活性)还是以负向方式(“脱离靶标”活性)促进特定和期望的治疗效应来操作定义。对于任何给定分子，许多“脱离靶标”活性可以在理论上被鉴定，但是“结合靶标”活性限于期望的治疗效应。达到这些活性可以被测量和定量或者可以与已知标准进行比较的程度，可以为这些类别的每一个产生活性指数(“活性当量”或“AE”)，并产生比较“脱离靶标”活性与“结合靶标”活性的一个或更多个比值，用于比较分子间潜在的风险-益处比。右旋普拉克索((6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑)是合成的氨基苯并噻唑衍生物。通常称为普拉克索并且可以Mirapex 名称商业途径获得的右旋普拉克索的(6S)对映异构体是有效的多巴胺激动剂，其模拟神经递质多巴胺的效应。还已知普拉克索具有神经保护和多巴胺能活性，可能是通过脂质过氧化的抑制、线粒体代谢的正常化和/或氧自由基的解毒。因此，普拉克索可以作为在神经变性疾病例如帕金森病中观察到的细胞死亡级联和细胞活力丧失的抑制剂。此外，由氧和其他自由基的增加引起的氧化应激与致命的神经变性疾患肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关，肌萎缩性侧索硬化(ALS)是涉及皮质、脑干和脊髓的运动神经元的进行性神经变性疾患。
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普拉先索右錢普拉色4:预期两种对映异构体的神经保护活性需要约IOmg/天至约1，500mg/天范围内的治疗剂量，而普拉克索对多巴胺受体D2家族的拮抗效应仅允许范围在0. 5至5. Omg/天的治疗剂量。然而，即使是这些低剂量，也报道了显著的不良副作用。例如，BoehringerIngelheim对Mirapex 的产品说明书规定对人的最大耐受剂量是4. 5mg/天，并且低如
I.5mg的普拉克索剂量已经显示在人中引起瞌睡。已经在啮齿类动物、狗、猴和人中研究了口服施用后的普拉克索单剂量毒性。在啮齿类动物中，在70-105mg/kg以上剂量时发生死亡，这相当于人剂量7-12mg/kg或对于70kg( 1501b)个体大约500_850mg。在狗中，在
0.0007mg/kg以上时发生呕吐,而猴在3. 5mg/kg时表现主要刺激。在人受试者中，不耐受高于0. 20mg的初始单剂量普拉克索。所有物种显示了与对普拉克索的多巴胺能激动作用放大的药效学响应相关的毒性体征。因此，普拉克索作为线粒体靶向神经保护剂的临床用途是不太可能的，因为神经保护或抗氧化/线粒体正常化作用所需的高剂量是不可及的，这是由于与(6S)对映异构体相关的高多巴胺受体亲和力。相反，(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑(“右旋普拉克索”)是有效的线粒体靶向剂，其在施用时表现出优良的神经保护性质而无不良副作用。此外，普拉克索和右旋普拉克索对多巴胺受体的功能性亲和力差异(例如，10，000-20，000倍)比之前报道的大得多。因此，较高剂量的右旋普拉克索可以被患者耐受并且允许更大的脑、脊髓和线粒体浓度，增加了氧化应激和/或线粒体功能异常可以被减少的程度。右旋普拉克索的神经保护效应可以通过三种机制的至少一种而发生。第一种机制，右旋普拉克索可以能够减少线粒体能量产生受损的细胞中活性氧类的形成。第二种机制，右旋普拉克索可以部分恢复与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化病相关的降低的线粒体膜电势。第三种机制，右旋普拉克索可以阻断或减弱凋亡细胞死亡途径，该途径由阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化病和线粒体损伤的药理学模型产生。引发这些神经保护效应所需的高剂量右旋普拉克索一般需要右旋普拉克索的高纯度制品，考虑了(6S)对映异构体污染的上限值(0. 5mg至5. Omg)。本发明实施方案一般涉及包括有效量的右旋普拉克索的药物组合物，和使用此类药物组合物治疗神经疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法。具体说，本发明实施方案涉及治疗神经疾病的方法，包括给需要治疗的患者每天施用至少约150mg右旋普拉克索的步骤，并且在其他实施方案中，可以给需要治疗的患者每天施用至少约300mg右旋普拉克索。此类施用可以作为每天一次的单一剂量进行，或者在某些实施方案中，可以每天两次或多次施用右旋普拉克索的两个或多个剂量。因此，本发明实施方案还涉及至少包括50mg右旋普拉克索和药学可接受的赋形剂的药物组合物，并且在一些实施方案中，此类药物组合物可以包括至少75mg、lOOmg、125mg、150mg、300mg、400mg、500mg或600mg右旋普拉克索和一种或更多种药学可接受的赋形剂，其可以如上所述被施用。在某些实施方案中，ALS可以是四肢作用ALS或延髓作用ALS。在不同实施方案中，施用或加入药物组合物的右旋普拉克索可以是对映异构体纯的或对映异构体富集至使得与残留(6S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑(普拉克索)相关的任何多巴胺能活性效应不存在或足够小以允许右旋普拉克索相对于对映异构体纯或对映异构体富集的普拉克索高剂量施用的程度。用于产生高纯度右旋普拉克索的方法的描述可以参见美国申请号12/049，235，其在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，用右旋普拉克索治疗可以包括施用约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg的日剂量而无与多巴胺能激动作用相关的不良副作用。例如，可以施用约150mg或更多、或约300mg或更多的右旋普拉克索的日剂量而对心律、血压或其他心脏活性无明显影响，可以使用例如否则将指示多巴胺激动剂治疗的ECG或血压表套袖测量。相反,与低剂量普拉克索治疗(每天小于5mg)相关的不良副作用包括但不限于眩晕、幻觉、恶心、低血压、瞌睡、便秘、头痛、震颤、背痛、直立性低血压、张力亢进、抑郁、腹痛、焦虑、消化不良、肠胃气胀、腹泻、疹、共济失调、口干燥、锥体束外综合征、腿痉挛、颤搐、咽炎、鼻窦炎、出汗、鼻炎、泌尿道感染、血管舒张、流感综合征、唾液增加、牙齿疾病、呼吸困难、咳嗽增加、步态增加、尿频、呕吐、变态反应、高血压、痒症、低 动力性、神经质、梦异常、胸痛、颈痛、感觉异常、心动过速、眩晕、声音改变、结膜炎、麻痹、耳鸣、流泪、瞳孔散大和复视。每天约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索的施用已经显示引起这些副作用的任何一种。而且，因为右旋普拉克索是良好耐受的，在一些实施方案中，包括约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或550mg或更多日剂量的右旋普拉克索的施用可以进行延长的时段，例如12周或更多、6个月或更多、I年或更多，并且在某些实施方案中2、3、5或10年或更多，并且在其他实施方案中持续无限时段。因此，本发明实施方案包括治疗ALS的方法可以包括施用右旋普拉克索持续延伸或延长的时段。在一些实施方案中，延长的时段可以是约12周或更长、约6个月或更长、约I年或更长，并且在其他实施方案中，治疗ALS的方法包括以维持给药方案施用右旋普拉克索。在此类实施方案中，维持给药方案可以包括每天施用约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或550mg或更多右旋普拉克索而无任何滴定(或小于维持剂量的初始给药方案)。因此，不同实施方案涉及维持治疗，其中右旋普拉克索的给药时间表维持延长的时段，而无滴定或以其他方式改变给药时间表。在此类实施方案中，延长的时段可以是约12周或更长、约6个月或更长、约I年或更长、2、3、4、5或10年或更长，并且在某些实施方案中是无限时段。在其他实施方案中，维持给药可以包括每天施用小于初始日剂量，例如小于约150mg或小于约300mg的右旋普拉克索。此外，不希望受理论束缚，与多巴胺激动剂治疗相关的副作用，例如以上描述的那些，在右旋普拉克索治疗已经进行至少12周或更多并且在一些实施方案中至少6个月或1、2、3、5或10年或更多的时段之后可能不发生。在其他实施方案中，可以提供初始给药方案。在某些实施方案中，初始给药方案可以包括施用比作为单一施用的维持给药方案更高剂量的右旋普拉克索，或者通过在维持给药方案之前施用增加剂量持续有限时段。例如，在某些实施方案中，初始给药方案可以是每天约300mg至约500mg或更多右旋普拉克索，该初始给药方案可以持续1、2、3、4、5、6或7天、最多4周、最多8周、或最多12周。初始给药方案之后，患者可以被施用例如约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或550mg或更多右旋普拉克索的维持给药方案持续无限时段，例如至少12周或更多或至少6 个月或1、2、3、5或10年或更多。在一些实施方案中，经历维持的患者可以在维持剂量方案期间一次或更多次被施用一个或更多个更高剂量治疗。在不同实施方案中，右旋普拉克索可以被施用给表现出神经变性疾病症状的任何个体或易患神经变性疾病的个体。可以使用右旋普拉克索治疗的神经变性疾病的非限制性实例包括亨廷顿舞蹈症、代谢诱导的神经损伤、阿尔茨海默病、老年性痴呆、年龄相关的认知机能障碍、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、Lewy体痴呆、神经变性痴呆、神经变性运动障碍、共济失调、Friedreich共济失调、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、癫痫、运动神经元疾患或疾病、炎性脱髓鞘疾患、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肝性脑病和慢性脑炎。因此，本发明组合物和方法可用于治疗表现出神经疾病症状或易患此类疾病的几乎任何个体。在特定实施方案中，右旋普拉克索可用于治疗ALS。例如，在一些实施方案中，在两年或更短时间内诊断具有ALS的个体可以用右旋普拉克索治疗以减少、消除或减缓ALS或与ALS相关的症状的发展，所述症状例如精细运动功能丧失、粗大运动功能、延髓功能丧失和呼吸功能丧失。在其他实施方案中，右旋普拉克索可以被施用以减少或减缓包括但不限于以下症状的发展震颤、肌肉控制丧失、书写能力丧失、运动或翻转能力丧失、言语丧失、吞咽不能、呼吸困难、等等。在其他实施方案中，具有发展的症状的个体或在开始治疗之前被诊断具有ALS超过2年的个体可以用右旋普拉克索治疗，并且此类个体可以通过以下而响应治疗表现出一个或更多个ALS相关症状的减少或消除，或者在某些实施方案中，症状发生或发展的速率可以被降低，例如，运动功能丧失、言语和/或吞咽丧失的速率可以被减缓。在其他实施方案中，剂量依赖性应答可以与右旋普拉克索治疗相关联，并且在某些实施方案中，剂量依赖性应答可以在治疗进行更长的时段时被增强。例如，在一些实施方案中，被施用例如约300mg右旋普拉克索或更多、约500mg或更多、或约600mg或更多的日剂量的首次实验患者可以表现出比被施用小于300mg或小于500mg的右旋普拉克索日剂量的类似情况的首次实验患者在神经疾病的一个或更多个症状方面的更大改善。在此类实施方案中，这种改善是因为更高剂量的施用可以在单次治疗治疗明显。然而，在一些实施方案中，由于施用更高日剂量的右旋普拉克索而导致的一个或更多个症状的增强的改善可以在开始这种治疗之后最多6个月或更长时间观察到。因此，在特定实施方案中，用更高剂量的右旋普拉克索的治疗可以进行延长的时段，并且与这种右旋普拉克索治疗相关的改善可以在治疗进行一段时间例如1、2、3、4、5、6或7天、最多1、2、4、6、8、12、24或48周、最多5、10、15或20年或者在所提及值之间的任何周数之后被发现。在其他实施方案中，用更高剂量的右旋普拉克索的治疗可以作为维持疗法进行，其中患者在治疗开始时被施用这种剂量的右旋普拉克索，之后随时间继续这种剂量的右旋普拉克索。在本文描述的方法实施方案的每一个中，本文描述的右旋普拉克索的任何剂量和/或右旋普拉克索的任何给药方案可以用于这种方法，并且这种剂量的持续施用可以持续所述时段的任何一个。在某些实施方案中，一个或更多个症状中观察到的改善可以随着治疗进展而增强，使得观察到改善之后，一个或更多个症状中进一步改善随着继续治疗而变得明显。不希望受理论束缚，开始治疗和首次观察改善之间的滞后可能是由于其中患者组织的一个或更多个中右旋普拉克索浓度增加至观察到症状改善的阈值水平的时段。观察到改善之前的任何滞后可以在患者间不同，并且可以根据例如患者统计数据或诸如年龄、疾病进展和/或 疾病症状发作和开始治疗之间的时间等特征而不同。在其他实施方案中，右旋普拉克索可以被施用给需要治疗与ALS相关的过度体重减轻的患者。不希望受理论束缚，作为ALS主要症状的急速体重减轻可以与增加的能量支出、骨骼肌代谢亢进和称为恶病质的肌肉组织系统消耗有关。在各种实施方案中，施用的右旋普拉克索的总日剂量可以是例如小于150mg至300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多。在本文描述的实施方案的每一个中，本文描述的右旋普拉克索的任何剂量和/或右旋普拉克索的任何给药方案可用于此类方法，并且此类剂量的继续施用可以继续任何所述时段。在一些实施方案中，当施用给首次实验患者时，右旋普拉克索可以通过滴定来施用，其中一个或更多个初始剂量小于150mg、小于300mg、小于400mg、小于500mg、小于600mg、等等。一般而言，普拉克索治疗需要滴定，因为普拉克索对首次实验患者具有显著的不良影响，并且据称，在其中剂量方案周期增加以达到更高剂量的周期内的滴定限制这些副作用。在本发明各种实施方案中，不需要右旋普拉克索的滴定。因此，如果右旋普拉克索的有效日剂量是例如150mg或300mg，右旋普拉克索的初始剂量可以是150mg或300mg右旋普拉克索，并且之后每个日剂量可以是150mg或300mg。因此，日剂量可以被认为是“稳定日剂量”。例如，右旋普拉克索治疗可以高水平起始而不需要滴定。因此，需要大于约150mg或约300mg或更多、400mg或更多、或约500mg或更多、或约600mg或更多剂量右旋普拉克索来治疗的首次实验患者可以在首次治疗期间施用约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索，而没有发生在普拉克索以其初次治疗期间最终水平施用时所预期的不良作用。因此，本发明实施方案涉及用ALS治疗患者的方法，包括施用有效量的右旋普拉克索而无滴定。在某些实施方案中，有效量可以是每天约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、400mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多，并且在一些实施方案中，有效量可以是每天约300mg或更多。在特定实施方案中,有效量可以分开的相等剂量每天两次施用。在某些实施方案中，有效量可以每天两次或大约每12小时施用。在本文描述的方法实施方案的每一个中，本文描述的右旋普拉克索的任何剂量和/或右旋普拉克索的任何给药方案可用于此类方法，并且此类剂量的继续施用可以继续任何所述时段。本发明实施方案还涉及用于施用右旋普拉克索的剂量方案。例如，在一些实施方案中，剂量方案可以包括以一个或更多个单位剂量的初始剂量右旋普拉克索，然后是具有与一个或更多个单位剂量的初始剂量等量的右旋普拉克索的多个日剂量。这种实施方案不受初始剂量和日剂量的量的限制。例如，在特定实施方案中，初始剂量和多个日剂量的每一个可以是约50mg至约300mg或约400mg、或约500mg或约600mg右旋普拉克索。在其他实施方案中，初始剂量和多个日剂量的每一个可以是约IOOmg或更多至约300mg或约400mg或约500mg或约600mg右旋普拉克索，并且在其他实施方案中，初始剂量和多个日剂量的每一个可以是约300mg或更多、约400mg或更多、约500mg或更多、或约600mg或更多的右旋普拉克索。在一些实施方案中，剂量方案的一个或更多个单位剂量可以是I至5个单位剂量，并且在此类实施方案中，所述一个或更多个单位剂量的每一个可以是基本上相等的。在其他实施方案中，剂量方案的每个单位剂量可以是固体单位剂量。本文描述用于右旋普拉克索的剂量方案的每一个可用于所述方法的任何一个，并且给药方案可以使用本文描述的 任何组合物来进行。在特定实施方案中，右旋普拉克索可以被施用给ALS患者，并且在此类实施方案中，用右旋普拉克索治疗的ALS患者中观察到的改善可以显著好于常规治疗，例如利鲁唑。在一些实施方案中，所述改善可以表示为与治疗前获得的基线评分相比ALS功能评级量表修订版(ALSFRS-R)评分超过20%的增加，并且在其他实施方案中，这种改善可以表现为ALSRFS-R评分超过30 %的增加。在某些实施方案中，ALSRFS-R评分的提高可以在小于9个月、并且在一些实施方案中小于6、3或I个月内变得明显。利鲁唑是唯一批准用于ALS的治疗，甚至在延长治疗之后未能显示对ALSRFS-R评分的任何影响。大多数临床医师和临床研究人员认为导致ALSFRS-R评分斜率20%或更大改变的疗法是临床上有意义的。因此，基于ALSRFS-R评分，在右旋普拉克索治疗期间观察到的改善率明显且惊人地高于其他ALS治疗或无治疗。在不同实施方案中，右旋普拉克索可以被施用来治疗ALS，而不引起与针对ALS的当前标准药物介入例如利鲁唑相关的不良事件。例如，总的不良事件率可能在接受伴随右旋普拉克索或者与安慰剂组合的利鲁唑的患者中较高。例如，接受利鲁唑的患者报道的头痛是未接受利鲁唑的那些患者的四倍。在一些实施方案中，右旋普拉克索可以被施用以改善具有神经疾病的个体的健康状况，并且在其他实施方案中，右旋普拉克索可以被施用以减轻一个或更多个具体症状。例如，在特定实施方案中，右旋普拉克索可以被施用给ALS患者以改善与例如精细运动、言语和吞咽或其组合相关的症状。不希望受理论束缚，在此类实施方案中，与例如粗大运动功能和肺相关症状的改善相比，精细运动和言语和吞咽相关的症状的改善可以在开始右旋普拉克索治疗之后更短时段内变得明显。因此，虽然粗大运动功能和肺相关症状的改善可以在用右旋普拉克索治疗之后观察到，在一些实施方案中，右旋普拉克索可以被施用以比其他ALS症状更迅速地减轻精细运动和言语和吞咽相关症状。因此，在某些实施方案中，用右旋普拉克索治疗的ALS患者在必须采用饲管之前可以具有增加的时间，因为此类患者可以保留其自主咀嚼和吞咽食物的能力。在其他实施方案中，右旋普拉克索可以被施用以减缓表现出神经疾病症状的患者的下降率和/或减少此类患者的死亡率。在此类实施方案中，由于用右旋普拉克索治疗，被诊断具有神经疾病例如ALS的患者群可以表现出增加的死亡时间、增加的存活率、和/或降低的死亡频率。而且，即使在死于ALS或另一神经疾病的用右旋普拉克索治疗的患者中，右旋普拉克索治疗可以改善此类患者死亡之前的生活质量。当以每天两次两个等剂量施用时，前述方法可以包括根据给药方案施用日剂量分别为50mg、150mg和300mg的右旋普拉克索，以实现范围从836±234到2803 ±1635到6004 ±2700 的剂量依赖性稳态 AUCch12Qi x ng/mL)。在其他实施方案中，右旋普拉克索治疗可以与其他治疗形式组合进行。在一些实施方案中，此类组合疗法可以产生协同效应，使得右旋普拉克索的效应被放大，其中一种或更多种症状显示比治疗前水平的显著改善。例如，在某些实施方案中，右旋普拉克索治疗可以与利鲁唑组合进行(同时或共时)而无不良作用或减少的症状缓解。在其他实施方案中， 右旋普拉克索可以与其他治疗形式组合施用(同时或共时)而不产生不良作用，所述其他治疗形式包括但不限于2008年12月12日提交的美国临时申请号61/113，680和2009年8月19日提交的美国临时申请号61/090，094的那些，每一个申请在此通过引用整体并入。
在一些实施方案中，右旋普拉克索的药物组合物可以通过引发神经保护、抗氧化、抗凋亡或其他有益的细胞效应来实现上述效应，而无与常用于治疗神经变性疾病的多巴胺激动剂相关的副作用。不受理论束缚，递送临床有效剂量的右旋普拉克索而无剂量限制的副作用的能力可以通过以下来实现(i)纯度在检测限内的右旋普拉克索的合成；和(ii)右旋普拉克索对多巴胺受体具有比其对映异构体普拉克索明显更低的亲和力。关于右旋普拉克索神经保护、抗氧化、抗凋亡等活性的分子基础的进一步细节，包括右旋普拉克索与普拉克索活性的比较，可以参见美国申请号11/957，157，其在此通过引用整体并入。本发明的各种实施方案包括通过施用治疗有效量例如约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、或约300mg或更多的右旋普拉克索来治疗神经变性疾病的方法。根据此类实施方案，通过与一种或更多种药学可接受的载体组合，右旋普拉克索可以被配制为药物组合物或治疗组合物。在一些实施方案中，此类药物或治疗组合物可以配制为用于口服施用途径的片剂或胶囊形式。此类制剂中的非活性成分的组成和量可以取决于活性成分的量、片剂或胶囊的尺寸和形状。此类参数可以容易被本领域技术人员所认识和理解。在各种实施方案中，本发明药物组合物可以具有至少99. 5%、至少99. 6%、至少99. 7%、至少99. 8%、至少99. 9%、至少99. 95%或者在一些实施方案中至少99. 99%的右旋普拉克索的手性纯度。在特定实施方案中，右旋普拉克索的手性纯度可以是约100%。这种高手性纯度的右旋普拉克索允许可以具有宽的个体和日剂量范围的治疗和药物组合物。这样，本发明提供了仅包括药学可接受剂量的右旋普拉克索的组合物，并且在一些实施方案中，此类药物组合物还可以包括药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。在某些实施方案中，保持手性纯的右旋普拉克索中普拉克索，(65)-2-氨基_4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑的量可以是不超过约I. Omg的量，并且在一些实施方案中，普拉克索的量可以是不超过约0. 75mg、约0. 5mg、约0. 25mg或约0. 125mg的量。在特定实施方案中，手性纯的右旋普拉克索中普拉克索的量可以小于约0. 125mg。因此，可以在各种实施方案的含有手性纯右旋普拉克索的药物组合物中施用的普拉克索的量可以小于
I.Omg/天、小于0. 5mg/天，并且在某些实施方案中小于0. 125mg/天。不希望受理论束缚，手性纯的右旋普拉克索中普拉克索的量可以是非有效剂量，使得此类组合物中任何普拉克索不引发对施用本发明药物组合物的患者的显著效应。例如，作为含有至少约99. 8%手性纯右旋普拉克索的单个单位剂量施用给患者的右旋普拉克索的300mg/天剂量可以含有小于I. Omg/天的非有效剂量的普拉克索，约99. 9%手性纯右旋普拉克索的300mg/天剂量可以包括小于0. 5mg/天的非有效剂量的普拉克索，并且约99. 98%右旋普拉克索的300mg/天剂量可以包括小于0. 125mg/天的非有效剂量的普拉克索。手性纯右旋普拉克索可以被制备或转化为右旋普拉克索的药学可接 受的盐。例如，在一些实施方案中，右旋普拉克索可以被配制为(6R)-2-氨基-4,5,6,7-四氢_6_(丙氨基)苯并噻唑二盐酸盐，其是药用盐并且可以提高右旋普拉克索在水中的溶解度。(6R) -2-氨基-4, 5,6, 7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑通过本领域已知的任何方法转化为可 接受的盐。例如，(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑二盐酸盐可以通过一步方法制备，其中(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或(6R)_2_氨基-4，5,6,7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑盐与浓盐酸在有机溶剂例如乙醇中在降低的温度例如约(TC至约5°C下反应。然后可以添加有机溶剂，例如甲基叔丁醚，并且反应可以被搅拌约I小时。可以通过过滤、乙醇洗涤和真空干燥而从反应混合物中回收产生的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑二盐酸盐。适合口服施用的此类口服药物组合物中右旋普拉克索的量可以变化。例如，在一些实施方案中，此类药物组合物中右旋普拉克索的量可以是约25mg至约lOOOmg、约50mg至约 lOOOmg、约 IOOmg 至约 lOOOmg、约 125mg 至约 lOOOmg、约 150mg 至约 lOOOmg、约 300mg 至约lOOOmg、约500mg至约lOOOmg、约600至约lOOOmg，并且在某些实施方案中，右旋普拉克索的量可以是约60mg至约300mg。本文具体化的组合物的每一个可以用于本文所述的任何方法或剂量方案。在各种实施方案中，右旋普拉克索的日剂量可以作为单一日剂量施用，或者可以分成全天施用的相等或不等量的两个或多个剂量。例如，在一些实施方案中，约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索可以I至5个剂量施用，每个剂量含有等量的右旋普拉克索，并且在其他实施方案中，约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索可以全天以2或3个剂量施用。在其他实施方案中，约IOOmg或更多、约125mg或更多、约150mg或更多、300mg或更多、500mg或更多、或600mg或更多右旋普拉克索可以2或3个剂量施用，其中一个剂量含有较高浓度的右旋普拉克索。例如，300mg方案的一个剂量可以含有IOOmg右旋普拉克索，而在当天不同时间施用的第二剂量可以含有200mg右旋普拉克索。该日剂量可以用于本文描述的任何方法或剂量方案。本发明药物组合物或治疗组合物可以散装、作为单一单位剂量或作为多个单位剂量制备、包装、销售，并且可以通过其是活性的任何途径以常规方式施用。例如，组合物可以口服、眼部、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮、皮下、腹膜内、囊内、鼻内、肠内、局部、舍下、通过吸入直肠、通过贮剂注射或通过埋植剂或通过使用阴道霜剂、栓剂、阴道栓剂、阴道环、直肠栓剂、子宫环和透皮形式例如贴片和霜剂来施用。具体的施用方式取决于适应症。具体施用途径和剂量方案的选择可以由临床医师根据已知方法调节或滴定，以获得最佳临床响应。本文描述的所有方法可以通过以本文描述的任何此类施用途径施用右旋普拉克索来进行。此外，右旋普拉克索可以通过使用针对本文所述所有剂量方案的任何此类施用途径来递送。固体剂量的含有右旋普拉克索的药物制剂可以包括但不限于片剂、胶囊、扁囊剂、小片、丸剂、粉剂和颗粒剂；局部剂量形式，包括但不限于溶液、粉剂、流体乳液、流体悬液、半固体、膏齐U、糊齐U、霜齐U、凝胶和果冻、和泡沫剂；胃肠外剂量形式，包括但不限于溶液、悬液、乳液和干粉；包括有效量的本发明聚合物或共聚物。本领域还已知，活性成分可与药学可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化齐U、缓冲齐U、湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含于此类制剂中。施用方式和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学指导文献。例如，可以参考ModernPharmaceutics, Banker&Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)；和 Goodman&Gilman ' sThe Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第 6 版，MacMillan Publishing Co., NewYork(1980)。
对于口服施用，化合物可以通过将这些化合物与本领域公知的药学可接受的载体组合而容易地配置。此类载体使本发明化合物能够被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬液等，由待治疗的患者口服摄取。口服使用的药物制剂可以如下获得添加固体赋形剂，任选地研磨得到的混合物，并且如果需要，在添加适合辅剂之后加工颗粒混合物以获得片剂或锭剂核心。适合的赋形剂包括但不限于填充剂例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，例如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。 在一些实施方案中，药物组合物可以适合口服施用，例如固体口服剂型或胶囊，并且在某些实施方案中，组合物可以是片剂。此类片剂可以包括任何数量的其他物质，例如一种或更多种粘合剂、一种或更多种润滑剂、一种或更多种稀释剂、一种或更多种润滑剂、一种或更多种表面活性剂、一种或更多种分散剂、一种或更多种着色剂、等等。此类片剂可以通过本领域已知的任何方法来制备，例如通过压制或模制。压制片剂可以通过在适合机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的组合物成分来制备，模制片剂可以通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。某些实施方案的片剂可以是未包衣的，并且在其他实施方案中，它们可以通过已知技术来包衣。在为口服施用制备的其他实施方案中，本发明药物组合物可以提供为具有适合包衣的锭剂核心。在此类实施方案中，锭剂核心可以使用浓缩糖溶液制备，其可以任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙酸凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，可以向片剂或锭剂包衣中添加染料或色素以标识或表征不同组合的活性化合物剂量。在其他实施方案中，包括有效量的右旋普拉克索、为口服施用制备的药物组合物可以包括但不限于明胶制成的推合式胶囊以及明胶增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推合式胶囊可以含有与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适合的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该是适合这种施用的剂量。在其中片剂和锭剂核心被包衣的实施方案中，包衣可以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供经更长时段的持续作用。此外，此类包衣可以被适应以预定方式释放右旋普拉克索(例如，以实现控制释放制剂)，或者它可以被适应直到穿过胃之后释放活性化合物(肠溶衣)。此类实施方案涵盖的适合的包衣可以包括但不限于糖包衣 、膜包衣(例如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶衣(例如，甲基丙烯酸共聚物、乙酸酞酸纤维素、酞酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸酞酸聚乙烯、紫胶和/或乙基纤维素)。而且，可以向一些实施方案的包衣中加入延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在其他实施方案中，固体片剂组合物可以包括适应以防止组合物不想要的化学变化，例如减少在活性药物释放之前的化学降解的包衣。本发明实施方案涵盖的适合口服施用的药物组合物可以包括治疗有效量的右旋普拉克索和非有效剂量的普拉克索，并且还可以包括一种或更多种稀释剂、一种或更多种崩解剂、一种或更多种润滑剂、一种或更多种色素或着色剂、一种或更多种明胶、一种或更多种增塑剂、等等。例如，在一些实施方案中，片剂可以包括右旋普拉克索、约20%至约50%重量的稀释剂、约10%至约30%重量的第二稀释剂、约2%至约6%重量的崩解剂和约0.01%至约2%重量的润滑剂，并且在特定实施方案中，此类片剂可以包括有效量的右旋普拉克索、约20%至约50%重量的微晶纤维素、约10%至约30%重量、约2%至约6%交聚维酮或交联甲羧纤维素和约0. 01%至约2%重量的硬脂酸镁。在其他实施方案中，药物组合物可以包括任何量或组合的未经纤维素、甘露糖醇、钠、交聚维酮、交联甲羧纤维素硬脂酸镁、或其组合。在此类实施方案中，适合口服施用的药物组合物可以包括至少约50mg右旋普拉克索，并且在一些实施方案中，此类药物组合物可以包括至少约75mg右旋普拉克索、至少约IOOmg右旋普拉克索、至少约150mg右旋普拉克索、至少约200mg右旋普拉克索、至少约250mg右旋普拉克索、300mg右旋普拉克索、至少约500mg右旋普拉克索、至少约600mg右旋普拉克索、至少约750mg右旋普拉克索或至少约IOOOmg右旋普拉克索。在某些实施方案中，以上述任何剂量制备的适合口服施用的此类药物组合物可以包括小于约0. 125mg的非有效剂量的普拉克索。在一些实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以被制备为在适合注射的油或水媒介物中的悬液、溶液或乳液。在此类实施方案中，配制用于胃肠外施用的此类液体制剂还可以包括配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此类注射制剂可以通过任何途径施用，例如皮下、静脉内、肌肉内、动脉内或弹丸注射或连续输注，并且在其中注射制剂通过连续输注施用的实施方案中，此类输注可以被进行约15分钟至约24小时的时段。在某些实施方案中，注射制剂可以单位剂量形式提供，例如在添加防腐剂的安瓿或多剂量容器中。在其他实施方案中，右旋普拉克索可以被配置为贮存制剂，并且此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或者通过肌肉内注射施用。贮存注射剂可以约I至约6个月或更长间隔施用。因此，例如，化合物可以与适合聚合体或疏水材料(例如，作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。
在其他实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以被配制用于口腔或舍下施用。在此类实施方案中，药物组合物可以被制备为以任何常规方式配制的咀嚼片、快速熔体或软锭剂。在其他实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以被配制为通过吸入施用。在此类实施方案中，根据本发明的药物组合物可以气溶胶喷雾形式从加压包或喷雾器递送，使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶情况下，剂量单位可以通过提供递送计量的量的阀来测定。例如，用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒可以被配制为含有化合物和适合的粉末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。在其他实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以配制为直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基底例如可可脂或其他甘油酯。在一些实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以被配制用于透皮施用。例如，此类药物组合物可以被制备为应用至膏药或通过提供给患者的透皮治疗系统来应 用。在其他实施方案中，用于透皮施用的包括右旋普拉克索的药物和治疗组合物可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，例如但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，例如聚乙二醇。在一些实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以作为单一治疗剂单独施用。在其他实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以与一种或更多种其他活性成分组合施用，所述其他活性成分例如佐剂、蛋白酶抑制剂或其他相容的药物或化合物，其中发现这种组合在实现本文所述方法的期望效应中是期望或有利的。本文为了清楚而单独描述的有关本发明方法的疾病状态、患者类型(首次实验与非首次实验)、日剂量、无可检测不良作用水平的剂量、非有效剂量和手性纯度的实施方案可以任何适合的组合结合。
实施例实施例I实施例I是随机的安慰剂对照双盲平行组多中心研究，以评价ALS患者中口服施用3剂量水平的右旋普拉克索与安慰剂持续12周的安全性、耐受性和临床效应。在第I部分中，80个合格患者以I : I : I : I的比例被随机分入4个治疗组之一，用右旋普拉克索(50mg、150mg或300mg总日剂量)或安慰剂治疗12周。剂量施用为每12小时25mg、75mg或150mg右旋普拉克索、或每12小时安慰剂。安全性评价在基线、剂量后第I天、第I周、第2周、第4周、第8周和第12周(或者如果受试者过早中止，则在研究结束时)安排的研究考察进行。临床状态评估，包括ALS功能评级量表(修订版)(ALSFRS-R)、肺活量(VC)和McGill生活质量单项量表(McGillSIS)，在基线、第4周、第8周和第12周(或者如果受试者过早中止，则在研究结束时)进行。CSF和血浆样品在基线和第12周收集用于蛋白质组分析，以研究指示ALS疾病进展的潜在替代标志物并评价可能与右旋普拉克索治疗相关的替代标志物的变化。八十(80)例患者被计划招募并以I : I : I : I的比例随机分入4个治疗组之一，每个治疗组别分配20名受试者。以下临床诊断具有家族性或偶发性ALS的21至80岁受试者符合招募条件根据世界神经病学联合会El Escorial标准满足诊断ALS的可能的、实验室支持的很可能的、很可能的或确定的标准的受试者；ALS症状出现<24个月的受试者；和根据年龄、身高和体重预测的直立VC > 65%的受试者。在随机化时使用利鲁唑(Rilutek )的受试者需要继续在整个研究期间服用相同剂量水平的利鲁唑。有生育能力的妇女(WOCBP)必须同意在参与研究期间使用2种介入避孕的方法。男性配偶的手术绝育(即，输精管切除术)被认为是一种有效的介入避孕方法。然而，认为使用安全期避孕法是不充分的。WOCBP还必须同意怀孕测试，并且在周期性研究考察时没有怀孕。其性伴侣是WOCBP的非手术绝育的男性必须同意保证其配偶在研究开始之前使用至少一种高效避孕方法(例如，口服、注射或植入的激素方法，或子宫内装置)，持续研究期间，并持续研究给药的最后一剂之后28天。通过引入以下来评估临床状态(I)评估功能状态的ALSFRS-R ； (2)评估肺功能的VC;和(3)评估大体生活质量的McGill单项量表(SIS)。收集血浆和CSF样品来评估运动神经元应激和损失的潜在替代标志物例如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平的潜在药物相关变化。第I部分研究纪要的样品分析是不完整的，但这些数据将第2部分研究报告中报道。
共计102名受试者被随机化为20US地点并接受至少I个剂量的研究给药27名受试者接受安慰剂，23名受试者接受右旋普拉克索50mg，26名受试者接受右旋普拉克索150mg,并且26名受试者接受右旋普拉克索300mg。地点招募范围I至10名受试者。共计98名受试者(96% )完成第I部分研究。两名受试者(50mg剂量组I名，300mg剂量组I名)撤回同意，并且2名受试者(安慰剂组I名，300mg组I名)由于不良事件而中止。治疗组中随机化时的平均疾病持续时间(从ALS症状开始到研究中给药的第I天的平均)是427天(15. 25个月)。安慰剂组和150mg组具有最长的平均疾病持续时间(分别为473天和458天)，而50mg和300mg组具有最短的平均疾病持续时间(分别为381天和391天)。研究的第I部分期间没有发生死亡。5名受试者报告了总计6种SAE 50mg组2名受试者，300mg组3名受试者。考察者判断没有SAE与研究给药治疗相关。两名受试者由于不良时间而中止研究一名⑴由于激越性抑郁(安慰剂)，一名⑴由于恶心(300mg)。102名受试者中92名(90% )报告了至少I种AE，并且治疗组中报告AE的受试者的百分比类似(安慰剂、5011^、15011^和30011^组分别为93%、83%、96%和89%)。在联合积极治疗组中报告事件的受试者总数的至少10%的受试者以降低的频率报告的AE是摔倒(32% )、肌无力(24% )、腰穿后综合症(19%)、头痛(13%)和恶心(11%)。在联合积极治疗组中至少5%的受试者以> 5%大于安慰剂的发生率报告的不良事件包括摔倒、恶心和关节痛。报告了已经被考察者判断为可能或很可能治疗相关的至少I种AE的受试者的百分比是 22% (安慰剂)、17% (50mg),42% (150mg)和 27% (300mg)。符合预先规定的潜在临床显著性的预定标准的ECG异常的发生率在治疗组中没有差异。没有任何一个受试者具有符合潜在临床显著性的预定标准的血液学参数的异常。12周研究期间报告的不良事件数目总结于表I。这些数据指示右旋普拉克索是安全和良好耐受的。表I :不良事件组N总AE
N(%)
安慰剂2725(92.6%)
50 mg2319(82.6%)
150 mg2625(96.2%)
300 mg2623(88.5%)基线的ALSFRS-R平均评分在治疗组中是类似的。从基线到终点的ALSFRS-R总评分的平均变化是-3. 6 (安慰剂)、-5. 0 (50mg)、-3. 3 (150mg)和-2. 2 (300mg)。在 300mg 组中，从基线到研究终点的ALSFRS-R评分平均和中值下降与安慰剂组相比分别减少39%和50%。 SAP中规定的ALSFRS-R数据的初步分析是研究期间治疗效应对ALSFRS-R评分斜率的线性混合效应分析。安慰剂组观察到的斜率是-I. 278，而300mg组观察到的斜率是-0. 878，相对于安慰剂组有31 %的提高。治疗组中治疗效应对ALSFRS-R评分斜率的初步分析是P = O. 1087。剂量应答表观积极趋势的考察分析通过研究终点剂量的ALSFRS-R总评分从基线的变化的回归来进行。该分析不是显著的(P = 0.0655)。当选择的协变量(性别、基线时ALS症状的持续时间、同时的利鲁唑使用、和基线ALSFRS-R评分)被加入回归模型时，ANCOVA是显著的(p = 0. 0475)。对于两个分析，50mg组在终点时ALSFRS-R的较低平均变化贡献了这些试验的显著性。进行剂量的ALSFRS-R总评分从基线的变化的ANCOVA以调整选定的基线协变量(性别、基线时ALS症状的持续时间、同时的利鲁唑使用、和基线ALSFRS-R评分)。300mg组与安慰剂组相比，研究终点时的ALSFRS-R总评分从基线的变化(LOCF)被提高(p =0. 0412)。利鲁唑对所有治疗组中ALSFRS-R评分从基线到研究终点的变化无影响。在安慰剂组，16名受试者接受利鲁唑，而11名受试者没有。对于该组，ALSFRS-R评分从基线到研究终点的平均变化分别是-3. 6 (安慰剂加利鲁唑)和-3. 5 (安慰剂，无利鲁唑)。根据该10-点McGill生活质量(QOL)量表在基线的平均评分是7. 0 (安慰剂)、6. 8 (50mg)、7. 3 (150mg)和8. I (300mg)。基线的中值评分是7. 0 (安慰剂和50mg)和8. 0 (150mg和300mg)。终点时QOL评分从基线的平均变化是0. 0 (安慰剂)、-0. 6 (50mg)、-0. 6 (150mg)和-0. 9 (300mg)。在安慰剂组中每个时间点从基线的平均变化被一个异常者影响，该异常者报告了基线时0的评分(由于与腰穿手术相关的不适)并随后对所有治疗就诊报告了 10的评分。药代动力学分析是基于25mg Q12H(n = 8)、75mg Q12H(n = 8)和 150mg Q12H(n =4)组的20名受试者的数据。该剂量范围内的药代动力学是线性的。在研究第10天(最早的PK研究日)之前实现了稳态，与6. 63小时至8. 73小时观察到的清除半衰期一致。CL/F和Vz/F在剂量组中是类似的。同样，治疗组中Tmax是类似的，对于25、75和150mg每12小时组分别是I. 77、I. 82和I. 70小时。Cmax和AUC随剂量成比例增加。对未生物利用率校正的血浆清除率(CL/F)、未生物利用率校正的分布容量(Vz/F)和半衰期(tl/2)的参数评估在2个群体之间是类似的。ALSFRS-R被分成4个相等部分或子域，代表了疾病对精细运动功能、粗大运动功能、延髓功能和呼吸功能的影响。这些子域以所列顺序(最高速率至最低速率)的不同速率下降。在第I部分接受安慰剂的受试者中，精细运动子域评分下降速率高于粗大运动子域、延髓子域或呼吸子域(平均值土SEM/%总评分；分别为_1.4±0. 30/38%、-0. 9±0. 36/24%、-0. 8±0. 25/22%,-0. 6±0. 22/16% )。接受安慰剂的受试者和接受300mg/天右旋普拉克索的受试者之间研究终点的最大差异存在于平均精细运动域(-1. 4±0. 30与-0. 6±0. 24，p = 0. 043 ;图 I)。ALSFRS-R总评分从基线的6分或更大下降已经用于鉴定未能响应药物治疗的受试者。在该试验中，在第I部分中，当ALSFRS-R总评分从基线到12周的6分或更大下降在事后分析中用于定义治疗失败时，观察到了显著的剂量依赖性效应。失败数目在安慰剂组中总计9名受试者(33%);在50mg/天组中8名受试者,在150mg/天组中4名受试者(15% )，并且在300mg/天组中2名受试者(8% )(逻辑回归分析，p = 0.014 ;图2)。在图2中，失败线被定义为虚线或之下的任何，并且红线是在所示周的中值下降。在第I部分的基线，直立肺活量(VC)值在四个治疗组中是类似的(表2A，2B)。基于线性混合效应模型，直立VC的斜率在治疗组中无显著差异(P = 0. 5438)。然而，被定义 为从基线到第12周20%或更大的VC减少的治疗失败数目在安慰剂组中总计8名受试者(30% );在5011^组中3名受试者(13% )，在150mg组中3名受试者(12% )，并且在300mg组中I名受试者(4% )(逻辑回归分析，p = 0. 028 ;图3)。在图3中，红色线代表经第I部分12周的VC中值下降，血线是从基线20%变化，被定义为治疗失败水平。表2A.未调整的斜率估值
50 mg 300 mg % 减少 p 值 精细 -0.311 -0.211 32.15% 0.1539 粗大 -0.305 -0.320 -4.92% 0.8187 延髓 -0.364 -0.310 14.84% 0.5487 呼吸 -0.270 -0.186 31.11% 0.3491表2B.零填补斜率估值
50 mg300 mg% 减少p 值
精细 -0.440-0.23845.91%0.0189
粗大 -0.390-0.33813.33%0.4830
延髓 -0.578-0.37634.95%0.1289
呼吸 -0.575-0.25555.65%0.0363ALSFRS-R子域结果的进一步分析表明，与每个子域相关的特定行为可以因右旋普拉克索的施用而被改善。如图4所示，与精细运动技能相关的行为显示用右旋普拉克索和特别是300mg/天右旋普拉克索治疗的患者中超过基线的剂量依赖性提高。如图4A指示，接受日剂量30mg右旋普拉克索的患者表现书写评分几乎无降低，而接受安慰剂或更小日剂量右旋普拉克索的患者表现书写评分降低。类似地，接受300mg/天右旋普拉克索的患者在切食物和穿衣和卫生评分方面比接受安慰剂或更小剂量右旋普拉克索的患者表现更少的降低(图4B和4C)。如图5所示，当患者接受右旋普拉克索和特别是300mg/天右旋普拉克索时，与延髓功能相关的行为也表现ALSFRS-R评分超过基线的较不明显的降低。在被量化的行为中，吞咽评分表现出比其他行为更好地被维持(图5A)。与粗大运动和呼吸行为相关的评分也符合类似趋势，如图6和7所示。如图8图标所示，在第I部分中与所述子域相关的个体行为的改善一般超过安慰剂，并且在第2部分期间，根据收集的数据发现类似趋势。因此，在安慰剂冲洗和再随机化之后，患者中表现ALSFRS-R评分的较慢下降。与安慰剂相比，右旋普拉克索在以总日剂量50mg、150mg和300mg治疗12周的ALS患者中是安全的和良好耐受的。在研究的第I部分期间没有死亡或治疗相关的SAE。研究中除了 4名受试者外全部完成12周的治疗2名受试者撤回同意，2名受试者由于AE而中止治疗。活性治疗组中报告的大多数频繁AE是摔倒、肌无力、腰穿后综合症、头痛和恶心。治疗前的组中AE发生率、或生命体征、ECG或符合潜在临床显著性的预定标准的实验异常发生率没有差异。治疗对ALSFRS-R总评分斜率的影响的初步预定分析不是统计学上显著的(p = 0. 1087);然而，对300mg组估计的斜率相对于安慰剂组估计的斜率提高了 31%。而且，在安慰剂组和300mg组之间观察到ALSFRS-R总评分从基线到终点的平均和中值变化的有意义的差异(分别为39%和50% )。与安慰剂组相比，300mg组的协变量调整的考察分析在第12周产生ALSFRS-R变化的显著提高(p = 0. 0412)。根据ALS专科医师的最近考察，认为ALSFRS-R下降的25%的减少是临床上显著的，而认为50%的减少是临床上非常 显著的。因此，与安慰剂相比，300mg组观察到的功能下降的提高处在或接近ALS专科医师所认为的临床上非常显著的治疗效应的水平。这种结果在仅12周期间的小研究中不是预期的，因为检测对ALS临床状态的影响的典型研究设计利用了大量被治疗12个月的受试者(每组别 200名)。治疗组中VC或McGill QOL评分从基线到终点的变化无有意义的差异。药代动力学分析证明，与基于健康成年志愿者的数据的估值相比较，测试剂量范围内的线性药代动力学和清除率、分布容量和t1/2的PK估值在ALS患者中是类似的。本研究结果说明，右旋普拉克索在以高达300mg/每天的剂量治疗12周的ALS受试者中是安全和良好耐受的，并且还表明右旋普拉克索可能具有减缓ALS功能下降的潜力，这通过ALSFRS-R来测量。在整个研究中使用ALS功能评级量表修订版(ALSFRS-R)来跟踪ALS症状的剂量相关变化。在临床试验以及临床实践中，评分048的ALSFRS-R用来评价ALS患者的总体功能状态。图9显示每个治疗组以4周间隔获取的受试者ALSFRS-R总评分结果的箱线图。图10显示每个治疗组中每个受试者在X轴上指示的从基线的变化，线指示组的中值评分，并且基线由0指示。这些数据显示12周研究中从基线到终点的平均/中值变化是安慰剂-3/6/-4. 0，50mg 治疗组-5. 0/-3. 0，150mg 治疗组-3. 3/-2. 5，和 300mg 治疗组-2. 2/-2. O。因此，相对于安慰剂组，300mg治疗组显示从基线到终点的平均ALSFRS-R变化的39%提高和从基线到终点的中值ALSFRS-R变化的50%提高，如图11图形显示。12周研究期间ALSFRS-R的这种剂量相关提高表明，大于约300mg右旋普拉克索的日剂量可以减缓ALS症状进展速度，所述症状包括例如运动功能丧失。实施例2如表3所示，第I部分中治疗组经历与基线水平相比超过7%体重减轻的患者数目，研究中作为不良事件的预定标准。符合该标准的六名研究受试者中，五名受试者接受安慰剂或测试的最低剂量50mg/天右旋普拉克索，而较高剂量组中仅一名患者符合过度体重减轻的标准。
表3 :右旋普拉克索治疗的ALS患者的体重减轻右旋普拉克索右旋普拉克索右旋普拉克索安慰剂50mg150mg300mg体重3/26(11. 5% ) 2/22(9. 1% ) 0/24(0. 0% ) 1/25(4. 0% )实施例3完成第I部分(如实施例I所列)的受试者有资格进入研究的第2部分。第2部分是随机双盲2组别平行组延伸研究，评价口服施用2个剂量水平的右旋普拉克索(50mg和300mg)的长期安全性、耐受性和临床效应。在第I部分结束后，进行4周单盲安慰剂清除期。然后使受试者随机分入2个日剂量水平右旋普拉克索(50mg或300mg)之一，并在第2部分中治疗达72周。基于来自第I部分的300mg/天的治疗效应的初步证据，在试验结束时 积极的受试者有机会继续接受安全性延伸方案的公开标签的高剂量右旋普拉克索(300mg/天)。研究的第I部分和第2部分的研究示意图示于图12。预期在第I部分第12周就诊结束时转入研究的第2部分；因此，第I部分第12周评价不需要在第2部分开始时重复，并且这些评价用作安慰剂清除期的基线。在第2部分开始时，所有受试者参与单盲(受试者盲)的4周清除期，期间所有受试者接受安慰剂并观察撤回效应。在清除期间，受试者被指示继续接受其每12小时的研究治疗，并且在第2部分第4周剂量前就诊的早上停止给药。在第4周就诊前，联系受试者并提醒他们在第4周(基线)就诊的早上停止其给药。在4周安慰剂清除期完成之后，受试者以双盲方式以I : I方式随机分入右旋普拉克索治疗组低剂量(25mg，每天两次)或高剂量(150mg，每天两次)。在研究药物施用之前，以如下顺序进行临床评价=McGill SIS、不良事件信息、ALSFRS-R和直立VC ;进行身体检查，包括体重，并测量生命体征；进行12-导ECG ;收集血液和尿液样品进行安全性实验评价；在所有受试者中进行锂筛选，并对有生育能力的女性进行血清妊娠试验；并收集有关伴随药物的信息。在完成所有基线剂量前程序之后，受试者服用I剂量(2片)活性研究药物。在第一剂量研究药物之后，收集不良事件信息。研究药物施用后大约2小时(±20分钟)，测量生命体征并进行12-导ECG。受试者被分配门诊患者研究药物，并指示在第4周就诊当天第一剂量之后大约12小时服用第二剂量。指示受试者在研究的剩余时间每天早上大约相同时间服用一剂量研究药物并间隔12小时后在晚上服用一剂量研究药物。受试者在整个研究期间对研究治疗保持盲。在第2部分基线就诊之后，就诊被安排在第6周、第8周、第12周、第20周、第28周、第40周、第52周、第64周和第76周；就诊在目标就诊日期的3至5天内进行。在就诊时，收集不良事件和伴随药物信息，测量生命体征，进行12-导ECG，并收集血液和尿液样品进行安全性实验评价。此外，在第6周之后的所有就诊时，进行临床评价(McGill SIS、ALSFRS-R、直立VC)、包括体重的身体检查、对有生育能力的女性的血清妊娠试验、和锂筛选；分配其他门诊患者研究药物(除了第76周)；并计算药物依从性。在第16、24、34、46、58和70周，受试者被电话联系。在电话联系期间，完成McGill SIS和ALSFRS-S，并收集不良事件信息；此外，在第34、46、58和70周，由当地实验室收集并分析有生育能力的女性的血清妊娠试验，结果提交给诊室。在第28周(或早期中止)，收集血浆样品进行蛋白生物标志物分析。
在研究的第2部分期间，随机化受试者每天两次口服2片(25mg或150mg右旋普拉克索)持续76周。右旋普拉克索作为在上部和下部具有凹边的白色未标记圆形固体片施用。安慰剂清除期使用的安慰剂片与活性片在视觉上难以区分。第2部分中活性药片的剂量强度是25mg和150mg。剂量水平以二盐酸盐表示(即，进行大约6%的调整以说明最终盐形式中一水合物的重量)。固体片剂含有以下非活性成分(以百分比体积顺序列出)微晶纤维素、甘露糖醇、交聚维酮和硬脂酸镁(植物来源)。在第2部分中，研究药物在基线、第4周(安慰剂清除末期)、第8周、第12周、第20周、第28周、第40周、第52周和第64周分配，基线是与第I部分第12周就诊相同的就诊(安慰剂清除期开始)。受试者使用的非方案中规定的研究药物的任何药物或补充物被认为是伴随药物，不论它是处方药物还是非处方产品。本研究期间伴随药物的使用在研究的第2部分期间被记录。所有伴随药物被记录在受试者来源文件和CRF上。试验期间不允许其他多巴胺激动剂药物的共同施用。
在研究开始时服用伴随的Rilutek (利鲁唑)的受试者在第I部分第I天之前维持稳定剂量2个月，并在整个研究期间继续服用相同剂量(除非确定利鲁唑因医疗原因而应该被中止，这种情况下不应该重新开始)。任何计划的利鲁唑剂量调整将在确定继续适合本研究之前被讨论。之前中止利鲁唑的受试者可能已经被招募到研究中，但是在随机化之前需要I个月的清除期。在研究期间监测维生素、矿物质和补充物的使用。研究期间使用的所有维生素和补充物的日摄入在第I部分第I天之前稳定至少14天。下列补充物符合规定的剂量限值，并且剂量在第I部分第I天之前和整个研究期间保持稳定至少14天CoQ10 ( 600mg/天，肌酸彡5g/天，维生素ES 1000IU/天，和维生素CS IOOOmg/天。以上日剂量限值包括通过使用多种维生素和补充物而获得的剂量。整个研究期间，密切监测受试者以观察意想不到的或临床上显著的安全性或耐受性事件。安全性评价包括身体检查、神经系统检查、生命体征、12-导ECG、实验室评价、锂筛选和不良事件的监测。在受试者休息5分钟之后测量生命体征，包括收缩期和舒张期血压、呼吸率、脉搏率和温度。以下指南用于评级AE强度温和事件与受试者关系不大和/或没有临床显著性。预期事件对受试者健康或状态没有任何影响。中等受试者具有足以引起干扰或改变日常活动的不适。事件与受试者健康或状态有一定关联。事件可能需要医疗介入。严重受试者无能力且不能工作或参与许多或所有日常活动。事件与受试者具有明确关联或者对受试者健康或状态产生明显威胁。事件很可能需要医疗介入或密切跟踪。通常在整个研究期间进行AE的检查。最低限度，这种检查在每次受试者就诊期间进行，包括电话联系时。对AE的检查将在给定受试者交流的早期进行。这在相同就诊期间施行功能评级量表(ALSFRS-R)时是特别重要的。在此类就诊期间，AE检查将在施行ALSFRS-R之前进行。ALSFRS_R、VC和McGill QoL-SIS评分由治疗组总结，变化速率估值从线性混合效应模型推导。之前已经显示了 ALSFRS-R随时间的线性下降。如果未能保持线性假设(二次项，P值< 0. 05)，将使用重复测量混合效应模型。使用混合模型分析来拟合同时包括时间、治疗组和时间与治疗组之间相互作用的模型。对每个治疗组估计的时间系数(斜率或变化速率)用于测试治疗组之间的差异。报告了时间系数估值及其标准误。根据从死亡率(时间与死亡率)和存活受试者的功能下降(ALSFRS-R从基线的变化)的联合评级推导的等级评分，使用Finkelstein和Schoenfeld提出的方法进行额外的敏感性分析。通过比较每一个受试者与试验中每一个其他受试者来计算受试者评分(评级)，如果结果好于被比较的受试者则评分设为+1，如果较差则为-1，如果死亡则为O。然后通过总结其与研究中所有其他受试者的比较来计算受试者等级(评分)。为此比较，比对比受试者更早死亡的受试者被给出-I的比较评分；如果2名受试者完成研究，其比较评分是基于研究结束时的ALSFRS-R变化值的比较；如果受试者在早期中止，其与每一个其他受试者的比较是基于在他们都具有ALSFRS-R值的最后时间点的ALSFRS-R变化的比较。这导致死亡的受试者获得最差评分(等级)并根据死亡时间来评级；存活的受试者评级高于死 亡并且一般根据其终点ALSFRS-R变化值来评级，如上所述特殊处理以评级早期中止。对于双盲，为每个治疗组提供第2部分活性治疗期、死亡或气管造口术的中值时间的Kaplan-Meier估值和95%置信区间、以及第I个四分值和第3个四分值和95%置信区间。2个治疗组之间的比较使用时序检验来进行。还提供了每个治疗组的Kaplan-Meier估计曲线图。住院进行气管造口术或者死亡或者检查的受试者的数量和百分比被列表。如果发生的事件数量不足，仅提供住院进行气管造口术或者死亡或者检查的受试者的列表。对于双盲，为每个治疗组提供第2部分活性治疗期、NIV > 22小时/天持续> 10连续日或或气管造口术或死亡的中值时间的KapIan-Meier估值和95 %置信区间、第I个四分值和第3个四分值和95%置信区间。与死亡或气管造口术时间类似地分析AV或气管造口术或死亡时间。该分析仅包括ITT群体中在基线没有进食安排的受试者。对于双盲，与死亡或气管造口术时间类似地分析第2部分活性治疗期、进食管安置时间。如果发生的事件数量不足，仅提供具有进食管安置或被检查的受试者的列表。使用对第2部分每个研究期的描述性统计，由治疗组总结以天计的给药持续时间和以mg计的平均日剂量。使用描述性统计和依从性< 80%、80-100%和> 100%的受试者数量和百分比，由治疗组总结对双盲的百分比依从性、第2部分活性治疗期。SAP规定，将对ITT群体进行临床状态评估数据的分析，其中ITT群体由安全性群体中所有受试者的数据组成，对安全性群体获得至少I种基线后临床状态评价(McGillSIS,ALSFRS-R或VC)。SAP中，死亡或气管造口术时间的分析列于临床状态评价数据之下，这意味着该分析对ITT群体进行。然而，50mg组的I名受试者在随访28天后死亡，没有McGill SIS、ALSFRS-R或VC的评价。因为不适合从存活分析中排除随访期间死亡的任何随机化治疗的受试者；对安全性样品进行存活分析、死亡或气管造口术时间、和结合死亡时间与ALSFRS-R从基线变化的联合评级分析，50mg组中48名受试者，300mg组中44名受试者。完成研究的第I部分的总计97名受试者进入第2部分的安慰剂清除期。在20个参与地点的地点招募范围从最少I名受试者到最多9名受试者。五(5)名受试者在早期从安慰剂清除期中止1名受试者撤回同意，I名受试者不再随访，并且3名受试者由于ALS而死亡。九十二名(92)受试者完成安慰剂清除期并进入双盲治疗期。
总计92名随机化受试者在双盲治疗期服用至少I剂研究药物。四十八(48)名受试者被随机分入50mg右旋普拉克索，44名受试者被随机分入300mg右旋普拉克索。七i^一
(71)名受试者在第28周完成研究。二i^一 (21)名受试者(14名受试者在50mg组，7名受试者在300mg组)在第28周之前中止研究。早期中止的大部分常见原因是ALS相关死亡(8名受试者)和撤回同意(7名受试者)。应该注意，仅死于治疗的受试者作为“死亡”包括在布置表中。在前24周随机化活性治疗期中，死亡总数是50mg组7名和300mg组2名。另外三名受试者在完成第28周就诊后死亡。另外6名受试者在中止研究后死亡，其中大多数由于不能行动到研究中心就诊而撤回同意。双盲治疗期中，所有92名随机化受试者服用至少I剂活性研究药物并且包括在安全性群体中。92名随机化受试者中90名具有至少I种基线后临床状态评价并包括在ITT群体中。50mg组中两名受试者错过了所有基线后临床状态评价并从ITT群体排除。 在安慰剂清除期的基线(第I部分，第12周)使用的药物符合研究群体的年龄和ALS诊断。在基线，96(99% )受试者接受一种或更多种药物。> 20.0%受试者使用的WHO药物类别总体包括维生素(64% )、其他神经系统药物(58% )、神经兴奋剂(40% )、抗炎和抗风湿产品(31% )、其他消化道和代谢产品(31% )、抗凝血剂(27% )、止痛药(26% )、月旨质调剂剂(24% )和神经阻断剂(24% )。五十六名受试者(58% )在基线服用伴随的利鲁唑。安慰剂清除期间的其他常用伴随药物是生育酚(31% )、泛癸利酮(29% )和抗坏血酸(27% )。在双盲治疗期的基线(第2部分，第4周)，91(99%)受试者接受一种或更多种药物。> 20. 0%全部受试者使用的WHO药物类别总体包括其他神经系统药物(59% )、维生素(59% )、神经兴奋剂(41% )、抗炎和抗风湿产品(30% )、其他消化道和代谢产品(28% )、抗凝血剂(27% )、止痛药(25% )、神经阻断剂(25% )、脂质调剂剂(23% )、肌肉松弛剂(23%)、作用于肾素-血管紧张素系统的药物(21%)和泌尿外科药物(20%)。五十四名受试者(59%)在基线服用伴随的利鲁唑；伴随的利鲁唑使用在50mg组中是52%，在300mg组中是66%。在双盲治疗期中，受试者高度依从研究药物。经第28的中值依从性在50mg组中是99.0%，在30011^组中是98.2% (表15)。二十二名受试者(每组11名)具有> 100%的依从性。经研究结束的依从性类似于经第28周的依从性。ALSFRS-R的每个条目以4至0量表评分，4指示正常功能，每个更小的数字指示功能的进行性恶化。因此，对于从基线变化，0的评分将指示无功能丧失，并且逐渐降低的评分将指示更大的功能丧失。在安慰剂清除期的基线(第I部分第12周)，ALSFRS-R总评分在4个第I部分治疗组中是类似的，安慰剂、50mg、150mg和300mg组的平均评分分别是35. O、32. 4、35. 8和36. 2，并且中值评分范围从34到37。经4周的安慰剂清除期，这些组中从基线的平均变化是-I. 5 (安慰剂)、-0. 7 (50mg)、-I. 0 (150mg)和-I. 5 (300mg)。对于在安慰剂清除期组合的所有受试者(N = 92)，平均基线值是34. 9，并且从基线到4周安慰剂清除结束时的平均和中值变化分别是-I. 2和-0. 5。在安慰剂清除期的基线(第I部分第12周)，直立VC的平均值在4个第I部分治疗组-安慰剂、50mg、150mg和300mg组中分别是78. 5 %、82. 5%、82. 3%和82. I % 平均值在安慰剂、50mg和150mg中是类似的(范围80. 9至82. 7% );在300mg组中的中值直立VC是91.2%。经4周的安慰剂清除期，这些组中VC从基线的平均变化是-5. I % (安慰剂)、-2.9% (50mg),-1.7% (150mg) -2.7% (300mg)。对于在安慰剂清除期组合的所有受试者(N = 92)，基线的平均直立VC是81. 3%，并且从基线到安慰剂清除结束时的平均和中值变化分别是-3. 1%和_3.5%。利用McGill SIS，受试者将其生活质量以0(极差)到10(优良)的量表评级。从基线的下降指示受试者生活质量的恶化。在安慰剂清除期的基线(第I部分第12周)，McGillSIS评分在4个治疗组中不同，在50mg组中最低平均评分(6. 3)，并且在安慰剂和300mg组中最高平均评分(7. 3)。对于在安慰剂清除期组合的所有受试者(N = 92)，平均基线值是6. 9，并且从基线到安慰剂清除结束时的平均和中值变化分别是-0. 3和0. O。对安全性群体而非ITT群体进行存活分析，以包括所有受试者死亡。没有任何一个受试者经双盲治疗期的第28周需要气管造口术。在经第28周的双盲治疗期中，50mg组 中9(19% )受试者和300mg组中3(7% )受试者死亡。因此，50mg组中81%和300mg组中93%不需要气管造口术并且未死亡。基于时序检验，两个治疗组之间死亡时间的差异接近统计学显著性(P = 0. 0708)。应该注意，第2部分期间所有死亡，包括在从研究中止后发生的死亡，被计入Kaplan-Meier估值。图13提供了经第28周气管造口术或死亡时间的Kaplan-Meier估值的图不。在第2部分中ALSFRS R评分的分析的线性测试得到非显著的二次项；因此，线性混合效应模型被用作初步分析。在双盲治疗期的基线(第2部分第4周)，ALSFRS-R总评分在2个治疗组中是类似的，两个治疗组中中值评分都是35，并且50mg组中平均评分是34. 0，而300mg组中平均评分是33. 8。第8周开始并继续经第28周，ALSFRS-R总评分从基线的平均变化在300mg组中与50mg组相比减弱；平均变化在50mg组中是-6. 5，并且在300mg组中是-6. 2。平均变化评分的治疗组差异是真实治疗组差异的偏差估值，这种偏差是由于50mg组比300mg组更大数目的死亡和退出。治疗组差异更适当的估值由SAP中规定的斜率估值提供。经研究第28周线性混合效应模型的ALSFRS-R评分斜率估值对于50mg组是-I. 283，对于300mg组是-I. 021。这对应于在治疗24周内，相对于50mg组，300mg组的ALSFRS-R评分下降速率相对降低20. 4% (p = 0. 1778)。从斜率线性混合效应模型估计的平均(SE)ALSFRS-R总评分的曲线示于图14。当死亡在治疗组间分布不均等时，即使是混合效率斜率模型也可能不足以说明治疗效应估值中的死亡效应。为此原因，SAP规定了作为敏感性分析的广义GehanWilcoxon秩检验，基于存活时间和ALSFRS-R评分从基线变化的联合评级。通过存活时间的Kaplan-Meier生命表估值描述了死亡频率和时间的分析，对此通过时序检验分析了治疗组差异。在经第28周的双盲治疗期间，总计在50mg组中9名死亡和300mg组中3名死亡(p=0. 0708 ;图15)，这包括在中止研究药物之后但在第2部分第28周之前死亡的50mg组中2名受试者和300mg组中I名受试者。进行存活和ALSFRS-R数据的联合秩检验以比较2个治疗组之间的总体临床结果。第28周观察到50mg组与300mg组的联合秩检验(广义Gehan Wilcoxon检验)的统计学显著差异(P = 0.046)。当对等级进行协方差分析(ANCOVA)以调整基线变量时，这种差异的统计学显著性增加(P = 0. 0115)。ANCOVA的协方差包括基线ALSFRS-R评分、症状发作时间、疾病发作部位和利鲁唑的伴随使用。前3个协方差基于逐步回归来选择以选择与等级相关的变量，并且因为其潜在的混合作用而包括利鲁唑的伴随使用。图16显示组合的死亡时间和ALSFRS-R总评分从基线变化的联合评分的平均等级图。为死亡时间之后首次安排的就诊输入0的ALSFRS-R评分是用于调整死亡结果影响的线性混合效应斜率的替代方法。该方法没有在SAP中预先规定，但已经被其他ALS研究使用。因为随机化双盲治疗期间死亡的极大不平衡(有利于300mg组)，对2组斜率产生的影响是在50mg组中-2. 05和在300mg组中-I. 19，下降减少42% (p = 0. 018 ;图17)。在SAP中预定的另一种敏感性分析是重复测量混合效应模型，在第28周比较2个治疗组。基于从该模型的估值，300mg组的ALSFRS-R评分下降比50mg组小19.7% (-5.66与-7. 05，p = 0. 345)。主要比较第28周治疗组的该模型不足以说明50mg治疗组中更高早期死亡率的效应。重复测量混合效应模型环境中比较治疗组的替代统计学检验是在所有 就诊中平均的平均ALSFRS-R评分的总体差异，该检验结果有利于300mg组。第2部分中利鲁唑对ALSFRS R总评分或死亡率或者对通过存活和ALSFRS-R评分变化联合确定的等级无影响。ALSFRS-R总评分还经研究结束的来评估。类似于活性治疗24周的发现，在经研究结束的的每次评估，ALSFRS-R总评分从基线的平均变化在300mg组中与50mg组相比减弱。过去第28周的平均值低估了治疗组中死亡和退出率差异导致的治疗组差异，并且被在最后受试者完成第28周之后研究的管理结束导致的较少的受试者数目和随访数据丢失降低。平均ALSFRS-R域评分的治疗组差异是50mg组比300mg组较大数目死亡和退出导致的真实治疗组差异的偏差低估。在双盲治疗期的基线(第2部分第4周)，直立VC的平均值是在50mg组中76. 7%和在300mg组中81. 7%，两组之间的基线不平衡为5分(表4)。从基线到第28周的直立VC平均变化是在50mg组中-12. 4%和在300mg组中-15. 1% ;中值变化分别为-10.4%和-11. 5%。从基线到第8、12、20和28周和第2部分终点直立肺活量的平均和中值变化概况提供于表4。表4.第2部分直立肺活量从基线的平均变化-双盲治疗期(ITT群体)
权利要求
1.一种用于治疗患者的肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，该方法包括 给患者施用有效量的大致手性纯的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。
2.如权利要求I所述的方法，其中治疗包括减缓肌萎缩性侧索硬化(ALS)的进展，降低肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状的强度，减少肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状的发作，降低与肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关的体重减轻，逆转与肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关的体重减轻，延迟死亡及其组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状选自由精细运动功能、粗大运动功能、延髓功能、呼吸功能及其组合组成的组。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关症状选自由行走、言语、进食、吞咽、书写、爬楼梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持卫生、呼吸、呼吸困难、端坐呼吸、呼吸功能不全及其组合组成的组。
5.如权利要求I所述的方法，其中所述有效量是每天约50mg至约300mg。
6.如权利要求I所述的方法，其中所述有效量是每天约150mg至约300mg。
7.如权利要求I所述的方法，其中所述有效量是每天约300mg或更多。
8.如权利要求I所述的方法，其中施用包括每天2次施用等于约一半日剂量的剂量。
9.如权利要求I所述的方法，其中施用包括每12小时施用等于约一半日剂量的剂量。
10.如权利要求I所述的方法，其中施用包括每天4次施用等于约四分之一日剂量的剂量。
11.如权利要求I所述的方法,其中施用包括每天2次施用约150mg。
12.如权利要求I所述的方法,其中施用包括每天4次施用约75mg。
13.如权利要求I所述的方法，其中所述方法进行选自由以下时段组成的组至少约12周、至少约6个月、至少约I年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年和直至患者死亡。
14.如权利要求I所述的方法，其中所述方法至少每天进行，持续无限的时间量。
15.如权利要求I所述的方法，还包括与施用大致手性纯的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐同时或共时地施用一种或更多种其他ALS治疗。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述一种或更多种其他ALS治疗包括利鲁唑。
17.如权利要求I所述的方法，其中所述患者在开始施用(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐之前不到约两年开始表现出ALS症状。
18.如权利要求I所述的方法，其中所述患者在开始施用(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐之前至少超过约两年开始表现出ALS症状。
19.如权利要求I所述的方法，其中所述患者在ALS功能评级量表修订版(ALSFRS-R)评分中表现出与基线相比超过20%的改善。
20.如权利要求I所述的方法，其中所述患者在ALS功能评级量表修订版(ALSFRS-R)评分中表现出与基线相比超过30%的改善。
21.如权利要求25或26中任一项所述的方法，其中所述改善在选自由以下时段组成的组的时段内是明显的不到约9个月、不到约6个月、不到约3个月和不到约I个月。
22.如权利要求I所述的方法，其中施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐导致患者精细运动功能丧失速率的减缓。
23.如权利要求I所述的方法，还包括在施用有效量的大致手性纯的^R)-2-氨基-4，.5.6.7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐之前施用大于有效量的日剂量持续一段时间。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述大于有效量是大于150mg。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述大于有效量是大于300mg。
26.如权利要求23所述的方法，其中在施用有效量之前的所述一段时间是约I周至约.12周。
27.如权利要求23所述的方法，其中在施用有效量之前的所述一段时间是约2周至约.6周。
28.如权利要求23所述的方法，其中施用有效量的大致手性纯的^R)-2-氨基-4，5，.6.7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐被无限期地进行。
29.如权利要求I所述的方法，其中有效量的大致手性纯的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐以初始剂量施用并在其后每一次施用中施用。
30.如权利要求I所述的方法，其中给药实现了选自由以下剂量依赖性的稳态AUCch12(hX ng/mL)组成的组针对50mg有效量的836±234、针对150mg有效量的2803±1635和针对300mg有效量的6004 ±2700。
31.如权利要求I所述的方法，其中所述有效量包括稳定日剂量。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述稳定日剂量包括约50mg至约300mg的大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述稳定日剂量包括每天I至5个单位剂量。
34.如权利要求33所述的方法，其中每个单位剂量是固体单位剂量。
35.如权利要求31所述的方法，其中施用包括每天2次施用一个单位剂量，其中每个单位剂量等于所述稳定日剂量的大约一半。
36.如权利要求31所述的方法，其中施用包括每12小时一次施用一个单位剂量，其中每个单位剂量等于所述稳定日剂量的大约一半。
37.如权利要求31所述的方法，其中施用包括每天4次施用一个单位剂量，其中每个单位剂量等于所述稳定日剂量的大约四分之一。
38.如权利要求31所述的方法，其中施用包括每天2次施用两个单位剂量，其中每个单位剂量是约150mg。
39.如权利要求31所述的方法，其中施用包括每天4次施用四个单位剂量，其中每个单位剂量是约75mg。
40.如权利要求31所述的方法，其中施用稳定日剂量的大致手性纯的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐进行至少约12周。
41.如权利要求39所述的方法，其中施用稳定日剂量的大致手性纯的^R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐进行无限的时间量。
42.如权利要求31所述的方法，其中所述稳定日剂量在整个治疗方案中是一致的。
43.如权利要求31所述的方法，其中初始日剂量等于其后每个日剂量。
44.如权利要求31所述的方法，其中在施用所述稳定日剂量之前没有滴定。
45.如权利要求31所述的方法，其中施用实现了选自以下的剂量依赖性的稳态AUCch12 (h X ng/mL)针对50mg稳定日剂量的836 ± 234、针对150mg稳定日剂量的2803±1635或针对300mg稳定日剂量的6004±2700。
46.如权利要求I所述的方法，还包括监测所述患者。
47.如权利要求I所述的方法，还包括监测所述患者的中性粒细胞减少症。
48.如权利要求I所述的方法，还包括监测所述患者的ALSFRS-R评分。
49.如权利要求I所述的方法，还包括监测所述患者的精细运动功能、粗大运动功能、延髓功能、呼吸功能及其组合。
50.如权利要求I所述的方法，还包括监测选自由以下行为组成的组吞咽、书写、言语、行走能力、爬楼梯能力、穿衣能力、保持卫生的能力及其组合。
51.如权利要求I所述的方法，还包括每6个月安排一次就诊，持续至少12个月。
52.如权利要求I所述的方法，其中所述患者易患肌萎缩性侧索硬化(ALS)但未表现肌萎缩性侧索硬化(ALS)症状。
53.如权利要求I所述的方法，还包括给所述患者的家庭成员施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢_6_(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。
54.如权利要求I所述的方法，其中治疗包括给未表现肌萎缩性侧索硬化(ALS)症状的患者施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。
55.如权利要求I所述的方法，其中治疗包括给易患肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者施用大致手性纯的(6R)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑或其药学可接受的盐。
全文摘要
公开了右旋普拉克索的药物组合物和使用这种组合物治疗ALS的方法。
文档编号A61K31/425GK102802418SQ201080036674
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月21日 优先权日2009年6月19日
发明者V·格里布科夫, M·E·博兹克 申请人:诺普神经科学股份有限公司