作为增溶剂的单萜糖苷类及其组合的制作方法

专利名称：作为增溶剂的单萜糖苷类及其组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及新组合物和在一些萜糖苷类作为无毒性天然增溶剂在制备各种药物、 农用化学品、化妆品和食品水溶液中的应用。
背景技术：
药物溶解度和络合剂水溶性差是递送药物或其他生物活性化合物的常见阻碍并且是配制新药物产品中的主要挑战。在商品药物的动态水溶性研究中，发现87%在水中具有的溶解度为彡 65μ g/mL和 7%彡 20μ g/mL(Lipinski，C.等人，Adv. Drug Deliv. Rev. (1997)23:3-25)。 药物最低可接受的水溶解度基于lmg/mL临床剂量和平均渗透性约为52μ g/mL溶解度 (C. A. Lipinski, J Pharm Tox Meth (2000) 44 =235-249) 制药工业已经使用了各种方法增加药物制剂的水不溶性药物的溶解度。常用的方法是使用一种或多种络合剂(例如环糊精)、共溶剂(例如乙醇、聚乙二醇)、表面活性剂(例如Cremophor EL,Tween 80)、乳化剂 (例如卵磷脂、甘油)和脂质体、胶束和纳米混悬技术，可以是它们的单独形式或其组合。在这组中，络合剂在改善水不溶性药物的溶解度中的应用正在增加。络合剂通过形成与药物非共价化学计算量缔合改善水溶解度。目前，制药工业中的主要络合剂是各种形式的环糊精(“CDs”分子量约为1135道尔顿)，其与水不溶性药物形成包合络合物。环糊精包合络合的应用已经成功地增溶了许多不溶性药物，包括抗真菌药伏立康唑和抗精神病药物甲磺酸齐拉西酮，其应用磺丁基醚-β-环糊精作为络合剂。大部分重要的环糊精是母体α-、 β -禾Π Y -⑶以及两种改性的羟丙基-β -⑶和磺丁基醚-β -⑶。然而，甚至应用环糊精也具有缺陷。一些这些限制包括约药物分子与CDs的包合容量缺乏相容性、在稀释过程中形成的CD-药物复合物沉淀(例如在胃中)、均勻CDs的潜在毒性和质量控制和达到期望的溶解度效果的络合效率低。因此，在克服或减少这些限制方面优于环糊精的新络合剂对配制药物、化妆品、农业化学品和食品产品而言是需要的。表面活性剂化合物广泛应用于增溶药物化合物，因为表面活性剂具有两亲特性并且可以在水中形成胶束或脂质体。水溶性胶束或脂质体具有可以容纳水不溶性分子的疏水芯，由此改善溶解度。胶束大小可以改变，其中的一些是纳米大小的，称作纳米胶束。表面活性剂基于其亲水性基团的电荷分类离子型 (例如阴离子型、阳离子型)和非离子型表面活性剂。表面活性剂具有许多应用，例如，洗涤齐U、乳化剂、化妆品和增溶剂。用于增溶水不溶性药物的一些表面活性剂包括丙二醇、甘油、 十二烷基硫酸钠和磷脂。胶束在药物制剂中具有许多优点，但增溶效率已经成为主要阻碍之一。为无毒性的天然成分且优于目前可得到的表面活性剂的新的有效表面活性剂保持了克服局限和促进药物、化妆品、农业化学品和食品产品制剂的希望。
不溶于水的重要化合物二萜类.紫杉烷类是紫杉属植物(紫杉)例如红豆杉科中太平洋紫杉(短叶红豆杉)产生的二萜类。紫杉烷类包括紫杉醇和多西他赛。紫杉醇是TAX0L, 药物名称下的抗癌药且多西他赛在 TAX0TERE 名称下使用(Medicinal Natural Products-Α Biosynthetic Approach, 1997, John Wiley & Sons, Chichester, England ;ppl86_188)。紫杉醇是已知的抗癌二萜类生物碱并且不溶于水。紫杉醇的结构如图IJ中所示。紫杉醇的治疗溶液目前包含油或无水乙醇或它们两者；或紫杉醇结合清蛋白。这些制剂无一是真水溶液。其他紫杉烷类包括浆果赤霉素IIIUO-脱乙酰基巴卡丁 III、三尖杉宁碱和10-脱乙酰基三尖杉宁碱。这些紫杉烷类的特征在于4-元氧杂环丁烷环和在其结构上的复杂酯侧链。全部的紫杉烷化合物的水溶性都差。(美国专利申请公开号US 2007/003M38)。其他医学上重要、但不溶性或难溶性二萜类包括维生素A酸类(维生素A、视黄醇(维生素Al)、去氢视黄醇(维生素A2)、维A酸、13-顺式-维生素A酸和其他视黄醇衍生物、银杏苦内酯和forsakolin ( 一种富有希望的治疗青光眼、充血性心力衰竭和支气管哮喘的药物)。喹啉类生物碱.喹啉类生物碱是在其结构上具有喹啉的生物碱并且是萜类吲哚生物碱修饰物。分离自喜树(珙桐科)的喜树碱是喹啉类生物碱。喜树碱(CPT)是细胞毒性生物碱并且经报道具有抗肿瘤特性，这可能是通过抑制拓扑异构酶1实现的。(参见， 例如，美国专利US4，943，579)。喜树碱的结构如图II中所示。它在水中的溶解度差(The Merck Index, 1996)。喜树碱的半合成类似物例如托泊替康和伊立替康是经批准的化疗药。 天然喜树碱包括喜树碱、10-羟基喜树碱、甲氧基喜树碱和9-硝基喜树碱。天然喜树碱无一是水溶性的(参见，例如，美国专利申请公开号US2008/0M^91)。喜树碱具有广谱抗癌活性，但水溶解度差已经限制了作为化疗剂的直接应用。其他喹啉类生物碱包括长期公认的抗疟药奎宁、奎尼丁、辛可尼丁和辛可宁。姜黄素类/酚类.姜黄素类/酚类是一类在来自姜科植物姜黄的姜黄根药料中发现的化合物。姜黄素类包括，例如，姜黄素、去甲氧基姜黄素和双-去甲氧基姜黄素。其他酚类包括，例如，生育酚(维生素E)、丙泊酚和姜酚。姜黄素是橙黄色色素，其在姜黄根药料来源的姜黄根茎中发现。姜黄素的结构如图IA中所示。已经报道姜黄素具有几种有益的特性，包括促进保健、抗炎和抗微生物特性和治疗消化性疾病(参见，例如，美国专利 US6，673，843)。姜黄素是不溶于水的亲脂性化合物(The Merck Index, 1996) 0维生素E的最有效形式之一 α-生育酚是不溶于水的脂溶性酚类化合物。姜酚是主要分离自姜根(生姜)的脂溶性酚类化合物。姜酚(例如6-姜酚)可以减轻因晕动病或妊娠导致的恶心并且还可以缓解偏头痛。丙泊酚是用于麻醉和安眠应用的药物。目前，存在两种使用丙泊酚的药物形式。其结构如图IL中所示。将丙泊酚配制成大豆油/丙泊酚在水中的混合物的乳剂。更新的非专利制剂包含偏亚硫酸氢钠或苄醇。丙泊酚乳剂(也称作“健忘症乳状物”)是高度不透明的白色流体。该药物作为200mg丙泊酚在20mL乳化剂(1%)中的形式销售。丙泊酚的其他药物形式是药物磷丙泊福的水溶性形式。醌类.醌类是一类具有完全共轭环状二酮结构的化合物。这类化合物包括，例如， 泛醌类(辅酶Q，例如辅酶Q10)、质体醌、蒽醌类(例如大黄酸、大黄素、茜草素和亮黄素)、 菲醌类(例如隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA和二氢丹参酮)和二-蒽醌类(例如番泻苷A和B)。例如，丹参酮IIA是丹参酮的天然类似物之一。丹参酮IIA的结构如图IB中所示。 已经报道丹参酮类具有减弱心肌细胞中肥大以辅助治疗肥胖的各种生理活性。(参见，例如，美国专利申请公开号US 2007/0248698) 0丹参酮IIA(以及其他丹参酮类例如丹参酮 I)溶于甲醇，但不溶于水。另一种醌是辅酶QlO (通常缩写为CoQlO)，即苯醌。CoQlO的结构如图IC中所示。 这种油溶性类维生素物质是需氧细胞呼吸中电子传递链的成分。CoQlO作为抗氧化剂起作用并且通常用作膳食补充剂。与CoQlO相关的问题在于其在水中的不溶性和低生物利用度。已经研发了几种制剂并且对动物或人进行了测试，包括尝试减小化合物的粒度和增加其表面积、使用在油混悬液中的CoQlO的软胶囊、使用固体CoQlO与泰洛沙泊聚合物的水性分散体、基于各种增溶剂即氢化卵磷脂的制剂和使用环糊精、载体如脂质体、纳米粒和树状聚合物的络合。CoQlO在水溶液中增溶具有作为新医学治疗的许多应用，包括通过注射给药。Microlides. Microlides是一大族化合物，许多具有抗生素活性，其特征在于大环内酯环，典型地为12-、14-或16-元(反映出所用单元的数量)，但还可能是甚至更长的具有26-38-元环大小的microlide环的聚烯大环内酯类。典型的大环内酯类一些实例是来自红霉素链霉菌的红霉素类(14-元)、来自抗生链霉菌的竹桃霉素(14-元)、来自产二素链霉菌的螺旋霉素I、II和111(16-元)、来自新霉素链霉菌的泰洛星(16-元)和阿维菌素(具有长聚酮化合物链的16-元)。聚烯大环内酯类的一些实例是来自结节链霉菌的两性霉素B、来自诺尔斯链霉菌的制霉菌素、来自筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis) 的他克莫司03-元)和雷帕霉素(西罗莫司；31-元)。两性霉素B是来自链霉菌属的聚烯抗真菌抗生素并且具有覆盖酵母和其他真菌的抗微生物谱，其为不溶于水的淡黄色粉末。两性霉素B的结构如图IK中所示。两性霉素 B的应用实例为(1)抗真菌两性霉素B的口服脂质体制剂用于治疗真菌疾病，例如鹅口疮；( 在组织培养物中用于预防真菌污染的细胞培养物。它通常以浓缩脂质复合物/脂质体溶液的形式销售，可以是其自身或与抗生素青霉素和链霉素的组合；C3)在另外的不可治疗的寄生原虫感染例如内脏利什曼病和原发性阿米巴脑膜脑炎中用作抗原生动物药； 和(4)用作对广谱抗生素不应答的发热免疫受损的患者中的抗生素。两性霉素的水性制剂提供给予这种重要药物的新方式，包括静脉内应用。倍半萜内酯类.倍半萜内酯类是一类包含内酯的倍半萜类(15-碳化合物)。不溶性倍半萜类的实例是青蒿素(新的高效抗疟疾化合物、二氢青蒿素和白果内酯(分离自银杏)。青蒿素是用于治疗恶性疟疾的多药抗性株的倍半萜内酯药物。青蒿素分离自植物青蒿，而且也可以由青蒿酸合成。其结构如图ID中所示。青蒿素难溶，这限制了其生物利用度。已经研发了青蒿素的半合成衍生物，包括蒿甲醚和青蒿琥酯。然而，其活性并非长效的，在1-2小时后有效性显著降低。为了抗衡这种缺陷，将青蒿素与本芴醇(也称作本芴醇)一起给予，以治疗不复杂的恶性疟疾。本芴醇具有约3-6天的半衰期。这种治疗称作ACT(基于青蒿素的联合疗法)；其他实例是蒿甲醚-本芴醇、青蒿琥酯-甲氟喹、青蒿琥酯-阿莫地喹和青蒿琥酯-磺胺多辛/乙胺嘧啶。近期试验已经证实ACT有效性为90%以上，其中3天后从疟疾中恢复，甚至使用氯喹抗性恶性疟原虫也得到这一结果。青蒿素水溶液是直接胃肠外施用高度期望的。木脂素类.木脂素类是一类化合物，其中2个苯丙烷松柏醇单体单元偶联在侧链的中心碳上(木脂素类)或另一位置上(新木脂素类)。木脂素类的实例是鬼白毒素(分离自美国鬼臼属植物)、4'-去甲基鬼臼毒素、β -盾叶鬼臼素、α -盾叶鬼臼素、去氧鬼臼毒素、鬼白毒酮、罗汉松树脂酚、yatein和松脂醇。鬼白毒素，也称作codylox或普达非洛， 是木酚素化合物和分离自美国鬼臼属植物根茎(盾叶鬼臼)的非生物碱毒素。其结构如图 IE中所示。鬼白毒素还可以由2个分子的松柏醇以生物方式合成。鬼白毒素是重要抗癌药依托泊苷的药理学前体。还可以给予它以治疗生殖器疣。鬼白毒素难溶于水且包含药学有效量的水溶液尚未得到。黄酮木脂素类.黄酮木脂素类是一类在结构上从类黄酮和木酚素合并的化合物。 它们包括这样的化合物，例如水飞蓟宾、异水飞蓟宾和水飞蓟亭(在来自菊科的植物奶蓟 (水飞蓟属)中观察到。水飞蓟宾、也称作水飞蓟宾是水飞蓟素的主要活性成分，即提取自奶蓟(水飞蓟属)的黄酮木脂素类混合物。水飞蓟宾的结构如图IF中所示。研究启示水飞蓟宾具有保肝(抗肝毒性)特性和针对人前列腺腺癌细胞、雌激素依赖性和不依赖于雌激素的人乳腺癌细胞、人子宫颈阴道部的癌细胞、人结肠癌细胞和小和非小细胞人肺癌细胞的抗癌效果。水飞蓟素的水溶性差和生物利用度低导致研发了增强的制剂。西立匹特(商品名SIL IPH0S )，即水飞蓟素和磷脂酰胆碱(卵磷脂)的复合物的生物利用度高于水飞蓟素约10倍以上。还报道水飞蓟素与环糊精的包合络合物的可溶性远高于水飞蓟素自身。水飞蓟宾的糖苷类显示更好的水溶性和甚至更强的保肝效果。然而，应用于胃肠外给药的原始和未修饰结构形式的药学可接受量的水飞蓟宾的水溶液尚未得到。唑类.唑类是一类5-元氮杂环化合物，其包含至少另一个非碳原子，例如氮、 硫或氧(Eicher, Τ. ；Hauptmann, S.(第 2 版 2003). The Chemistry of Heterocycles Structure, Reactions, Syntheses and Applications. ffiley-VCH. ISBN 3527307206)。伊曲康唑是具有抗真菌活性的三唑。其他三唑抗真菌药包括氟康唑、艾沙康唑、伏立康唑、普拉康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、氟康唑、膦氟康唑、环氧康那唑、三唑醇、丙环唑、叶菌唑、环丙唑醇、戊唑醇、氟硅唑和多效唑。这些化合物实际上不溶于水(例如伊曲康唑，The Merck Index, 1996, p. 895) 0伊曲康唑在口服给药后具有相对低的生物利用度。塞来考昔是吡唑 (罕见的生物碱)，即靶向环加氧酶(COX)酶类的化合物。塞来考昔的结构如图IM中所示。 在药物中，吡唑类用于其止痛、抗炎、解热、抗心律失常、安定、肌肉松弛、精神兴奋、抗惊厥、 单胺氧化酶抑制、抗糖尿病和抗菌活性。塞来考昔是C0X-2抑制剂。塞来考昔难溶于水，这降低了其生物利用度。强心甙类.强心甙类是用于治疗充血性心力衰竭和心律失常的药物。然而，治疗功能依赖于类固醇糖苷配基的结构和所连接的糖的类型和数量。基于糖苷配基的结构，命名两种类型的强心甙类强心内戊酯类(例如地高辛、夹竹桃苷)和蟾蜍二烯羟酸内酯类 (例如嚏根草苷元)。地高辛的结构如图IG中所示。地高辛用于治疗充血性心力衰竭；将该药物配制成包含40%丙二醇和10%乙醇以达到250 μ g/mL浓度的注射溶液。夹竹桃苷可以用于治疗充血性心力衰竭或癌症。二氢吡啶.二氢吡啶类是一类作为钙通道阻滞剂的药物。二氢吡啶的实例包括硝苯地平、氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、马尼地平、乐卡地平、尼卡地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和普拉地平。硝苯地平的结构如

图10中所示。硝苯地平是钙通道阻滞剂药，目前配制成胶囊。目前没有可注射的药物可以得到。胺碘酮.胺碘酮是III类药(钾通道阻滞剂)和用于不同类型快速性心律失常 (快速形式的不规则心脏搏动)的抗心律失常药(用于不规则心脏搏动的药物)，所述快速性心律失常既可以是室性，也可以是室上性(房性)心律失常。胺碘酮的结构如图IP中所示。胺碘酮是目前可得到的口服和注射制剂形式的抗心绞痛药和抗心律失常药物。氯法齐明类.氯法齐明类是一类用于治疗麻疯病的脂溶性染料。已经以研究方式将其与其他抗分支杆菌药联用于治疗AIDS患者中的鸟分枝杆菌感染。1个实例是具有显著抗炎效果和指定用于控制麻疯病反应麻风结节性红斑的氯法齐明(来自AMA Drug Evaluations Annual, 1993，pl619)。氯法齐明(clofaximine)的结构如图 IN 中所示。氯法齐明是非类固醇抗炎药并且目前使用丙二醇、油和蜂蜡配制。萜糖苷类天然萜糖苷类是众所周知的且存在于各种植物来源中。它们一般是连接至少一个葡萄糖的萜糖苷配基并且最常见的形式是二萜糖苷类和三萜糖苷类。已知许多这些化合物是无毒性的和天然的甜味剂。(美国公布的专利申请号US 2006/000305053)。悬钩子甙是来自中国甜叶茶叶(甜茶；蔷薇科)的二萜糖苷。悬钩子甙具有分子式C32H50013和642. 73 的分子量。(来自T. Tanaka等人，悬钩子甙(13-0-b_D-葡萄糖基-斯替维醇的b_D_葡萄糖基酯)，即掌叶覆盆子(蔷薇科)的甜成分(Rubusoside (b-D-glucosyl ester of 13-0-b-D-glucosyl-steviol), a sweet principle of Rubus chingii Hu(Rosacease)), Agricultural and Biological Chemistry，vol. 45 (9)，pp. 2165—6，1981)。悬钩子试还具有良好的在水、醇和丙酮乙酸乙酯中的溶解度。其为具有两个所连接的葡萄糖分子的二萜糖苷配基(图3A)。二萜糖苷类已经被我证实为良好的天然增溶剂。(国际申请号PCT/ US2008/040324 ；国际公开号WO 2009/U6950)。将公布的申请的全部内容完整引入本申请。另一种分离自中国甜叶茶(甜茶；蔷薇科)的二萜糖苷是斯替维醇单甙(图3D)。斯替维醇单甙的结构仅具有1个葡萄糖分子而非悬钩子甙中的2个。斯替维醇单甙可以分离自甜叶茶或通过酸水解悬钩子甙以裂解1个葡萄糖分子得到。不同于悬钩子甙，斯替维醇单甙不是甜叶茶植物中的主要二萜糖苷。卡哈苡苷是分离自甜叶菊叶(甜叶菊；菊科)的二萜(斯替维醇)甙。卡哈苡苷具有分子式C38H6tlO18和804的分子量。如图:3B中所示的该化合物是具有3个葡萄糖分子的二萜糖苷配基。在纯形式中，其为结晶或白色粉末。另一种分离自甜叶菊叶的二萜糖苷是甜叶菊甙A。如图3C中所示的该化合物是具有4个葡萄糖分子的二萜糖苷配基。在纯形式中，其为白色粉末。罗汉果甙V是分离自罗汉果果实(罗汉果(Siraitia grosvenorii)，在先称作罗汉果(Momordica grosvenori)；葫芦科)的三萜糖苷。罗汉果甙V的结构如图2A中所示。 罗汉果的甜味主要来自罗汉果甙，即一组三萜糖苷类，其构成约的新鲜果实的果肉。已知5种不同的罗汉果甙，其以编号1-5来命名。罗汉果中的主要罗汉果甙是罗汉果甙V。罗汉果甙V具有分子式C6tlHltl2O29和1286的分子量。第二种三萜糖苷是具有如图2B中所示结构的黄芪甲苷。据报道1种三萜糖苷增加柴胡皂甙(saikpsaponirOA的溶解度。参见H. Kimata 等人，Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)，vol. 33 :2849-2853,1985 ；和 Y. Sasaki 等人， Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)，vol. 36 :3491-3495(1988)。单糖苷类也是已知的。两种单糖苷类是芍药甙(paenoiflorin)和京尼平甙。这两种化合物的结构分别如图2C和2D中所示。已经报道芍药甙增加聚合原花色素的溶解度。两种化合物均在来自芍药(芍药)根的提取物中发现，芍药根是一种日本和中国传统药物中的重要的药物。参见，例如，T. Tanaka 等人，Chem. Pharm. Bull. , vol. 48(2) :201-207, 2000 ；禾口 Τ. Tanaka 等人，Chem. Pharm. Bull.，vol. 45(12) :1891-1897(1997)。美国公开专利申请号US2002/0076^6公开了萜醇乙氧基化物作为药物和食品制品中的增溶剂。中国专利号CN1723981公开了包含分离自苦瓜果实的三萜糖苷类(罗汉果甙)的提取物用于替代制备中药丸剂、颗粒、片剂、胶囊或溶液中的蔗糖或其他甜味剂。本发明的公开内容我发现罗汉果甙V、芍药甙和京尼平甙提高许多药学和医学重要的几种结构类别化合物的溶解度，所述化合物包括、但不限于重要的水不溶性药物紫杉醇、喜树碱、姜黄素、丹参酮IIA、两性霉素B、青蒿素、鬼白毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明 (clofazinine)、地高辛、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。根据化合物的不同，上述糖苷类的应用提高所有测试化合物的溶解度约2-倍至1000-倍以上。此外，经证实一些二萜糖苷类 (悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A)提高氯法齐明、地高辛、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮的溶解度。萜糖苷类作为天然存在的水溶性增强化合物在具体药物和化合物中的应用将用于制药、农业、化妆品和食品工业。附图简述图1A-1P示例已知具有低水溶性并且已经证实使用萜糖苷增溶的几类化合物的有代表性的化合物的结构，所述的萜糖苷包括姜黄素(图1A)、丹参酮IIA(图1B)、辅酶-QlO (图1C)、青蒿素(图1D)、鬼臼毒素(图1E)、水飞蓟宾(图1F)、地高辛(图1G)、夹竹桃苷(图1H)、喜树碱(图II)、紫杉醇(图1J)、两性霉素(图1K)、丙泊酚(图1L)、塞来考昔(图1M)、氯法齐明(图1N)、硝苯地平(图10)和胺碘酮(图1P)。图2A-2D示例一些有代表性的三萜糖苷类(罗汉果甙V、图2A ；和黄芪甙、图2B) 和单萜糖苷类(芍药甙、图2C ；和京尼平甙、图2D)的结构。图3A-3D示例有代表性的二萜糖苷类的结构，包括悬钩子甙(图3A)、卡哈苡苷 (图3B)、甜叶菊甙A (图3C)和斯替维醇单甙(图3D)。图4示例显示在6种溶液中溶解的姜黄素量的高效液相色谱结果⑶R1，10%罗汉果甙V ;CUR2，10%黄芪甙；⑶R3，10%京尼平甙；⑶R4，10%芍药甙；⑶R5，10%悬钩子甙； 和⑶R6，10%斯替维醇单甙。图5示例显示在5种溶液中溶解的喜树碱量的高效液相色谱结果CPT1，10%罗汉果甙V ；CPT3,10%京尼平甙；CPT4,10%芍药甙；CPT8,10%甜叶菊甙A ；和CPT9，水(对照
口 、
m ) ο图6示例显示在5种溶液中溶解的紫杉醇量的高效液相色谱结果TXL1，10%罗汉果甙V ;TXL3，10%京尼平甙；TXL4，10%芍药甙；TXL8，10%甜叶菊甙A ；和TXL9，水(对照
口 、
m ) ο
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图7示例显示在6种溶液中溶解的丹参酮IIA量的高效液相色谱结果Tan-l， 10%京尼平甙；Tan-2，10%芍药甙；Tan-3，10%罗汉果甙V ;Tan-4，10%黄芪甲苷；Tan-5， 水(对照品)；和Ref，在甲醇中30. 4μ g/ml丹参酮IIA(参比标准品)。图8示例显示在6种溶液中溶解的两性霉素B量的高效液相色谱结果Amp-l， 10%京尼平甙；Amp-2，10%芍药甙；Amp_3，10%罗汉果甙V ;Amp_4，10%黄芪甲苷；Amp-5， 水(对照品)；和Ref，在甲醇中55 μ g/ml两性霉素B (参比标准品)。图9示例显示在6种溶液中溶解的青蒿素量的高效液相色谱结果Art-l，10%京尼平甙；Art-2，10%芍药甙；Art-3，10%罗汉果甙V ;Art-4，10%黄芪甲苷；Art_5，水(对照品)；和Ref，在甲醇中730 μ g/ml青蒿素(参比标准品)。图10示例显示在6种溶液中溶解的鬼臼毒素量的高效液相色谱结果Pod-l，10% 京尼平甙；Pod-2，10%芍药甙；Pod-3，10%罗汉果甙V ;Pod-4，10%黄芪甲苷；Pod_5，水 (对照品)；和Ref，在甲醇中370 μ g/ml鬼臼毒素(参比标准品)。图11示例显示在6种溶液中溶解的水飞蓟宾量的高效液相色谱结果Sil-l，10% 京尼平甙；Sil-2，10%芍药甙；Sil-3，10%罗汉果甙V ;Sil-4，10%黄芪甲苷；Sil_5，水 (对照品)；和Ref，在甲醇中沈μ g/ml水飞蓟宾(参比标准品)。图12示例显示在6种溶液中溶解的丙泊酚量的高效液相色谱结果PR0_1，10%京尼平甙；PR0-2，10%芍药甙；PR0-3，10%罗汉果甙V ；PR0-4,10%黄芪甲苷；PR0-5，水(对照品)；和Ref，在甲醇中702 μ g/ml丙泊酚(参比标准品)。图13示例显示在6种溶液中溶解的塞来考昔量的高效液相色谱结果Cel_l，10% 京尼平甙；Cel-2，10%芍药甙；Cel-3，10%罗汉果甙V ;Cel-4，10%黄芪甲苷；Cel_5，水 (对照品)；和Ref，在甲醇中84 μ g/ml塞来考昔(参比标准品)。图14示例显示在10种溶液中溶解的氯法齐明量的高效液相色谱结果C1，10% 罗汉果甙V ;C2，10%黄芪甲苷；C3，10%京尼平甙；C4，10%芍药甙；C5，10%悬钩子甙；C6， 10 %斯替维醇单甙；C7，10 %，卡哈苡苷；C8，10 %甜叶菊甙A ;C9，水(对照品)；和Ref，在甲醇中160 μ g/ml氯法齐明(参比标准品)。图15示例显示在10种溶液中溶解的地高辛量的高效液相色谱结果D1，10%罗汉果甙V ;D2，10%黄芪甲苷；D3，10%京尼平甙；D4，10%芍药甙；D5，10%悬钩子甙；D6，10% 斯替维醇单甙；D7，10%,卡哈苡苷；D8，10%甜叶菊甙A ；D9，水(对照品)；和Ref，在甲醇中 388 μ g/ml地高辛(参比标准品)。图16示例显示在10种溶液中溶解的夹竹桃苷量的高效液相色谱结果01，10% 罗汉果甙V ;02，10%黄芪甲苷；03，10%京尼平甙；04，10%芍药甙；05，10%悬钩子甙；06， 10 %斯替维醇单甙；07，10 %，卡哈苡苷；08，10 %甜叶菊甙A ;09，水(对照品)；和Ref，在甲醇中260 μ g/ml夹竹桃苷(参比标准品)。图17示例显示在10种溶液中溶解的硝苯地平量的高效液相色谱结果N1，10% 罗汉果甙V ;N2，10%黄芪甲苷；N3，10%京尼平甙；N4，10%芍药甙；N5，10%悬钩子甙；N6， 10%斯替维醇单甙；N7，10%，卡哈苡苷；N8，10%甜叶菊甙A;N9，水(对照品)；和Ref，在甲醇中240 μ g/ml硝苯地平(参比标准品)。图18示例显示在10种溶液中溶解的胺碘酮量的高效液相色谱结果A1，10%罗汉果甙V ;A2，10%黄芪甲苷；A3，10%京尼平甙；A4，10%芍药甙；A5，10%悬钩子甙；A6，10%斯替维醇单甙；A7，10 %，卡哈苡苷；A8，10 %甜叶菊甙A ；A9，水(对照品)；和Ref，在甲醇中 104 μ g/ml胺碘酮(参比标准品)。本发明的实施方式几种重要的有机化合物不溶于水或具有极低溶解度。我已经从几类化学结构中测试了许多这些治疗化合物并且发现基于萜糖苷类的天然增溶剂增加了所测试的许多化合物的水溶性。我已经发现了提高不溶于水或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述化合物与水和足以将该化合物在水中的溶解度增加2倍或更多的浓度的萜糖苷。在一些情况中，有机化合物的溶解度已经被增加了 5倍或更多，在其他情况中，增加了 10倍或更多，在其他情况中，增加了 20倍或更多，在其他情况中，增加了 50倍或更多， 在其他情况中，增加了 100倍或更多，在其他情况中，增加了 1000倍或更多。此外，已经发现新组合物包含具有在水中低溶解度的有机化合物和萜糖苷的水溶液，所述萜糖苷选自罗汉果甙V、芍药甙、京尼平甙、悬钩子甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A ；其中所述萜糖苷的浓度足以将所述化合物在水中的溶解度比在其他情况中不含所述萜糖苷的相同组合物中所述化合物的溶解度增加2倍或更多。在一些情况中，有机化合物的溶解度已经增加了 5倍或更多，在其他情况中，增加了 10倍或更多，在其他情况中，增加了 20倍或更多，在其他情况中，增加了 50倍或更多，在其他情况中，增加了 100倍或更多，在其他情况中，增加了 1000倍或更多。增溶剂的使用浓度可为-100% w/v，这取决于各增溶剂在水中的溶解度。发现增溶剂溶液在约5-约40% w/v增溶剂的情况下特别有效，优选约10% w/v增溶剂。增溶剂的浓度将决定所溶解的药物量。因此，该浓度依赖于所给予的药物期望剂量。我发现几种萜糖苷类作为新的增溶剂替代常用的环糊精用于生成新药物、化妆品、农业和食品制品。不受这种理论约束，认为水不溶性药物的溶解度改善是形成水溶性的萜糖苷(TCs)-药物复合物结构的结果，例如纳米-至微米-大小胶束。用于形成dTG-药物复合物的驱动力可以包括伦敦色散力(诱导的偶极-诱导偶极引力)、双极力(包括氢键)、 离子(静电)力和 / 或如 R. Liu，Water-insoluble drug formulation，第 2 版，ppl33_160， 2008，CRC Press, Boca Raton, Florida中所述的疏水效应。根据药物分子的不同，TGs的增溶能力将根据形成各分子间络合中的驱动力的不同而改变。不受这种理论约束，认为在水溶液中形成TG-药物复合物可以被类似对形成包合络合物中环糊精(CDs)提出的类似力、表面活性剂特性或它们两者驱动。除上述驱动力外， 还涉及范德华力(分子间或同一分子部分间的吸引力或排斥力)。CD-药物包合络合物与 TG-药物络合物之间的差异可以归因于它们的几何结构。TCs可以形成均勻和动态结构，而不是形成具有与CDs类似的疏水腔的环，其中亲水性葡萄糖分子接触水且中心上的疏水性萜糖苷配基作为寄居水不溶性药物分子的间隔位置。新的络合或胶束化剂萜糖苷类(TGs)具有几个超过作为络合剂的CDs的优点。首先，TCs在腔大小需要时可以具有较低的刚性，而这是形成β-CDs-药物复合物、尤其是大分子药物的限制因素。第二，TCs的亲水-疏水间距排列可能的均勻性可以比环状亲水-疏水间距排列更有效且由此能够增溶更多的药物分子。第三，TCs具有极佳的水溶性和在水溶性中的稳定性。一些TGs的溶解度在25°C在水中高至约60g/100mL且在37°C在水中高至约 80g/100mLo 这一结果远高于 β -CD 的 1. 85g/100mL 水、α -CD 的 15g/100mL 水和 y -CD的23g/100mL水。此外，许多萜糖苷类实际上对体内注射而言可能更安全。一些二萜糖苷类已经被FDA批准为甜味剂(例如甜叶菊甙A)。基于糖苷配基斯替维醇，评估为每日消耗的斯替维醇糖苷类为8mg悬钩子甙/kg体重是安全的且没有不良反应，且至多766mg悬钩子甙/kg体重(基于每日表示为斯替维醇的38;3mg/kg体重)为无明显作用水平。卡哈苡苷水溶液在高血压大鼠中以50mg/kg和100mg/kg体重剂量的腹膜内注射未显示不良反应 (Y. -H. Hsu 等人，Antihypertensive Effect of Stevioside in Different Strains of Hypertensive Rats. Chinese Medical Journal (Taipei) 2002 ;vol. 65 :1-6)。在给药实例中，50mg/kg或更少的悬钩子甙或其他萜糖苷类可足以增溶药物至胃肠外施用的治疗水平。 另外，萜糖苷类作为增加水不溶性药物溶解度的络合剂或胶束化剂的几何学特性可以通过易于使药物分子接触靶细胞的双层膜以快速吸收而增加生物利用度。此外，显示在水溶液中形成的悬钩子甙-姜黄素复合物耐至多121°C的加热和从酸性到碱性条件的pH改变。最后，一些萜糖苷类达250°C的加热稳定性使得能够在制备固体复合物中有效利用熔化和其他加热方法。基于上述本发明中的比较、特征和实验数据，认为TCs在增溶水不溶性药物中优于作为络合剂的CDs。此外，TCs的不同组合可以用作进一步增加指定药物溶解度的增溶剂。使用萜糖苷类作为增溶剂提供了缓解使用低溶解度药物例如低吸收和低生物利用度药物的难题的方式。此外，使用在粉末形式中的增溶剂和药物(包含增溶剂-药物复合物)能够形成易溶于水的固体制剂，例如片剂乃至泡腾片。增溶剂可以用于制备低溶解度药物的稳定的无醇糖浆或制备内部包含增溶剂和药物的胶囊。可以通过任意适合的方式对患者给予增溶剂(萜糖苷)和增溶的药物，包括口服、 胃肠外、皮下、肺内、局部(例如眼或皮肤的)、直肠和鼻内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内或腹膜内给药。还可以透皮给予溶液或其干成分(包含增溶剂-药物复合物)， 例如以缓释皮下植入物的形式，或以胶囊、粉末或颗粒形式口服。用于胃肠外给药的药学可接受的载体制剂包括无菌水或非水溶液、混悬剂和乳齐 。水性载体包括水、醇/水溶液、乳剂或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。胃肠外媒介物包括氯化钠溶液、林格葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸盐林格氏液或固定油。可以将增溶剂和药物与其他药学可接受并且与药物中的活性成分相容的赋形剂混合。适合的赋形剂包括水、 盐水、葡萄糖、甘油和乙醇或其组合。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂例如基于林格葡萄糖的那些等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化齐U、螯合剂、惰性气体等。剂型可以根据给药途径的不同而改变。例如，注射用组合物可以以安瓿的形式提供，它们各自包含单位剂量，或采用包含多剂量的容器的形式，或采用在注射前用适合的溶剂(例如盐水溶液)重构的粉末形式。就这一施用目的而言，不溶于水的化合物是少于100 μ g溶于ImL水的化合物。微溶于水的化合物是少于20mg、但多于100 μ g溶于ImL水的化合物，最终，一般而言，在水中具有低溶解度的化合物是少于20mg溶于ImL水的化合物。具有低溶解度的不同类型有机化合物的有代表性的化合物的结构如图1A-1P中所示。使用这些化合物和几种天然萜糖苷类的一些实验数据的概述如表1中所示。这些实验的详细内容包括来自对照实验的结果在下文中给出。
权利要求
1.提高不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述有机化合物与水和足以将有机化合物在水中的溶解度比在无罗汉果甙V的水中的溶解度增加了 2倍或更多的浓度的罗汉果甙V;其中有机化合物选自二萜类、喹啉类生物碱、苯丙氨酸衍生的生物碱、可水解鞣质类、黄酮类化合物、姜黄素类、酚类、聚合大环内酯类、环肽类、倍半萜内酯类、木脂素类、黄酮木脂素类、脂质、唑类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类。
2.权利要求1的方法，其中有机化合物选自姜黄素、喜树碱、紫杉醇、两性霉素B、青蒿素、鬼白毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
3.权利要求1的方法，其中罗汉果甙V的浓度约为10%w/Vo
4.权利要求1的方法，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物， 其中这种增溶化合物选自芍药甙、环糊精、京尼平甙、悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
5.提高不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述有机化合物与水和足以将有机化合物在水中的溶解度比在无芍药甙的水中的溶解度增加了 2倍或更多的浓度的芍药甙；其中有机化合物选自二萜类、喹啉类生物碱、苯丙氨酸衍生的生物碱、可水解鞣质类、黄酮类化合物、姜黄素类、酚类、聚合大环内酯类、环肽类、倍半萜内酯类、木脂素类、黄酮木脂素类、脂质、唑类、强心甙类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类。
6.权利要求5的方法，其中有机化合物选自姜黄素、丹参酮IIA、喜树碱、紫杉醇、两性霉素B、青蒿素、鬼臼毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明、地高辛、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
7.权利要求5的方法，其中芍药甙的浓度约为10%w/Vo
8.权利要求5的方法，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物， 其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、京尼平甙、悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
9.提高不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述有机化合物与水和足以将有机化合物在水中的溶解度比在无京尼平甙的水中的溶解度增加了 2倍或更多的浓度的京尼平甙；其中有机化合物选自喹啉类生物碱、苯丙氨酸衍生的生物碱、可水解鞣质类、黄酮类化合物、姜黄素类、酚类、环肽类、倍半萜内酯类、木脂素类、黄酮木脂素类、脂质、唑类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类。
10.权利要求9的方法，其中有机化合物选自姜黄素、喜树碱、青蒿素、鬼白毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
11.权利要求9的方法，其中京尼平甙的浓度约为10%w/Vo
12.权利要求9的方法，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物， 其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
13.提高不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述有机化合物与水和足以将有机化合物在水中的溶解度比在无悬钩子甙的水中的溶解度增加了 2 倍或更多的浓度的悬钩子甙；其中有机化合物选自强心甙类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类。
14.权利要求13的方法，其中有机化合物选自氯法齐明、地高辛、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
15.权利要求13的方法，其中悬钩子甙的浓度约为10%w/Vo
16.权利要求13的方法，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、京尼平甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
17.提高不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述化合物与水和足以将所述化合物在水中的溶解度比在无卡哈苡苷的水中的溶解度增加了 2倍或更多的浓度的卡哈苡苷；其中有机化合物选自吩嗪类和氯法齐明类。
18.权利要求17的方法，其中有机化合物选自氯法齐明、夹竹桃苷和硝苯地平。
19.权利要求17的方法，其中卡哈苡苷的浓度约为10%w/Vo
20.权利要求17的方法，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、京尼平甙、斯替维醇单甙、悬钩子甙和甜叶菊甙A。
21.提高不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度的方法，该方法包含混合所述化合物与水和足以将有机化合物在水中的溶解度比在甜叶菊甙A的水中的溶解度增加了 2倍或更多的浓度的甜叶菊甙A ；其中有机化合物选自吩嗪类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类。
22.权利要求21的方法，其中有机化合物选自氯法齐明、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
23.权利要求21的方法，其中甜叶菊甙A的浓度约为10%w/Vo
24.权利要求21的方法，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、京尼平甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和悬钩子甙。
25.组合物，包含在水中具有低溶解度的有机化合物和罗汉果甙V；其中有机化合物选自二萜类、喹啉类生物碱、苯丙氨酸衍生的生物碱、可水解鞣质类、黄酮类化合物、姜黄素类、酚类、大环内酯类、环肽类、倍半萜内酯类、木脂素类、黄酮木脂素类、脂质、唑类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类；且其中所述罗汉果甙V在该组合物中的浓度足以将所述有机化合物在水中的溶解度比在另外不含所述罗汉果甙V的相同组合物中的溶解度增加了 2 倍或更多。
26.权利要求25的组合物，其中有机化合物选自姜黄素、喜树碱、紫杉醇、两性霉素B、 青蒿素、鬼白毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
27.权利要求25的组合物，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自芍药甙、环糊精、京尼平甙、悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
28.权利要求25的组合物，还包含一种或多种选自络合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、脂质体和纳米粒的药物试剂。
29.组合物，包含在水中具有低溶解度的有机化合物和芍药甙；其中有机化合物选自二萜类、喹啉类生物碱、苯丙氨酸衍生的生物碱、可水解鞣质类、黄酮类化合物、姜黄素类、 酚类、聚合大环内酯类、环肽类、倍半萜内酯类、木脂素类、黄酮木脂素类、脂质、唑类、强心甙类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类；且其中所述芍药甙在该组合物中的浓度足以将所述有机化合物在水中的溶解度比在另外不含所述芍药甙的相同组合物中的溶解度增加了 2倍或更多。
30.权利要求四的组合物，其中有机化合物选自姜黄素、丹参酮IIA、喜树碱、紫杉醇、 两性霉素B、青蒿素、鬼白毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明、地高辛、夹竹桃苷、 硝苯地平和胺碘酮。
31.权利要求四的组合物，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、京尼平甙、悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
32.权利要求四的组合物，还包含一种或多种选自络合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、脂质体和纳米粒的药物试剂。
33.组合物，包含在水中具有低溶解度的有机化合物和京尼平甙；其中有机化合物选自喹啉类生物碱、苯丙氨酸衍生的生物碱、可水解鞣质类、黄酮类化合物、姜黄素类、酚类、 环肽类、倍半萜内酯类、木脂素类、黄酮木脂素类、脂质、唑类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类；且其中所述京尼平甙在该组合物中的浓度足以将所述有机化合物在水中的溶解度比在另外不含所述京尼平甙的相同组合物中的溶解度增加了 2倍或更多。
34.权利要求33的组合物，其中有机化合物选自姜黄素、喜树碱、青蒿素、鬼白毒素、水飞蓟宾、丙泊酚、塞来考昔、氯法齐明、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
35.权利要求33的组合物，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、悬钩子甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
36.权利要求33的组合物，还包含一种或多种选自络合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、脂质体和纳米粒的药物试剂。
37.组合物，包含在水中具有低溶解度的有机化合物和悬钩子甙；其中有机化合物选自强心甙类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类；且其中所述悬钩子甙在该组合物中的浓度足以将所述有机化合物在水中的溶解度比在另外不含所述悬钩子甙的相同组合物中的溶解度增加了2倍或更多。
38.权利要求37的组合物，其中有机化合物选自氯法齐明、地高辛、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
39.权利要求37的组合物，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、京尼平甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和甜叶菊甙A。
40.权利要求37的组合物，还包含一种或多种选自络合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、脂质体和纳米粒的药物试剂。
41.组合物，包含在水中具有低溶解度的有机化合物和卡哈苡苷；其中有机化合物选自吩嗪类和氯法齐明类；且其中所述卡哈苡苷在该组合物中的浓度足以将所述有机化合物在水中的溶解度比在另外不含所述卡哈苡苷的相同组合物中的溶解度增加了 2倍或更多。
42.权利要求41的组合物，其中有机化合物选自氯法齐明、夹竹桃苷和硝苯地平。
43.权利要求41的组合物，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、京尼平甙、斯替维醇单甙、悬钩子甙和甜叶菊甙A。
44.权利要求41的组合物，还包含一种或多种选自络合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、脂质体和纳米粒的药物试剂。
45.组合物，包含在水中具有低溶解度的有机化合物和甜叶菊甙A；其中有机化合物选自吩嗪类、二氢吡啶类、胺碘酮类和氯法齐明类；且其中所述甜叶菊甙A在该组合物中的浓度足以将所述有机化合物在水中的溶解度比在另外不含所述甜叶菊甙A的相同组合物中的溶解度增加了2倍或更多。
46.权利要求45的组合物，其中有机化合物选自氯法齐明、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。
47.权利要求45的组合物，还包含已知有助于增溶有机化合物的一种或多种增溶化合物，其中这种增溶化合物选自罗汉果甙V、环糊精、芍药甙、京尼平甙、斯替维醇单甙、卡哈苡苷和悬钩子甙。
48.权利要求45的组合物，还包含一种或多种选自络合剂、共溶剂、表面活性剂、乳化剂、脂质体和纳米粒的药物试剂。
全文摘要
发现几种萜糖苷类(例如罗汉果甙V、芍药甙(paenoiflorin)、京尼平甙、悬钩子甙、甜叶菊甙A、斯替维醇单甙和卡哈苡苷)提高许多药学和医学重要化合物的溶解度，包括、但不限于紫杉醇、喜树碱、姜黄素、丹参酮IIA、辣椒碱、环孢菌素、红霉素、制霉菌素、伊曲康唑、塞来考昔、氯法齐明、地高辛、夹竹桃苷、硝苯地平和胺碘酮。二萜糖苷悬钩子甙和单萜糖苷芍药甙的应用增加了全部测试化合物的溶解度。萜糖苷类是天然存在的一类水溶性提高化合物，其为无毒性的且将作为新络合剂或赋形剂用于制药、农业(例如增溶农药)、化妆品和食品工业。
文档编号A61K47/36GK102481372SQ201080037427
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者刘志军 申请人:路易斯安那州州立大学及农业机械学院管理委员会