专利名称：磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于经皮给药的组合物，所述组合物使磷脂酰胆碱能够稳定于水成液中并且使磷脂酰胆碱在皮肤中高度吸收。
背景技术：
皮下的脂肪累积与脂肪细胞受损的功能有关；脂肪细胞包含游离脂肪酸和甘油三酯形式的脂肪。已经在脂肪细胞中形成并累积的甘油三酯，通过酶降解还会再次分解为脂肪酸、甘油和/或甘油酯。然而，当由于多种原因(例如不良的激素功能、过于充裕的饮食、 失活和老化)脂肪形成和脂肪分解之间的显著不平衡存在于体内时，甘油三酯在脂肪细胞中累积，导致皮下的脂肪累积。因此，产生过重和治疗剂/化妆品问题。一种方法，其中除去皮下脂肪累积的组合物被直接注射在皮下，已经被应用于治疗皮下脂肪累积或伴有过度脂肪层的肥胖。由Lipostabil (Sanofi-Aventis)代表的磷脂酰胆碱制剂被用于所述目的(专利文献2和幻。然而，该方法已经产生了关于安全以及手术期间疼痛的问题，并且该方法可以说是高风险的方法。此外，在用于此方法的制剂的制备过程中，磷脂酰胆碱与增溶剂(胆汁酸)一起溶解在有机溶剂中，并且在离心和干燥后，它分散在水中从而提供高压下的脂质体。因此，该过程需要复杂并且先进的技术以及大的花费。此外，经皮给药所述组合物也需要物理辅助操作诸如离子电渗疗法。另一方面，磷脂酰胆碱广泛地用作用于药物产品或化妆品的乳化剂。然而，在所述情况中暂时稳定性也是重要的问题(专利文献1)。此外，从美丽以及伴有过度脂肪层的肥胖的角度对重量减轻有增长的需求，而磷脂酰胆碱衍生物也被用于此目的。然而，还未发现允许自给药的用于经皮给药的磷脂酰胆碱制剂。引用列表专利文献专利文献1 JP-A-2001-151624专利文献2 JP-A-2007-509085专利文献3 JP-A-2007-515439发明概述本发明待解决的问题本发明的目的是制备高纯度磷脂酰胆碱经皮制剂。磷脂酰胆碱的实例包括卵黄-或来源于大豆的磷脂酰胆碱，氢化磷脂酰胆碱，以及溶血磷脂酰胆碱。当以高浓度或长期作为经皮制剂给药磷脂酰胆碱时，考虑到皮肤安全等，选择包含最少杂质的天然产物来源的高纯度磷脂酰胆碱。然而，高纯度磷脂酰胆碱的脂肪酸具有高的碘值并且认为易被氧化等。因此，如何保证高纯度磷脂酰胆碱的稳定性和经皮吸收性已经是待解决的重要问题。问题的解决方案为保证高纯度磷脂酰胆碱的稳定性，本发明人已经对磷脂酰胆碱的均相溶液的制备进行了研究。首先，本发明人发现选择多元醇作为磷脂酰胆碱的增溶剂允许磷脂酰胆碱的均相溶液。即，已经发现使用例如作为多元醇的丙二醇和甘油的混合物，使得磷脂酰胆碱的均相溶液的制备成为可能；并且所述均相溶液可以在40°C或以下的温度制备以致不需要加热。作为对稳定磷脂酰胆碱深入研究的结果，本发明人进一步发现当L-肉碱(其是见于活体内的物质并且像磷脂酰胆碱那样参与脂质代谢并且像磷脂酰胆碱那样在分子中具有两性离子对)的水溶液均勻地分散在磷脂酰胆碱和丙二醇/甘油的混合物中时，磷脂酰胆碱的稳定性可以在不使用抗氧化剂或表面活性剂的条件下显著改善，并且与此同时，磷脂酰胆碱的经皮吸收显著改善。关于该效果的原因，发明人认为磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子在溶液中形成，并且簇离子的影响导致提供以上效果。因此，作为深入研究的结果，发明人已经发现大约IOOnm或以下的胶粒的较小的平均直径使得磷脂酰胆碱的经皮吸收更好。本发明的组合物仅由亲水溶剂和亲水溶质制备，并且不使用油性组分或表面活性齐U。因此，所得的组合物亲于皮肤并且可适应于皮肤。此外，制备所述组合物的方法非常简单，因为仅通过低温下单一的混合步骤就可以完成制备。此外，预期磷脂酰胆碱和L-肉碱混合物对于重量减轻可以产生协同效应。基于以上发现，本发明人已经完成了本发明。本发明的概述描述如下。(1) 一种经皮组合物，其包含磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水。(2)根据(1)的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是选自由以下各项组成的组的至少一个卵黄磷脂酰胆碱、氢化卵黄磷脂酰胆碱、卵黄溶血磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、 氢化大豆磷脂酰胆碱和大豆溶血磷脂酰胆碱。(3)根据(1)的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是卵黄高纯度磷脂酰胆碱。(4)根据⑴至(3)的经皮组合物，其中所述肉碱是L-肉碱。(5)根据(1)至中任一项的经皮组合物，其中所述多元醇是二元醇，三元醇或其混合物。(6)根据(5)的经皮组合物，其中所述二元醇是丙二醇。(7)根据(5)的经皮组合物，其中所述三元醇是甘油。(8)根据(1)至( 中任一项的经皮组合物，其中所述多元醇每1重量份丙二醇包含0.2至3重量份甘油。(9)根据(1)至(8)中任一项的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱均勻地分散在所述组合物中。(10)根据(1)至(8)中任一项的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱和所述肉碱均勻地分散在所述组合物中。(11)根据(1)至(10)中任一项的经皮组合物，其中所述均相分散相是胶态分散相并且显示丁达尔现象(Tyndall phenomenon)。(12)根据(1)至(11)中任一项的经皮组合物，其中所述胶态分散相中的胶体的粒子直径是Iym或以下。(13)根据(1)至(12)中任一项的经皮组合物，其中所述经皮组合物是由亲水性基质组成的液体。
(14)根据(1)至(13)中任一项的经皮组合物，其中磷脂酰胆碱和L-肉碱的总含量是1至16w/w%。(15)根据(1)至(14)中任一项的经皮组合物，其中L-肉碱相对所述磷脂酰胆碱的含量是0. 1至5重量份肉碱每1重量份所述磷脂酰胆碱。(16)根据(1)至(15)中任一项的经皮组合物，其中L-肉碱相对所述磷脂酰胆碱的含量是1至15倍摩尔每1摩尔所述磷脂酰胆碱。(17)根据(1)至(16)中任一项的经皮组合物，所述经皮组合物还包含防腐剂。(18)根据⑴至(17)中任一项的经皮组合物，所述经皮组合物还包含香料 (fragrance)0(19)根据(1)至(18)中任一项的经皮组合物，其中所述香料是乙醇。(20)根据(1)至(19)中任一项的经皮组合物，其中所述组合物的液体的性质 (pH)是 5 至 7。发明效果本发明的组合物是经皮吸收型制剂，其中磷脂酰胆碱稳定地作为胶粒分散在由亲水性基质组成的溶液中，并且所述制剂可以自给药。因此，它可以合适地用作用于外部使用的经皮制剂和用于在所需位点除去或减少皮下脂肪累积的化妆品。此外，因为所述组合物仅由亲水溶剂和亲水溶质制备并且不使用油性组分或表面活性剂，所以所述组合物的制备仅通过单一的混合步骤就可以完成，并且所得的组合物亲于皮肤并且可适应于皮肤。附图简述[
图1]图1是这样的图表，其显示根据参考例2的外用组合物中的胶粒的粒子直径，其中所述组合物不含L-肉碱。[图2]图2是这样的图表，其显示实施例1的2号样品的外用组合物中胶粒的粒
子直径。实施方案描述本发明的第一方面本发明的第一方面涉及包含磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水的经皮组合物，并且涉及不包含油性基质(亲脂性基质)的经皮组合物。所述经皮组合物可适应于皮肤，因为它不包含油性基质(油性组分)。本发明的经皮组合物还是具有高透明度并且显示明显的丁达尔现象的分散相，并且如使用激光衍射粒度分布分析器(来自Siimadzu公司的SALD-2200) 测量的，平均粒子直径(d50)是Iym或以下，如在图2中所示。此胶态分散相系统是稳定的，并且未观察到时间依赖性聚集等。本发明的胶粒的平均粒子直径是大约0. 05 μ m或以上，优选地0. 5 μ m或以下。更优选地，所述平均粒子直径可以是0. 05至0. 4 μ m。本发明的磷脂酰胆碱可以通过从由以下各项组成的组中选择至少一种来使用卵黄磷脂酰胆碱、氢化卵黄磷脂酰胆碱、卵黄溶血磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱和大豆溶血磷脂酰胆碱。优选地，所述磷脂酰胆碱可以是卵黄高纯度磷脂酰胆碱。 所述组合物中磷脂酰胆碱的浓度优选地是0. 5至8重量％，更优选地是1至6重量％，仍然更优选地是1至4重量％。本发明的肉碱是指DL-肉碱、L-肉碱或乙酰-L-肉碱。优选地，所述肉碱可以是L-肉碱。所述肉碱可以以下述任何形式使用分子内盐、盐酸盐、无机盐诸如钠盐，以及有机盐诸如草酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。添加到磷脂酰胆碱中的肉碱的量优选地是0. 1至5重量份、更优选地是0. 5至3
重量份肉碱每1重量份磷脂酰胆碱。根据本发明，所述磷脂酰胆碱和所述肉碱的总量优选地是1至16重量％。关于本发明的磷脂酰胆碱的分子量，例如，卵黄高纯度磷脂酰胆碱(其主要包含4 类具有不同长度脂肪酸的磷脂酰胆碱)具有大约730至790的分子量分布。因为L-肉碱的分子量是161. 2，所以所需的L-肉碱与磷脂酰胆碱的摩尔比率是大约2至大约15，假设磷脂酰胆碱的值是1。它优选地是大约4至大约10，假设磷脂酰胆碱的值是1。通常，磷脂酰胆碱(碳数16至18)的脂肪酸倾向于通过脂肪酸的联合形成胶束。 然而，可能的是添加L-肉碱导致与磷脂酰胆碱的簇离子的形成从而抑制胶束的形成。结果，已经发现形成的磷脂酰胆碱胶束逐渐细分(subdivided)并且溶液的透明度随着时间改进。以上结果已经显示由主要包含磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子产生的胶粒在所述溶液中形成。本发明的多元醇的实例可以包括各具有两个羟基的醇，诸如丙二醇、1，3_ 丁二醇和聚乙二醇；各具有3个羟基的醇，诸如甘油；糖类诸如葡萄糖、果糖、乳糖和海藻糖；及其混合物。多元醇优选的实例可以包括具有2个羟基的醇与具有3个羟基的醇的混合物。例如，丙二醇和甘油等的混合物是优选的。当所述多元醇是混合物时，例如，丙二醇与甘油的混合比率优选地是0. 2至3重量份甘油每1重量份丙二醇。更优选地是0. 5至1. 5重量份甘油每1重量份丙二醇。可以将不同的多元醇添加到丙二醇和甘油的混合物中。然而，在丙二醇的替代品方面，必须充分小心。例如，使用聚乙二醇400作为丙二醇的替代品容易引起多元醇溶液中的液相分离，而使用1，3_ 丁二醇作为丙二醇的替代品容易导致液体具有归因于磷脂酰胆碱不溶解的白色混浊。本发明的第二方面本发明涉及用于制备包含磷脂酰胆碱的经皮组合物的方法。即，它涉及用于制备胶体(磷脂酰胆碱和L-肉碱的簇离子)的分散液体的方法，所述方法的特征在于通过在磷脂酰胆碱的多元醇溶液中均勻地分散肉碱的水溶液获得所述分散相。作为本发明的“多元醇”，优选地，可以使用二元醇和三元醇的混合物。例如，可以使用例如丙二醇和甘油以及作为磷脂酰胆碱的来源于卵黄的高纯度磷脂酰胆碱的混合物制备磷脂酰胆碱的多元醇溶液。磷脂酰胆碱在多元醇溶液中的浓度优选地是1至16重量％、更优选地是2至12
重量％。L-肉碱在本发明的“L-肉碱水溶液”中的浓度可以是0. 2至16重量％，优选地是 0. 5至12重量％。用于添加并分散在磷脂酰胆碱的多元醇溶液中的L-肉碱水溶液优选地被这样添加以致L-肉碱的量是0. 1至3重量份每1重量份磷脂酰胆碱。更优选地，L-肉碱水溶液可以这样添加以致L-肉碱的量是0. 25至2重量份。用于本发明的L-肉碱水溶液的pH优选地是5至8，更优选地，所述pH可以是6至7。任何有机酸和无机酸可以用作pH调节剂。当单独使用无机酸时，其使用量需要减少到小的量，因为可能随时间发生聚集。有机酸的实例包括醋酸、柠檬酸、酒石酸和苹果酸。无机酸的实例包括盐酸和磷酸。优选地，PH调节剂可以是有机酸，有机酸的优选的实例包括柠檬酸和酒石酸。通过使用L-肉碱水溶液制备的经皮组合物的液体性质(pH)优选地是大约5至8，并且更优选地所述pH可以是5至6。仍然更优选地，所述pH可以是大约5附近。根据本发明，“将L-肉碱水溶液分散在磷脂酰胆碱的多元醇溶液中”是指将L-肉碱水溶液均勻地分散在多元醇溶液中以产生包含磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子的组合物。在制备水分散相的常规方法中，多元醇溶液被逐滴加入到水溶液中。因此，本发明中采用的过程与常规方法相反。例如，根据常规方法，磷脂酰胆碱的多元醇溶液被分散在L-肉碱水溶液中以制备胶态分散相组合物。然而，所得的胶态分散相组合物不是所需的具有如根据本发明规定的粒子直径的胶体分散并稳定在其中的经皮组合物。可以使用搅拌器将L-肉碱水溶液均勻地分散在多元醇溶液中。转动速度优选地是50至3，000转每分钟。更优选地，转速可以是100至1，000转每分钟。此外，根据具体的目的，可以将用于外用制剂或化妆品的不同试剂添加到本发明的经皮组合物中。可以添加的不同试剂的实例包括香料、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂和PH调节剂。例如，作为香料，例如，可以使用乙醇或柑橙香精(orange essence)；作为抗氧化剂，例如，可以使用生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸或者1，3_ 丁二醇；作为防腐剂，例如，可以使用山梨酸和牛磺酸。PH调节剂的实例包括有机酸诸如柠檬酸、乙酸或酒石酸和无机酸诸如磷酸或盐酸。此外，根据具体目的可以添加紫外吸收剂和抗菌剂。
实施例以下，本发明将根据实施例详细描述。然而，要理解本发明不限于这些实施例。(实施例1)制备包含卵黄高纯度磷脂酰胆碱和L-肉碱的外用组合物称重各试剂以制备具有列于以下表1中的组合物比率的各组合物。首先， 将丙二醇和甘油添加到卵黄高纯度磷脂酰胆碱中，并且在搅拌的同时溶解。然后，将L-肉碱水溶液添加到所得的溶液中，并且在搅拌的同时分散以产生列于表1的各经皮组合物。 添加适当量的PH调节剂以致提供的pH为5。[表1]
权利要求
1.一种经皮组合物，其包含磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水。
2.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是选自由以下各项组成的组的至少一种卵黄磷脂酰胆碱、氢化卵黄磷脂酰胆碱、卵黄溶血磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、 氢化大豆磷脂酰胆碱和大豆溶血磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述卵黄磷脂酰胆碱是卵黄高纯度磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求1或2的经皮组合物，其中所述肉碱是L-肉碱。
5.根据权利要求1至4中任一项的经皮组合物，其中所述多元醇是丙二醇。
6.根据权利要求1至4中任一项的经皮组合物，其中所述多元醇是甘油。
7.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱分散在溶液中。
8.根据权利要求1至7中任一项的经皮组合物，其中所述经皮组合物是仅由亲水性基质组成的液体。
9.根据权利要求1至7中任一项的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱和L-肉碱的总含量是1至16w/w%。
10.根据权利要求1至9中任一项的经皮组合物，所述经皮组合物还包含香料。
11.根据权利要求1至10中任一项的经皮组合物，所述经皮组合物还包含作为香料的乙醇。
全文摘要
公开的是一种经皮组合物，其使用最易受氧化等的高纯度磷脂酰胆碱，并且其显示高的稳定性和向皮肤内的高迁移。特别地，具有良好的稳定性和向皮肤内的迁移的经皮组合物能够通过制备包含高纯度磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水的经皮组合物(磷脂酰胆碱的胶态分散液体)获得。因为所述经皮组合物不包含油脂性基质(油性组分)，所以所述经皮组合物具有皮肤相容性并且因此作为治疗药剂或化妆品制剂是有用的。此外，磷脂酰胆碱和肉碱具有实现良好的向皮肤内迁移的效果并且能够促进全身或局部皮下脂肪组织中的脂质代谢。因此，所述经皮组合物能够提供能够促进皮下脂肪组织中的脂解的经皮制剂。
文档编号A61K47/10GK102481305SQ20108003747
公开日2012年5月30日 申请日期2010年5月21日 优先权日2009年8月25日
发明者山崎启子, 谷本高广 申请人:美德阿利克斯株式会社