含有羟烷基纤维素的包衣剂的制作方法

专利名称：含有羟烷基纤维素的包衣剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有羟烷基纤维素的包衣剂。更详细而言，本发明涉及适于得到医药用、农药用或者食品用的固体制剂的包衣膜的包衣剂。本申请基于2009年9月2日在日本申请的特愿2009-202247号要求优先权，并将其内容援引于此。
背景技术：
羟丙基纤维素是用羟丙基将作为纤维素的构成单元的葡萄糖(C6HltlO5)单元中的羟基醚化而得的非离子性聚合物。已知羟丙氧基的含量为53. 4 77. 5质量％的羟丙基纤维素和羟丙氧基的含量为5 16质量％的羟丙基纤维素。一般而言，将后者称为低取代度羟丙基纤维素(参照专利文献1等)。已知使羟烷基纤维素溶解于水中而用于固体制剂的包衣膜。但是，有时该羟烷基纤维素的包衣膜发生被称为结块(7 π 7 * > 7 )的凝集。因此，专利文献2提出了无取代体和羟丙基取代摩尔数4以上的高取代体的比例低、平均取代摩尔数2 3的羟丙基纤维素，由此，显示出能够在25°C、75% RH环境下防止结块。另外，专利文献3提出了含有低取代度羟丙基纤维素、滑石、丙二醇和聚乙二醇的包衣组合物，由此，显示出可提供无粘着性的片剂。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2001-31701号公报专利文献2 日本特开平9-2(^801号公报
专利文献3 日本特开2007-1873号专利文献4 日本特开2002-207030号公报

发明内容
但是，以往的包衣剂存在在50 、90% RH这样的高温高湿度环境下，由于吸湿而在包衣膜上产生粘性，发生结块的问题。本发明的目的在于提供适于得到即使在高温高湿度环境下也不易产生结块的包衣膜的包衣剂。本发明人为了实现上述目的进行了深入的研究，结果发现通过使用含有羟烷基的含量在40 50质量％的范围的羟烷基纤维素的包衣剂，从而即使在高温高湿度环境下也能够防止结块。基于该见解，进一步通过反复研究而完成本发明。S卩，本发明包括以下的方式。<1> 一种包衣剂，含有羟烷基纤维素中的羟烷基的含量在40 50质量％的范围的羟烷基纤维素。
<2>根据上述<1>所述的包衣剂，其用于片剂的包衣。<3>根据上述<1>或<2>所述的包衣剂，其中，羟烷基纤维素的2%水溶液在20°C 时的粘度为3. 0 5. 9mPa · s的范围。<4>根据上述<1> <3>中任一项所述的包衣剂，其中，羟烷基纤维素中的烷基为丙基。<5> 一种固体制剂，是用上述<1> <4>中任一项所述的包衣剂包衣而成的。使用本发明的包衣剂制得的包衣膜即使放置在5(TC、90% RH这样的高温高湿环境下，也基本不发粘、不易产生结块。涂布有本发明的包衣剂的固体制剂即使放置在5(TC、90% RH这样的高温高湿环境下，也基本没有制剂彼此的粘着。另外，制剂与容器的粘着变少，能够减少从容器剥下制剂时的包衣膜的破损。


图1为说明包衣片的粘性评价的方法的图。图2A为表示将一片对照例的包衣片置于皿中，在50°C、90% RH下放置M小时后的表面的图。图2B为表示将一片本发明的包衣片置于皿中，在50°C、90% RH下放置M小时后的表面的图。
具体实施例方式本发明的包衣剂含有羟烷基纤维素。该羟烷基纤维素例如可通过使氢氧化钠与原料纤维素作用、生成碱性纤维素，然后使碱性纤维素与环氧烷进行取代反应而制得。作为用于取代反应的环氧烷，有环氧乙烷、环氧丙烷等，在本发明中优选为环氧丙烷。若使用环氧丙烷进行取代反应，则可得到羟丙基纤维素。通过该取代反应而使纤维素的葡萄糖环单元中的-OH基的一部分或者全部被-O-(RO)m-H基取代。在此，R表示2价的烷基。R优选为CH2-CH(CH3)或者CH2-CH2,更优选为CH2-CH(CH3)15 m为1以上的自然数。可在取代反应后向反应液中加入乙酸、盐酸等酸中和氢氧化钠，然后进行精制。本发明的包衣剂所含的羟烷基纤维素中的羟烷基的含量在40 50质量％的范围，优选在42 48质量％的范围。若羟烷基的含量在该范围，则包衣膜的粘性变少，变得不易产生结块。应予说明，羟烷基的含量可以基于USP24(美国药典)的方法、专利文献4 所述的方法而求出。本发明中使用的羟烷基纤维素的2%水溶液在20°C时的粘度优选为2.0 10. OmPa · s的范围，更优选为3. 0 5. 9mPa · s的范围。粘度为表示羟烷基纤维素的聚合度的指标。若粘度在上述范围，则得到颗粒剂、片剂时的操作性变得良好。本发明的包衣剂可通过使上述的羟烷基纤维素溶解或者分散在溶剂中而得到。作为溶剂，通常可使用水。另外，可使用丙酮、乙醇、异丙醇等有机溶剂。本发明的包衣剂中的上述羟烷基纤维素的含量没有特别的限制，但是相对于包衣
4剂的干燥质量，通常为0. 5质量％以上、优选为1. 0质量％以上。本发明的包衣剂中除含有上述羟烷基纤维素以外，还可含有能够配合于片剂用包衣剂的公知配合剂。例如可举出滑石、氧化钛、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、法定色素、轻质硅酸酐、含水二氧化硅等粉体；聚乙二醇、聚丙二醇、枸橼酸三乙酯、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯和1，2_丙二醇等润滑剂；蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、右旋糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、淀粉、淀粉乙醇酸钠、乙基纤维素和麦芽糖糊精类等粘合增进剂；邻苯二甲酸乙酸纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基纤维素等成膜剂等。用本发明的包衣剂包衣的素片或者造粒物可用通常的制造方法制造。例如，可通过用少量的水或者有机溶剂等将药物与赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合，然后经过造粒、干燥、整粒以及根据需要的压片工序从而得到适度大小的素片。应予说明，通常可使用糖衣锅或者通气性包衣装置，通常在室温、根据情况加热至 20 200°C来进行包衣。作为制得的固体制剂的形态，可举出包衣片、包衣颗粒、包衣细粒等。另外，本发明中得到的固体制剂可形成糖衣片等。进而，在要求光泽时，可根据常规方法实施利用巴西棕榈蜡等的上蜡。实施例接下来，示出实施例，从而更具体地对本发明进行说明。但是，本发明并不被这些实施例限定。[羟丙基纤维素的制造]在带有搅拌机的反应器中加入粉碎浆料176g，向其中添加20% NaOH水溶液 68.2g，然后，添加甲苯602g。搅拌30分钟，将反应器内温度调整至30°C。一边搅拌反应器内一边用氮加压，进行1小时的碱化反应。解压后，添加环氧丙烷。将反应器内温度提高至80°C。一边搅拌一边在80°C保持约1小时，进行醚化反应。将反应器内温度降低至45°C以下。从冷却开始经过1小时后，将温度提高至85°C，维持85°C 1.5小时。然后，将反应器内温度降低至40°C以下。用热水从反应器中洗出产物。将洗出的产物放入烧瓶中，馏去甲苯。馏去后，将得到的液体静置。沉降凝胶。提取上清液。将热水注入到凝胶中，搅拌10分钟，再次静置。沉降凝胶。提取上清液。将热水注入到凝胶中。一边在约85°C搅拌一边每几十分钟向其中添加一次60%的乙酸直到pH达到4. 9以下为止。调整至90°C，一边搅拌一边添加规定量的粘度调节剂。在90°C搅拌14 小时。一边在约85°C搅拌一边每几十分钟向其中添加一次20%的NaOH水溶液直到pH 达到7. 5为止。将得到的液体静置。沉降凝胶。提取上清液。将热水注入到凝胶中。搅拌 10分钟，再次静置。沉降凝胶。提取上清液。从烧瓶中取出凝胶，将其流延在氟树脂制的平板上。在70°C进行真空干燥。这样，得到羟丙基纤维素。应予说明，以相对于浆料的摩尔比计，将上述醚化反应中的环氧丙烷的添加量设为5. 99和4.观。这样得到的羟丙基纤维素中的羟丙基的含量分别为56. 6质量％和45. 7质量％。2%水溶液在201时的粘度分别为5.81^3*8和4.81^3*8。应予说明，粘度是利用数码粘度计/B型粘度计(BR00KFIELD公司DV-11+Pro)在20°C、60rpm下测定2%水溶液而得。[包衣评价]混合乳糖70质量份、玉米淀粉30质量份、羟丙基纤维素(日本曹达公司制；HPC-L 品质)3质量份和蔗糖酯2质量份，将其压片成形，得到一片约ISOmg的素片。素片的片剂硬度为6. 8Kg，崩解时间为10. 3分钟。利用全自动糖衣膜包衣装置(NEW HICOATER HCT-MINI ；FREUND产业公司制)对该素片150g包衣上述得到的羟丙基纤维素的8%水溶液(HPC固体成分3% )。上述硬度是利用ERWEKA硬度计(ERWEKA公司ΤΒ 8型)测得的20片的平均值， 上述崩解时间为利用崩解试验器(富山产业(株)NT-2型)在蒸馏水、37°C的条件下测定 6片的平均崩解时间而得的值。[包衣片的粘性评价]如图1所示，将得到的包衣片以二片重叠放置㈧和一片放置⑶的方式各5组载于皿中，放置在50°C、90% RH的环境下。在从放置开始经过1小时、经过2. 5小时、经过4. 5小时和经过M小时后，观察包衣片的粘着状况，进而测定包衣片的吸湿率。在各时刻取出静置于50°C、90% RH的环境下的片剂，测定增重，以增加部分的重量比例作为吸湿率来计算吸湿率。将结果示于表1。[表 1]
权利要求
1.一种包衣剂，含有羟烷基纤维素中的羟烷基的含量在40 50质量％的范围的羟烷基纤维素。
2.根据权利要求1所述的包衣剂，其用于片剂的包衣。
3.根据权利要求1或2所述的包衣剂，其中，羟烷基纤维素的2%水溶液在20°C时的粘度为3. 0 5. 9mPa · s的范围。
4.根据权利要求1或2所述的包衣剂，其中，羟烷基纤维素中的烷基为丙基。
5.一种固体制剂，是用权利要求1或2所述的包衣剂包衣而成的。
全文摘要
本发明提供含有羟烷基纤维素中的羟烷基的含量在40～50质量％的范围的羟烷基纤维素的包衣剂，优选提供含有羟烷基的含量在40～50质量％的范围并且2％水溶液的20℃的粘度在3.0～5.9MPa·s的范围的羟烷基纤维素的包衣剂，以及提供用该包衣剂包衣而得的固体制剂。
文档编号A61K9/36GK102482526SQ201080038069
公开日2012年5月30日 申请日期2010年8月30日 优先权日2009年9月2日
发明者增江佑介 申请人:日本曹达株式会社