专利名称：芳烷基苄基醚化合物、其制备方法、中间体化合物、此类化合物的用途、治疗和/或预防的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为式(I)中所述芳烷基苄基醚的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、其前药、酯、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物和/或这些化合物和/或衍生物处于任意比例的混合物，涉及用于制备这些化合物的方法、中间体化合物、包含此类化合物和/或衍生物的药物组合物、包含所述化合物和/或衍生物的药物，以及涉及这些化合物和/或衍生物用于治疗和/或预防由微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)引起的病况和/或疾病、用于抑制所述微生物增殖和/或存活、用于治疗和/或预防微生物在个体中移殖和用于制备药物的用途。本发明也涉及利用式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物并且更具体地利用化合物I-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-IH-咪唑和I-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-211-四唑基]苄基}氧)乙基]-IH-咪唑治疗和/或预防哺乳动物中由真菌和/或其它微生物(例如细菌和原生动物)所致病状的方法。本发明包括如式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物及其处于任意比例的混合物、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物。更具体地，本发明涉及如式(I)中所述的芳烧基节基醚化合物并且更具体地1_[2-(2,4-二氯苯基)_2_ {[4-(二氟甲基)节基]氧}乙基]-IH-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-211-四唑基]苄基}氧)乙基]-IH-咪唑作为抑真菌性和/或杀真菌性抗真菌药的用途。
背景技术：
吡咯类化合物是临床医学中用于治疗和/或预防与真菌有关的病况和/或疾病的主要药物。吡咯类药物的抗真菌作用共同地通过抑制参与麦角留醇生物合成的蛋白质而抑制麦角留醇(麦角留_5, 7, 22- 二烯-3 0 -醇)来表现，所述的蛋白质例如是(a)属于细胞色素P450家族并且由ERGll基因编码的羊毛甾醇14- a -脱甲基酶，(b) 6 22-去饱和酶(由ERG5基因编码)。麦角甾醇是维生素D的甾醇前体和真菌细胞膜的结构组分，所述结构组分也可以在其它微生物例如原生动物和细菌中找到。1972年12月5日公开的文献U. S. 3，705，172 (拜尔)涉及N-三苯甲基-咪唑化合物，其中结构显示如下的克霉唑化合物在医学实践中用于局部治疗皮肤真菌、酵母和双态及丝状真菌。
权利要求
1.苄基芳烷基醚化合物，特征在于其是式(I)
2.苄基芳烷基醚类化合物，特征在于其是式(I) (I)
3.如权利要求I或2中所述的化合物，其中它们是药学上可接受酸的加成盐形式。
4.如权利要求I或2中所述的化合物，其中它们是硝酸盐的形式。
5.如权利要求I或2中所述的化合物，其中％、R2,、R4和R5是氢、R3是卤素，η是0-2的整数，m是1，R6是苯基、卤苯基、(四唑)苯基、在苄基环中任意位置的三氟甲基或三氯甲基；Ar是咪唑基或1，2，4-三唑基；条件是当Ar是咪唑基，R3是氯并且&是？-苯基时，η必须不同于2,并且当η和m不同于O和I时，R3或R6由并不必然相同的取代基代表,和/或当R6是三氟甲基或三氯甲基时，I，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接。
6.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-IH-咪唑或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-1，2，4-三唑或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)]-2-({4-[(2_苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-IH-咪唑或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-(244'-氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4- 二氯苯基)乙基}-IH-咪唑或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4_ 二氯苯基)乙基]-IH-咪唑或其药学上可接受的盐。
12.用于制备权利要求I至11任一项中所述的化合物的方法，包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在合适的反应介质中反应
13.用于制备权利要求I至11任一项中所述的化合物的方法，包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在反应介质中反应，
14.如权利要求13中所述的方法，其中极性有机溶剂选自丙酮、甲乙酮及其其混合物。
15.如权利要求14中所述的方法，其中极性有机溶剂是丙酮。
16.如权利要求13中所述的方法,其中强碱包含选自碱金属和碱土金属的兀素。
17.如权利要求13中所述的方法，其中强碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
18.如权利要求13中所述的方法，其中有机盐是碱性三乙基铝苄基氯化铵。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述中间体(II)和(III)具有任选地选自三苯甲基、N，N- 二甲磺酰胺基、对甲氧基苯磺酰胺基、苯磺酰胺基和/或N-2-四氢吡喃基胺的保护基。
20.中间体化合物，其特征在于其是式(II)
21.中间体化合物，其特征在于其是式(III)
22.权利要求1-11任一项中所述的化合物和/或其混合物的用途，用于抑制和/或阻滞微生物的增殖和/或存活。
23.根据权利要求22的用途，其中微生物是病原体。
24.根据权利要求22或23的用途，其中微生物是真菌。
25.根据权利要求24的用途，其中真菌选自曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癖菌属(Epidermophyton)、毛癖菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛抱子菌属(Trichosporum)、抱子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞楽■菌属(Histoplasma)、球抱子菌属(Coccidioides)、键刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球抱子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、木节霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑疲盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口 壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属 (Elsinoe)、煤炱属(Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、 顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢 属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色ニ孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、 突脐螺孢属(Exerohilum)、莖点霉属(Phoma)、拟莖点霉属(Phomopsis)、丝核菌属 (Rhisoctonia)、柄镑菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、 钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属 (Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异 担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
26.根据权利要求24的用途，其中真菌是皮肤真菌。
27.根据权利要求26的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小 抱子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
28.根据权利要求22或23的用途，其中微生物是細菌。
29.根据权利要求28的用途，其中细菌选自放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌 属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽抱杆 菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌 属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌 属(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子虫属(Anaplasma)、埃利希氏 体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、 拟杆菌属(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特菌属(Bordetella)、疏 螺旋体属(Borrelia)、布鲁杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯 曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、 埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙 门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森菌属(Yersinia)、梭杆菌属 (Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体 属(Mycoplasma)、脲解支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌 (Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌 属(Pasteurella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属 (Treponema)。
30.根据权利要求22或23的用途，其中微生物是原生动物。
31.根据权利要求30的用途，其中原生动物选自变形体属(Plasmodium)、 弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫 属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊 虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴 属(Dientamoeba)、贾第虫属(Gidrdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属 (Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属 (Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、维虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)和内 阿米巴属(Entamoeba)。
32.权利要求1-11所述的任一化合物和/或其混合物的用途，用于治疗和/或预防个体中微生物的移殖。
33.根据权利要求32的用途，其中微生物是病原体。
34.根据权利要求32或33的用途，其中微生物是真菌。
35.根据权利要求34的用途，其中真菌选自曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛抱子菌属(Trichosporum)、抱子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞衆菌属(Histoplasma)、球抱子菌属(Coccidioides)、德刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球抱子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、柿霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑癒盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属(Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐螺孢属(Exerohilum)、莖点霉属(Phoma)、拟莖点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄镑菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidiom)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
36.根据权利要求34的用途，其中真菌是皮肤真菌。
37.根据权利要求36的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小抱子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
38.根据权利要求32或33的用途，其中微生物是细菌。
39.根据权利要求38的用途，其中细菌选自以下属放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽抱杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、拟杆菌属(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙n p_js (salm§ellar^__ll(serratiars^m p_ll(Yersiniar藤 l-H_ll (Fusobacterium) ^00^0 0 (Helicobacter) y-^&lf 爾 _ (Acinetobacter) 铜甚 31(MycoplasmarIM^^^^ll(ureaplasmarm_ p__ (NeisseriarSI誇襟 _ (Meningococcus) 炼！f 爾 _ (Actinobacillus) vsifllf 爾 _ (Haemophilus) > EFPlf 爾 m(pasteurellarjg.^__ (pseudomonasr^^拜汗甚_ (Rickettsia)<lITEi藏靜甚 _ (Treponema)。
40.Ilm^ 32妈33客油陈，K丑寒旰蓉裥钿旰咎蓉。
41.满舖齊連酬妹40sa^,K丑铜味咎蓉阵皿m逮甚_(Plasmodium), m 逮甚 _ (Toxoplasma) >浪奸 _ (Balantidium) >襟^皿(08。|&巴 > 0s^& m(Cryptosporidium) >^s^&31(cyclospora) ># 啤襟&I1(Isospora) >s0 &0 (sarcocystis) > EB_ (Babesia) > 報趣&_ (Theileria) > 為贫 ISI^E 31(Dientamoeba) >BI挪&_ (Gidrdia) M 铜&I1(Leishmania) > 舞 N'^EM (Acanthamoeba) > 袖贓铜&_ (Blastocystis) ^000^^0 (Anaplasma) 雜汗甚 _ (EhrlichiarriHm&_ (Trychomonasr潘(Trypanosomarm视&_ (Giardia)^s H 沐 EM(Entamoeba)。
42.Im^ i m 口 /m/m渐澈。
43.齑鈽tx浬酬誥42S油陈，K丑->甚裥画鹄咎蓉。
44.齑鈽漭浬酬誥43S油陈，K丑画鹄咎蓉裥A。
45.齑鈽漭浬酬誥42M 44丑ml錨S油陈，K丑寒旰蓉裥鰣_。
46.满舖齊連酬妹45sa^,K丑￥_阵皿"进獅_ (Aspergilus) >、hs^_ _ ^ ^ ^ (EpidermophytonrriHm爾31(Trichophytonr^i^職相31(candidar強獅31(phyc〇mycesr *__ (zygomycesr^獅31(RhizopusrriH獅 31(Mucorraib^ _ (Absidiar^^[*_31(Malasseziarwh 識獅31(Exophialar riu雖请爾 _ (piedraia) >riHs^_ll(Trichosporum) 二啤^隊爾(sporothrix) 乂 袖 羅獅31(cladosporium) > 識獅31(phialophora).雌庞M_ll(Fosecaea) > 降免諸 游爾 _ (Histoplasma) >^s^爾 _ (coccidioides) > 藥 7J 獅31(Fusarium) > 雄獅 31(penicilliumr^H^爾31(Blastomyces)^.^爾 _ (cryptococcusrMVH妹SHJ爾 31(Paracoccidioides) 炼澈爾31(scedosporium) > 職相爾31(sacharomyces) > 册雖请_js (piedraiar^^ _ _ (Actinomyces).油麵獅 _|1(Keratinomycesrm jS辦兩啊 _js (NanniziarHJ贓(Arthrodermar^獅 _ (ctenomycesr爸 _ __ (01pidiumr4_ffl^ll(physodemar _ffl^_ (sacharomycesr^獅爾(phytophorar 薄羅菡 _ll(vert ici 11 iumrfnr 獅31(GliocladiumrwhH___ll(RhytismartM_ 0 0 (sclerotiniar^n^M(ophiostomar^whH^js (Lophiodermiumr碧贓商 _ 31(Elsinoer^妙 _ capnodiumr/h^^ll(Mycosphaerella) > 義 M爾31(venturiar a贓撕31(Gaeumann〇mycesr)<>潘sll(Alternariar^ 獅31(Bipolarisr#*s 31(Botrytisr^sll(cercosporar^hsll(Diplodiar_ p獅31(Dreschlerar 淑银纖窗 iS (Exerohilum)办獅 _ (phoma) > 造^办獅 _ (phomopsis) ^^000 (Rhisoctoniara織爾31(pucciniars^爾31(Erysphe)tH妹尊^_ (phyllactiniar钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
47.根据权利要求45的用途，其中真菌是皮肤真菌。
48.根据权利要求47的用途,其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小抱子菌属(Microsporum sp)和毛癖菌属(Trycophyton sp)。
49.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自小孢子头癣、白秃、癣脓肿、发癣菌性头癣、“蚕豆”癣、须癣、体癣、脚癣、股癣、耳癣、叠瓦癣、指甲癣、花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癣、黑色毛结节菌病、毛孢子菌病、口腔念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头包皮念珠菌病、擦烂性念珠菌病、毛囊念珠菌病、粘膜皮肤念珠菌病、副球孢子菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、足分支菌病、肺组织胞浆菌病、暗色丝状菌病、虫霉病、毛真菌病、隐球菌病、球霉菌病、北美芽生菌病和/或鼻孢子菌病。
50.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中微生物是细菌。
51.根据权利要求50的用途，其中细菌选自放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽抱杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
52.根据权利要求42-44中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自放线菌病、惠普尔病、白喉、红癣麻疯病、Buruli溃疡、副结核病、肺结核、结核瘤、心包炎、红斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小肠结肠炎、肠毒血症、气性坏疽、破伤风、丹毒、脑膜炎、肺炎、疖病脓疱病、心内膜炎、风湿样热、微粒孢子虫病、埃里希体病、多发性血管瘤、布鲁氏菌病、惠特莫尔氏病、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿、沙眼、鹦鹉热、痢疾、肉芽肿瘤、伤寒、副伤寒、龈炎、军团杆菌病、细螺旋体病、胸膜肺炎、淋病、斑疹伤寒、疼痛、梅毒、癌症、神经梅毒、土拉热病和霍舌L。
53.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中微生物是原生动物。
54.根据权利要求53的用途，其中原生动物选自疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊 虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴 属(Dientamoeba)、贾第虫属(Gidrdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属 (Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属 (Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、维虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内 阿米巴属(Entamoeba)。
55.根据权利要求42-44中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自疟疾、弓形虫病、小 袋纤毛虫病、球孢子虫病、隐孢球虫病、环孢子虫病、等孢球虫病、肉孢子虫病、巴贝斯虫病、 媾疫、泰勒虫病、锥虫病、双核阿米巴病、贾第虫病、利什曼原虫病、滴虫病、美洲锥虫病、阿 米巴病与变形虫样痢疾。
56.权利要求1至11任一项中所述的化合物或其混合物的用途，用于制备治疗和预防 个体中与微生物相关的病况和/或疾病的药物。
57.根据权利要求56的用途，其中个体是哺乳动物。
58.齑鈽漭浬酬誥57SS陈，斛丑3鹄咎蓉裥A。
59.Ilm^ 56 s S 丑ml^sa 陈，K丑寒旰蓉裥鰣_。
60.满舖齊^酬妹S3油陈，K丑￥_阵皿" _ (ASPergilUS),、hs^_js(Microsporum) >^兩薇_|1(EPidermOPhytOn) ΛΓΙΗ^爾Si(il&cp^d§rjg 隊職Φm(Candida) λ 強獅Si(PhyCOmyCeS) Λ^φ _ _ (ZygOmyCeS) Λ^ jS (RhiZOPUS) ΛΛ\獅31(MUCOr) ΛΜ4^^ _ (AbSidia) Λ^^[*_Ι1(MalaSSeZia)^hs獅31(EXOPhiala) λriu雖请爾 iS (Piedraia) ΛΓΙΗ^^_Ι1(TriChOSPOrUm) 二啤^隊爾(SPOrOthriX) 乂袖羅獅Si(CladOSPOriUm) λ 識獅Si(PhialOPhOra) λ 雌庞Μ_Μ(FOSeCaea) λ 降免諸游爾 iS (HiStOPlaSma) >襟^^爾_ (COCCidiOideS) Λ#ζι 獅Si(FUSariUm) > 雄獅m(PeniCilliUm) Λ^Η 爾Si(Blastomyces) ΛΡVH妹 _|1(CryptoCOCCUS) ΛΜνΗ妹SHJ爾M(Paracoccidioides) λ 如键炼a爾Si(SCedOSPOriUm) > 職相爾Si(SaCharOmyCeS) λ^雖请_|1(Piedraia) >键炼 _|1(Actinomyces) λ 油^獅 _ jS (KeratinOmyCeS) λ 渐jS 辦兩(NanniZia) Λ^ _Ι1(ArthrOderma) Λ^獅31(CtenOmyCeS) Λ _ jS(OlPidiUm) Λ^ 爾31(PhySOdema) Λ 爾31(SaCharOmyCeS) Λ^獅爾(PhytOPhOra) λ^羅菡 _Ι1(VertiCilliUm) ΛΙΠΓ·獅31(GliOCladiUm) Λ^· _Ι1(RhytiSma) λ 贫 __Ι1(SClerOtinia) λ^π^μ(OPhiOStOma) λ 舞譜^_ (LOPhiOdermiUm) >碧贓商 _m(ElSinOe) 妙 iS Capnodium) λ、h^>M31(MyCOSPhaerella) Λ_Μ 爾 (VentUria) λI 撕31(GaeUmannOmyCeS) Λ)<>潘sll(Alternaria) Λ^_獅31(BiPOlariS) ΛΛΛ^31(BOtrytiS) Λ^^ιι(CerCOSPOra) Λ^π^ιι(DiPlOdia) λ _ ρ獅Si(DreSChlera) λ淑银纖？& _ (EXerOhilUm) > _ 办獅 jg (PhOma) λ 造^ 獅 jS (PhOmOPSiS) ^^000(RhiSOCtOnia) >敦織爾 (PUCCinia) λ 瓜翠爾Si(Eryspher^ff^js (PhyllaCtinia) λ恶隊>Mjs (UnCinUla) >^諸^__ (PhragmidiUm) Λ#^_Ι1(MelamPSOra) ΛΑ^^ΙΙ(EUtyPha) λ^μ_31(HyPOXylOn) >雜油_|1(Xylaria) λ 油 (CeratObaSidiUm) Λ%Ji L 爾31(HeterObaSidiOn) λ t 俩爾iS (ThanatePhOrUS)^ ^ 爾 _ (Armillaria)。
61.齑鈽 ^酬誥ssa陈，K丑￥_裥浒渚￥_。
62. ^^妹613油陈，料丑兩索￥_阵皿^兩薇__ (EPidermOPhytOnSP) >S抱子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
63.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自小孢子头癣、白秃、癣脓肿、发癣菌性头癣、“蚕豆”癣、须癣、体癣、脚癣、股癣、耳癣、叠瓦癣、指甲癣、花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癣、黑色毛结节菌病、毛孢子菌病、口腔念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头包皮念珠菌病、擦烂性念珠菌病、毛囊念珠菌病、粘膜皮肤念珠菌病、副球孢子菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、足分支菌病、肺组织胞浆菌病、暗色丝状菌病、虫霉病、毛真菌病、隐球菌病、球霉菌病、北美芽生菌病和/或鼻孢子菌病。
64.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中微生物是细菌。
65.根据权利要求64的用途，其中细菌选自放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽抱杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bif idobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
66.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自放线菌病、惠普尔病、白喉、红癣麻疯病、布路里溃疡、副结核病、肺结核、结核瘤、心包炎、红斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小肠结肠炎、肠毒血症、气性坏疽、破伤风、丹毒、脑膜炎、肺炎、疖病、脓疱病、心内膜炎、风湿样热、微粒孢子虫病、埃里希体病、多发性血管瘤、布鲁氏菌病、惠特莫尔氏病、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿、沙眼、鹦鹉热、痢疾、肉芽肿瘤、伤寒、副伤寒、龈炎、军团杆菌病、细螺旋体病、胸膜肺炎、淋病、斑疹伤寒、疼痛、梅毒、癌症、神经梅毒、土拉热病与霍乱。
67.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中微生物是原生动物。
68.根据权利要求67的用途，其中原生动物选自疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giardia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、维虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内阿米巴属(Entamoeba)。
69.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自疟疾、弓形虫病、 小袋纤毛虫病、球孢子虫病、隐孢球虫病、环孢子虫病、等孢球虫病、肉孢子虫病、巴贝斯虫 病、媾疫、泰勒虫病、锥虫病、双核阿米巴病、贾第虫病、利什曼原虫病、滴虫病、美洲锥虫病、 阿米巴病与变形虫样痢疾。
70.权利要求1至11任一项所述的化合物或其混合物的用途，用于制备抑制微生物的 增殖和/或存活的药物。
71.根据权利要求70的用途，其中微生物是真菌。
72.根据权利要求71的用途，其中真菌选自曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属 (Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母 属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉 属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、 毛结节菌属(Piedraia)、毛抱子菌属(Trichosporum)、抱子丝菌(Sporothrix)、芽 枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞 衆菌属(Histoplasma)、球抱子菌属(Coccidioides)、德刀霉属(Fusarium)、青霉 属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球抱子菌 属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母菌属(Sacharomyces)、 毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈 尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Ar thro derma)、柿霉属(Ctenomyces)、油壶菌属 (Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、 轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑癒盘菌属(Rhytisma)、核盘 菌属(Sclerotinia)、蛇 口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌 属(Elsinoe)、煤炱属 Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、 顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢 属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、 突脐螺孢属(Exerohilum)、莖点霉属(Phoma)、拟莖点霉属(Phomopsis)、丝核菌属 (Rhisoctonia)、柄镑菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、 钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属 (Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异 担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
73.根据权利要求71的用途，其中真菌是皮肤真菌。
74.根据权利要求73的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophy ton sp)、小 抱子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
75.根据权利要求70的用途，其中微生物是细菌。
76.根据权利要求75的用途，其中细菌选自以下属放线菌属(Actinomyces)、棒状 杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽 抱杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝 菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球 菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子虫属(Anaplasma)、埃利希 12氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
77.根据权利要求70的用途，其中微生物是原生动物。
78.根据权利要求77的用途，其中原生动物选自疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giardia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、维虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内阿米巴属(Entamoeba)。
79.权利要求I至11任一项中所述的化合物或其混合物的用途，作为抗真菌药。
80.权利要求79的用途，作为抑真菌剂和/或杀真菌剂。
81.权利要求I至11任一项中所述的化合物或其混合物的用途，用于制造具有抗真菌作用的药物。
82.权利要求81的用途，其中药物具有抑制真菌作用和/或杀真菌剂。
83.治疗和/或预防与微生物有关的病况和/或疾病的方法，包括在哺乳动物中施用有效量的权利要求I至11任一项中所述的至少一种化合物或其混合物。
84.药物组合物，包括权利要求I至11任一项中所述的至少一种化合物作为有效成分，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
85.药物组合物，包括选自下述的至少一种化合物作为有效成分 .1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)卞基]氧}乙基]-IH-咪唑，或其药学上可接受的盐； .1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-1，2，4-三唑； .1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑； .1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2!1-四唑基]苄基}氧)乙基]-IH-咪唑； .1-{2-[(4/ -氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-IH-咪唑； .1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4_ 二氯苯基)乙基]-IH-咪唑， 和一种或多种药物上可接受的赋形剂。
86.根据权利要求84至85中任一项的药物组合物，用于局部、口服、肠胃外或腹内施用。
87.根据权利要求86的药物组合物，其中它用于局部施用。
88.根据权利要求86的药物组合物，其中它用于口服施用。
89.根据权利要求84和85的药物组合物，其中有效成分的浓度在O.OOl至IOOOmg的范围内变动。
90.药物，包含权利要求I至11任一项中所述的至少一种化合物作为有效成分，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明描述了作为式(I)芳烷基苄基醚类的抗真菌化合物，其中Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基；R1、R2、R4和R5独立地为氢、卤素、C1-6烷基；R3代表卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；R6代表芳基、取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；n和m独立地代表0与5之间的整数；条件是当Ar是咪唑基时，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氢，n必须不同于2。当n和m不同于0和1时，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表。本发明也涉及它们的盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体，或其混合物，用于制备这些化合物的方法，中间体化合物，包含此类化合物和/或衍生物(包括这些化合物和/或衍生物)的药物组合物，以及这些化合物和/或衍生物用于治疗和/或预防由微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)引起的病况和/或疾病、用于抑制所述微生物的增殖和/或存活、用于治疗和/或预防微生物在个体中移殖和用于制造药物的用途和方法。
文档编号A61K31/4174GK102625800SQ201080038108
公开日2012年8月1日 申请日期2010年8月27日 优先权日2009年8月28日
发明者A·F·开普勒, C·E·D·C·图扎瑞姆, M·H·扎伊姆, S·L·萨克瑞 申请人:生物实验萨纽斯药物有限公司