专利名称：稠合噻唑并和噁唑并嘧啶酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型噻唑并和噁唑并嘧啶酮化合物、它们的药用盐、以及它们的异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物(polymorphs)、水合物和溶剂化物。本发明还包括所述化合物的药用组合物和用于制备新型化合物的方法。本发明进一步涉及上述化合物在制备用作药品的药物中的应用。
背景技术：
转录因子HIF(缺氧诱导因子)在氧稳态(体内平衡，体内稳态)中具有核心作用。组织缺氧的早期应答是诱导缺氧诱导因子(HIF)，一种碱性的螺旋-环-螺旋(bHLH) PAS(Per/Amt/Sim)转录活化剂，其可响应于细胞氧浓度的变化而介导基因表达的改变。HIF 为异源二聚体，其由构成性表达的β亚单元和两个α亚单元HIFal和HIFa2之一组成。1在含氧(常氧)细胞中，HIFa亚单元通过涉及被von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因(抑制剂)(PVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFa不降解，并且活性HIFa/β复合物在细胞核中聚集并激活数个基因的表达，包括糖解酶、葡萄糖载体(GLUT)-l、促红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)和肾上腺髓质素。1因此，HIF活化是与缺氧/局部缺血相关的重要适应机制之一。如上所述，HIF活化导致基因的增强的表达，所述基因可执行多种功能以应对并从缺氧/缺血状态中恢复。2在含氧细胞中(常氧)，HIFa亚单元的两个保守的脯氨酸残基发生羟基化。该反应由HIF脯氨酰羟化酶(PHD)催化。脯氨酰羟化的HIF α与pVHL相互作用并迅速被蛋白酶体体系降解。此外，在常氧细胞中，HIFa的一个保守的天门冬酰胺也发生羟基化。该反应由HIF门冬酰羟化酶(FIH)催化。门冬酰羟化的HIFa不能与转录共活化剂CBP/p300 相互作用。在缺氧/局部缺血条件下，由于分子氧的有限含量，HIF脯氨酰和HIF门冬酰羟化酶的活性均显著降低。结果，HIFa不能被蛋白酶降解从而保持稳定。此外，HIFa可与转录共活化剂CBP/p300相互作用。这样的稳定的和转录活性的HIF α然后与HIFi^亚单元形成异源二聚体并转位至细胞核内，并且引起HIF靶基因的转活1。因此，抑制HIF脯氨酰羟化酶和HIF门冬酰羟化酶可以是用于非氧依赖性活化HIF 的有效方式。通过药理手段进行的这样的HIF活化导致增强的基因表达，所述基因可执行多种功能以应对并从缺氧/局部缺血状态中恢复。HIF靶包括负责以下的基因血管收缩调节(如肾上腺髓质素、eNOS、血红素氧化酶)，能量代谢(例如Glut-Ι、碳酸酐酶-9)，血管生成信号(例如VEGF、VEGF受体-1)和红细胞生成(例如促红细胞生成素、转铁蛋白、转铁蛋白受体Y。因此，HIF活化可以在各种疾病状态中提供显著的治疗益处，如各种类型的贫血和在如急性肾损伤、心肌梗死、中风、肝局部缺血-再灌注损伤、外周血管疾病和肝或肾移植的条件下由缺氧/局部缺血引起的组织损伤3’4’5’6’7’8。贫血的特征是红细胞的正常数量下降，其通常由失血(出血)，过多的红细胞破坏 (溶血)或红细胞生成缺乏(无效造血)引起。由于血红蛋白通常将氧从肺携带至组织，因此贫血导致器官缺氧。由于所有人体细胞依赖氧气生存，因此贫血可以具有广泛的临床后^ ο贫血经常发生在老年人，癌症患者，尤其是接受化疗和经历放疗的患者，患有肾病的患者以及与慢性病相关的多种疾病的患者中。通常，贫血的原因为减少的促红细胞生成素(EPO)生成从而导致妨碍红细胞生成。促红细胞生成素(EPO)是应答HIF α而产生的天然存在的激素，其刺激红细胞的产生。EPO通常由肾分泌，并且在氧气减少(缺氧)的条件下，内源性EPO增加9。外源给予EPO是公认的治疗特别是慢性肾衰竭患者、经历放疗和/或化疗的癌症患者的贫血的方式之一；然而其用途受到高成本以及血栓和高血压增加的风险的限制1Q。局部缺血被定义为组织或器官的氧气绝对或相对不足，并可由疾病(障碍)如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、血压过低等引起。心脏、脑和肾对由低血液供应引起的局部缺血性应激尤其敏感。局部缺血可为急性的(突然发作和短持续时间)或慢性的(缓慢发作，长持续时间或经常复发)。急性局部缺血通常与区域性的不可逆的组织坏死(梗死)相关，而慢性局部缺血通常与短暂的缺氧组织损伤相关。然而，如果灌注减少持续很久或严重，则慢性局部缺血也可与梗死相关。梗死常发生在脾、肾、肺、脑和心脏中，发生疾病如肠梗死、肺梗死、局部缺血性中风和心肌梗死。局部缺血和缺氧性障碍(疾病)是发病率和死亡率的主要原因。目前，局部缺血和缺氧性障碍(疾病)的治疗集中在缓解症状和治疗所引发的疾病，但这些疗法均未直接解决由局部缺血和缺氧产生的组织损伤。外源性给予某些HIF靶基因如促红细胞生成素、VEGF、肾上腺髓质素已显示对心脏、肾、脑和肝的局部缺血和局部缺血-再灌注损伤具有显著的功能性恢复。"’12’13’14由于目前在由缺氧和局部缺血引起的贫血和疾病的治疗中存在不足，因此仍需要有效治疗不同类型的贫血如老年人贫血或与慢性病或肾衰竭或癌症或感染或透析或手术或化疗相关的贫血，以及局部缺血/缺氧性障碍如急性肾损伤、心肌梗死、中风、肝局部缺血-再灌注损伤和外周血管疾病的化合物。本发明的化合物提供了用于抑制HIF羟化酶从而活化HIF的方法(means)，其可导致多种靶基因的表达增强，包括促红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)、肾上腺髓质素等，因此可用于治疗多种疾病，包括不同类型的贫血和与局部缺血/缺氧相关的病症。EP661269公开了取代的杂环羧酸酰胺以及它们作为脯氨酰-4-羟化酶的抑制剂和胶原蛋白生物合成的抑制剂的应用。此外，各种专利公开如W02003049686、W02003053997、W02004108121、 W02007146425.W02007146438公开了稳定HIF的化合物以及它们在预防和治疗与局部缺血和缺氧相关的病症及EPO相关的病症如贫血和神经障碍中的应用。JP503^93公开了多种稠合和取代的噻唑并嘧啶衍生物或其盐，可用作免疫调节剂。国际公开W02009039321和W02009039322公开了双环杂芳香族N-取代的甘氨酸衍生物，其为HIF脯氨酰羟化酶的拮抗剂，并且通过抑制这些酶而用于治疗疾病如贫血。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供式(I)的新型化合物，
权利要求
1. 一种式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐，所述化合物选自由以下组成的组 [(2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a-二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；.3-(羧甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-4-氧代-5，8- 二氢-4H，6H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-7-羧酸乙酯；[(2-羟基-7-甲磺酰基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；{[2-羟基-7- (3-甲基-丁酰基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[2-羟基-4-氧代-7-(丙烷-2-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；.1_[ (2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴_3_羰基)-氨基]-环戊烷羧酸；{[2-羟基-4-氧代-7-(甲苯-4-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；[(2-羟基-4-氧代-7-苯氨基甲酰基-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-I，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(7-环丙烷羰基-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂_1，4a_二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-7,8- 二氢-4H，6H-环戊烷并[4，5]噻唑并[3，2-a]嘧啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸，钠盐；[(7-叔丁基-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；.3-[(2-羟基-4-氧代-7，8-二氢-4H，6H-环戊烷并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶_3_羰基)_氨基]-丙酸；.3- [ (7-叔丁基-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[7- (4-氟-苯甲酰基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (5-氯-噻吩-2-磺酰基)-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羟基-4-氧代-7- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羟基-4-氧代-7- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (2，2- 二甲基-丙酰基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a， 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (4- 丁基-苯甲酰基)-2-羟基-4-氧代 _5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-H 氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[2-羟基-4-氧代-7- (4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (4-氯-苄基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (4-氟-苯基硫代氨甲酰基)-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-羟基-7-异丙基硫代氨甲酰基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；.3-(羧甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-4-氧代-5，8- 二氢-4H，6H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-7-羧酸苄酯；{[7- (2-环丙基-乙酰基)-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-H 氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；({7-[2- (4-氯-苯基)-乙酰基]-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基}-氨基)-乙酸；{[7- (2-环戊基-乙酰基)-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；.3_[ (2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂 _1，4a_ 二氮杂-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[2-羟基-7- (4-甲氧基-苄基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫代-1,4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；.2-[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂 _1，4a_ 二氮杂-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[7- (6-氯-吡啶-3-羰基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a， 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7- (6-氯-哒嗪-3-基)-2-羟基-4-氧代 _5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (3-氰基-吡啶-2-基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a， 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-5，6，7，8，9，10-六氢-4H-11-硫杂-1，4a_ 二氮杂-环辛烷并[a] 茚-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羟基-7-茚满-5-基甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；.2-[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a_ 二氮 杂-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸；{[7- (3，5- 二甲氧基-苯甲酰基)-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羟基-7- (4-甲磺酰基-苯甲酰基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a， 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；.2-[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a_ 二氮 杂-芴-3-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸(L-异构体)；.2-[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a_ 二氮 杂-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(D-异构体)；{[7- (3，5- 二氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3，5- 二-三氟甲基-苄基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羟基-4-氧代-7- (4-丙基-苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-H 氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(3, 5- 二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7,8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a, 7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7- (3,4- 二氯-苄基)-2-羟基-4-氧代 _5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}_乙酸；[(2-羟基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1,4a, 7-三氮杂-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸，盐酸盐；{[2-羟基-7-(7-甲氧基-6-甲基-茚满-4-基甲基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a, 7-三氮杂-芴_3_羰基]-氨基}-乙酸；{[2-羟基-4-氧代-7- (4-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7，7- 二乙基-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；.2-[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a_ 二氮 杂-芴-3-羰基)_氨基]-2-甲基丙酸；[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-苯基乙酸，L-异构体；[(7-苯甲酰氨基-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-氧杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-7-甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-7-丙基-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-6，6- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_甲基-氨基]-乙酸；.1-[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a_ 二氮 杂-芴-3-羰基)_氨基]-环己烷羧酸；.1-(7，7_ 二甲基-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_哌啶-4-羧酸；[(2-羟基-4-氧代-7-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-5，8- 二氢-4H，6H-7-氧杂_9_硫杂-l，4a_ 二氮杂-芴_3_羰基)-氨基]-乙酸；[(2-羟基-5，7，7-三甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-l，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羟基-4,7,7-三氧代-5，6，7，8-四氢-4Η_7λ*6*，9_ 二硫杂-l，4a- 二氮 杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-甲硫基-4-氧代-5，8- 二氢-4H，6H-7，9- 二硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(5-乙氧基-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸乙酯；N-[(2，-羟基-4，-氧代 _6，，9，- 二氢-4，H，7，H-螺[环丙烷 _1，8，-嘧啶并[2， l_b][l，3]苯并噻唑]-3’ -基)羰基]甘氨酸；[(7-异丙基-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；.3-(羧甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴-7-羧酸；{[7- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-2-甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1， 4a- 二氮杂-芴-3-羰基]-氨基}-乙酸；.2-[ (2-羟基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸(L-异构体)；..3-(1H-吲哚-2-基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代 _5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(L-异构体)；.3-(3H-咪唑-4-基)-2-[ 甲硫基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(L-异构体)；.3- (4-羟基-苯基)-2-[(2-甲硫基-4-氧代_5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂-1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-丙酸(L-异构体)；[(2-羟基-4-氧代-7-吡啶-4-基甲基-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a，7-三氮杂-芴-3-羰基)_氨基]-乙酸；.2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；[(2-羟基-7，7- 二甲基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-9-硫杂_1，4a_ 二氮杂-芴-3-羰基)-氨基]-乙酸，二钠盐；[(2-乙氧基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-l，4a-二氮杂-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-乙酸；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，二钠盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，精氨酸盐O 1);[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，赖氨酸盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a-二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，二钾盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，钙盐0:1);[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂_1，4a_二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，镁盐0:1);[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，铵盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，二乙胺盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，胆碱盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，氨丁三醇盐；[(2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸，组氨酸盐；.2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺；.2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a-二氮杂-苯并[a]奧-3-羧酸羟基氨基甲酰基甲基-酰胺；[(4-氯-苄基)-(2-甲硫基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a- 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-乙酸；.4-[环戊基-O-甲硫基-4-氧代_6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并[a]奧-3-羰基)-氨基]-丁酸；.2-羟基-4-氧代_6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并[a]奧-3-羧酸(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；.2-羟基-4-氧代_6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并[a]奧-3-羧酸环己基氨基甲酰基甲基-酰胺；.2-羟基-4-氧代_6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并[a]奧-3-羧酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺；.4-[环戊基-(2-羟基-4-氧代_6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并 [a]奧-3-羰基)_氨基]-丁酸;[苄基-O-羟基-4-氧代_6，7，8，9-四氢-4H，5H-10-硫杂-1，4a_ 二氮杂-苯并[a] 奧-3-羰基)_氨基]-乙酸。
3.—种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物，连同药用佐剂，稀释剂或载体。
4.一种治疗包括人类的哺乳动物中贫血的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
5.一种在哺乳动物中治疗老年贫血或与如慢性疾病、肾衰竭、癌症、感染、透析、手术、 和化疗的状况相关的贫血的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
6.一种用于在包括人类的哺乳动物中预防或治疗由肾局部缺血、心血管局部缺血、脑血管局部缺血、肝局部缺血或外周血管局部缺血引起的组织损伤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
7.—种在包括人类的哺乳动物中预防或治疗由包括急性肾损伤、心肌梗死、中风、肝局部缺血-再灌注损伤和外周血管疾病的缺血性障碍引起的组织损伤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗贫血的药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗老年贫血或与如慢性疾病、肾衰竭、 癌症、感染、透析、手术和化疗的状况相关的贫血的药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗由肾局部缺血、心血管局部缺血、脑血管局部缺血、肝局部缺血或外周血管局部缺血引起的组织损伤的药物中的应用。
11.根据权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗由包括急性肾损伤、心肌梗死、中风、肝局部缺血-再灌注损伤和外周血管疾病的缺血性障碍引起的组织损伤的药物中的应用。
12.如本文中参照说明书所附的实施例所描述的式(I)的化合物、其制备方法和药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新型化合物、它们的药用盐、及其异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物、水合物和溶剂化物。本发明还包括所述化合物的药用组合物和用于制备新型化合物的方法。本发明进一步涉及上述化合物在制备用作药品的药物中的应用。
文档编号A61P7/06GK102549000SQ201080038159
公开日2012年7月4日 申请日期2010年8月31日 优先权日2009年10月13日
发明者拉克西米坎特·奇帕, 拉梅什·钱德拉·古普塔, 普拉尚特·G·贾马达卡纳, 桑贾伊·斯里瓦斯塔瓦, 沙伊莱什·德什潘德, 海坦亚·杜特, 穆拉利·巴丹塔德卡, 维贾伊·乔泰瓦利, 阿妮塔·乔杜里, 阿诺克·莫哈南 申请人:托伦特药物有限公司