专利名称：：缓释镁组合物及其用途的制作方法缓释镁组合物及其用途相关申请本申请要求2009年7月1日提交的美国临时申请61/222，420的优先权，其全部在此通过参考而引入。
背景技术：
：镁是人体内第四丰富的矿物质，在保持身体健康中起着多种作用。在分子水平上，镁是负责包括人类在内的哺乳动物中的一些最重要的生物活性的三百多种酶的辅助因子。在活细胞中，镁还参与其它矿物质(例如钠、钾和钙)的体内平衡，以及三磷酸腺苷(ATP)的形成、转运、贮存和利用，所述三磷酸腺苷是活细胞的主要能量来源。在人体中，镁参与维持正常的肌肉和神经功能、心节律、骨强度和免疫系统健康。镁还参与血糖水平的调节和促进正常血压。镁缺乏与几种疾病有关，包括高血压、动脉粥样硬化、心律失常、糖尿病和代谢综合征。此外,镁缺乏加速了细胞老化过程(KillileaDW，AmesBN.Magnesiumdeficiencyacceleratescellularsenescenceinculturedhumanfibroblasts.ProcNatlAcadSciUSA.2008Apr15；105=5768-73)镁对脑功能也很重要。例如，镁缺乏参与导致注意缺陷障碍(KozielecT,Starobrat-HermelinB.MagnesRes.1997Jun；10143-8；Mousain-BoscM,RocheM,PolgeA,Pradal-PratD,RapinJ,BaliJP.MagnesRes.2006Mar；19:46-52)、情感障碍(MurckH.Nutritionalneuroscience.2002Dec；5375-89)、阿尔茨海默氏症(AndrasiE，PaliN,MolnarΖ,KoselS.JAlzheimersDis.2005Aug；7:273-84；CillilerAE,OzturkS,OzbakirS.Gerontology.2007Nov8；53:419-22；LemkeMR.BiolPsychiatry.1995Marl；37:341-3)>fH3kΛ(RamadanNM,HalvorsonH,Vande-LindeA,LevineSR,HelpernJA,WelchKM.Headache.1989Oct；29:590-3；FacchinettiF,SancesG,BorellaP,GenazzaniAR,NappiG.Magnesiumprophylaxisofmenstrualmigraine:effectsonintracellularmagnesium.Headache.1991May；31:298-301)禾口自闭症(MartineauJ,BarthelemyC，GarreauB,LelordG.BiolPsychiatry.1985May；20:467-78；PfeifferSi,NortonJ,NelsonL,ShottS.JAutismDevDisord.1995Oct；25:481-93；StrambiΜ,LonginiΜ,HayekJ,BerniS,MacucciF,ScalacciΕ,VezzosiP.，BiolTraceElemRes.2006Feb；109:97-104)。最近发现，细胞外镁的升高导致所培养海马神经元的突触可塑性和突触密度显著增加(SlutskyLSadeghpourS,LiB,LiuG.Neuron.2004Dec2;44:835-49)。突触网络被认为参与了早期发育以及学习和记忆过程中神经环路的组织。事实上，在患有阿尔茨海默氏症的病人中，突触数量和认知功能障碍程度之间存在很大的逆相关(TerryRD,MasliahΕ,SalmonDP,ButtersN,DeTeresaR,HillR,HansenLA,KatzmanR.AnnNeurol.1991Oct；30:572-80；SelkoeDJ.Science.20020ct25；298:789-91)。在正常的老化过程中，记忆力下降还与突触损失相关(TerryRD,MasliahΕ,SalmonDP,ButtersN,DeTeresaR,HillR,HansenLA,KatzmanR.AnnNeurol.1991Oct;30:572-80)。有趣的是，AD患者脑内的镁含量比正常受试者要低(AndrasiE,PaliN,MolnarZ,KoselS.JAlzheimersDis.2005Aug；7:273-84；CillilerAE,OzturkS,OzbakirS.Gerontology.2007Nov8；53:419-22)。增加脑内的镁可能有利于防止老化和AD病理过程中的突触损失和改善记忆力衰退。尽管镁具有重要的生理作用，但是在人们的饮食中可能没有消费足够的镁。在美国的全国抽样中，年龄在20-30岁之间的每日镁的平均值为白种人300mg，而黑人男性250mg。在大于70岁的老年人中，由于食物消费量的减少，日摄取量也降低至200mg。另一方面，建议男性的每日供给量(RDA)为420mg/天。所以，大多数的美国男性人群可能镁缺乏，特别是在衰老过程中。相似程度的缺失也存在于美国女性人群中(FordES,MokdadAH.JNutr.2003S印；133:2879-82)。基于该研究，大多数美国人需要在他们的饮食中补充额外200mg/天的镁。有趣的是，食物中所含的镁提供相对高的镁吸收率(50%)，这可能意味着仍然需要IOOmg/天的镁吸收到人体。一般情况下，大多数市售的镁制剂具有<40%的镁吸收率。例如，氧化镁可能是最广泛使用的镁补剂，它的镁吸收率仅约4%(FirozM,GraberM.BioavailabilityofUScommercialmagnesiumpreparations.MagnesRes.2001Dec；14:257-62)).本发明提供了用作镁饮食补剂的控释镁组合物。发明概述为给人们供应足够的镁，需要非常高剂量的镁补剂才能达到建议的每日供给量(RDA)。例如，需要4克氧化镁作为口服补剂。缓释镁组合物提供了几个优点。缓释避免了在胃肠道(GI)内镁的浓度过高。胃肠道中未吸收的镁通常会导致腹泻。缓释能避免未吸收镁的蓄积，并减少了这类副作用。本发明公开了这类剂型及其应用。一方面，本发明提供了一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中所述口服剂型在溶出介质中具有体外溶出曲线(dissolutionprofile)，并且其中所述溶出曲线在使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，其范围为在约2小时内小于或等于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。在一些实施方式中，所述口服剂型中的镁和苏糖酸盐被包封到片剂中。在一些实施方式中，至少部分所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以MgT2W盐形式络合。在一些实施方式中，至少部分所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以MgT2的盐形式络合，并且按重量以等于至少约20mgMg的量存在。在其它的实施方式中，所述苏糖酸盐(T)和所述镁(T)的摩尔比大于或等于约0.1至2。在再其它的实施方式中，苏糖酸盐前体包含苏糖酸、苏糖酸酯或苏糖酸内酯。在更其它的实施方式中，所述镁(Mg)以大于约1重量％的量存在。在进一步的实施方式中，所述镁(Mg)以大于约5重量％的量存在，或以大于约7重量％的量存在。在一些实施例中，所述镁(Mg)与选自氯化物、牛磺酸根、乳酸根、葡萄糖酸根、柠檬酸根、苹果酸根、琥珀酸根、硫酸根、丙酸根、氢氧化物、氧化物、乳清酸根、磷酸根、硼酸根、水杨酸根、碳酸根、溴化物、硬脂酸根、氨基酸、丁酸根、天门冬氨酸根、抗坏血酸根、批啶甲酸根、泛酸根、烟酸根、苯甲酸根、肌醇六磷酸根、酪蛋白酸根、棕榈酸根、丙酮酸根和苏糖酸根的阴离子络合。在其它的实施方式中，口服剂型进一步包含选自钙、钾、钠、铬、铁、硒、锌、锰、钼、钒和锂的金属离子。在其它的一些实施方式中，口服剂型进一步包含一种或多种选自白藜芦醇、鞣花酸、槲皮素(quecertin)、硫辛酸和维生素C的抗氧化剂。在一些实施方式中，所述溶出曲线在使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，其范围为在约2小时内小于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。在一些实施方式中，该溶出曲线是零级。在一些实施方式中，在所述口服剂型中有至少75%的所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。在一些实施方式中，在所述口服剂型中有至少95%的所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。在一些实施方式中，在所述口服剂型中有100%的所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。在一些实施方式中，溶出介质是盐溶液。在一些实施方式中，口服剂型进一步包含与镁(Mg)和苏糖酸盐(T)混合的聚合物粘合剂。在一些实施方式中，聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，口服剂型进一步包含药学上可接受量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，口服剂型进一步包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中的一种或多种。在另一方面，本发明提供了一种包含约IOmg至500mg元素镁(Mg)的口服剂型，其中所述口服剂型是控释制剂，并且一经向Sprague-Dawley大鼠施用等于或小于约75mg/kg/天的所述口服剂型，腹泻的发病率小于20%。在一些实施方式中，当以等于或小于约75mg/kg/天的剂量施用至少约3天时，腹泻的发病率小于20%。在一些实施方式中，剂型中镁的溶出速率为在约6至10小时内溶出约40-80%。在一些实施方式中，当以等于或小于约130mg/kg/天的剂量施用所述口服剂型时，腹泻的发病率小于50%。在另一方面，本发明提供了一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中所述口服剂型有效增加高热量饮食受试者的寿命。在一些实施方式中，对高热量饮食受试者施用所述口服剂型产生保护作用，使得所述受试者的寿命与中等体重受试者的平均寿命相当。在一些实施方式中，所述口服剂型以约Img元素镁/kg/天至约16mg元素镁/kg/天的剂量施用于人类受试者。在一些实施方式中，对于具有高热量饮食至少约60周的受试者，该口服剂型增加至少约40%的生存率。在另一方面，本发明提供了一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中将所述口服剂型施用于受试者后能提供保护以对抗所述受试者高热量饮食所产生的不良作用。该不良作用可包括但不限于动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、血栓栓塞、代谢综合征和糖尿病。在一些实施方式中，所述口服剂型以约Img元素镁/kg/天至约16mg元素镁/kg/天的剂量施用于人类受试者。在一些实施方式中，对于具有高热量饮食至少约60周的受试者，该口服剂型增加至少约40%的生存率。在另一方面，本发明提供了包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中在对受试者施用所述口服剂型后，所述口服剂型易于吸收或保留，当将所述口服剂型以约20mg/kg/天或更高的剂量施用时，至少约50%所述施用的镁被所述受试者吸收，或者至少约30%施用于受试者的镁保留至少2天的时间。在一些实施方式中，所述受试者是Sprague-Dawley大鼠。在一些实施方式中，大于约60%所述施用的镁在所述受试者被吸收。在一些实施方式中，当将所述口服剂型以约20mg/kg/天或更高的剂量施用时，大于约40%所述施用的镁保留至少2天的时间。在一些实施方式中，当以约20mg/kg/天至约80mg/kg/天的量施用于受试者时，该口服剂型中被吸收的镁呈现出与剂量成比例的增加。在一些实施方式中，本发明的口服剂型包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，并且其中所述口服剂型当施用于受试者时，在受试者的脑脊液中提供浓度增加的镁，其中与没有施用镁的基线镁浓度相比，在对所述受试者施用所述口服剂型约10天后，在所述受试者脑脊液中增加的镁浓度范围为增加约5%至增加约10%。在另一方面，本发明提供了一种治疗与镁缺乏相关的病症的方法，包括对有需要的受试者施用本文公开的口服剂型。在一些实施方式中，该病症选自神经疾病、心血管疾病和代谢紊乱。在再另一方面，本发明提供了一种提高有需要的受试者中枢神经系统内镁的方法，包括对所述受试者施用本发明提供的口服剂型。在再另一方面，本发明提供了一种保持高热量饮食但没有高热量相关不良作用的重大危险的方法，包括对有需要的受试者施用本发明提供的口服剂型。在更另一方面，本发明提供了一种对有需要的受试者补充镁的方法，包括对所述受试者施用本发明提供的口服剂型至少每天一次。在更另一方面，本发明提供了一种对有需要的受试者补充镁的方法，包括对所述受试者施用本发明提供的口服剂型至少每天两次，时间为1个月或更长。本发明还提供了一种制备上述口服剂型的方法，包括将含有镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的粉末与聚合物混合，其中镁(Mg)和苏糖酸盐(T)均以盐形式存在，所述聚合物的量足以产生含有镁(Mg)、苏糖酸盐(T)和聚合物的颗粒，其中所述颗粒具有足以保留在12目筛上的尺寸。在一些实施方式中，该方法进一步包括使用12目筛过滤所述颗粒以除去未结合的苏糖酸盐；干燥颗粒；向所述颗粒中加入药学上可接受量的润滑剂；将颗粒压制成大小在约IOOmg至2000mg之间的一种或多种小丸；以及用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中一种或多种的聚合物包衣膜对所述一种或多种小丸包衣。通过参考引入在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在本文中以相同程度通过参考被引入，如同指明每个单独的出版物、专利或专利申请通过参考被具体且单独地引入。附图简述本发明的新特征在所附的权利要求书中具体陈述。参照下列阐述说明性实施例的具体描述，将更好地理解本发明的特点和优点，其中使用本发明的方法，其相应的附图为图1描绘了对大鼠提供不同镁制剂后的腹泻发病率图。y-轴是腹泻发病率，X-轴是每kg每天的元素镁剂量。镁化合物是柠檬酸镁(MgCitrate)、氯化镁(MgCl2)、葡萄糖酸镁(MgG)、于牛奶中的葡萄糖酸镁(MgG+牛奶)和苏糖酸镁(MgT)。图2描绘了显示不同镁制剂的吸收、重吸收和保留率的系列图。所述制剂包括氯化镁(MgCl2)、柠檬酸镁(MgCitrate)、葡萄糖酸镁(MgG)、甘氨酸镁(MgGly)和苏糖酸镁(MgT)。图2A描绘了对于苏糖酸镁(MgT)和MgCl2，镁(Mg)摄取和镁吸收量之间的关系。吸收率通过线性回归评估。图2B描绘了表示为百分比的不同镁制剂的吸收率。图2C描绘了被吸收镁和尿液中排泄的镁之间的关系。排泄率通过线性回归评估。图2D描绘了表示为百分比的不同镁制剂的排泄率。图2E描绘了镁摄取和其在体内保留之间的关系。保留率通过线性回归评估。图2F描绘了表示为百分比的不同镁制剂的保留率。图3描绘了用不同制剂治疗后脑脊液中镁浓度([Mg2+]CSF)的增加图。y_轴显示了[Mg2+]esF的变化，而χ-轴表示时间为天。镁化合物是氯化镁(MgCl2)、于牛奶中的葡萄糖酸镁(MgG+牛奶)和苏糖酸镁(MgT)。图4A描绘了补充和未补充苏糖酸镁(MgT)的雄性小鼠的生存曲线。图4B描绘了补充和未补充苏糖酸镁(MgT)的雌性小鼠的生存曲线。图5A描绘了小鼠喂食标准或高热量(HC)饮食后随时间的体重。图5B描绘了标准或高热量饮食下的小鼠生存曲线。高热量饮食下的小鼠寿命比标准饮食下的小鼠寿命短。高热量饮食加MgT下的小鼠寿命与标准饮食下的小鼠寿命相似。图6A描绘了包含苏糖酸镁的控释片剂。图6B描绘了根据实施例6配制的包含苏糖酸镁的控释片剂的释放曲线。发明详述L控释口服剂型本发明提供了包含镁和苏糖酸盐或苏糖酸盐前体分子的组合物，其被配制用来延缓或控制释放，以提供在理想的时间段内足够高的生理有效的血清或血浆浓度，但速率又低至足以避免与高水平镁相关的不良事件。与高Mg含量有关的副作用包括腹泻。镁的控制释放对于降低和延迟血浆峰水平的同时维持生物利用度是十分理想的。因此，在将与制剂的立即释放有关的副作用最小化的同时，达到了生理有效的水平。此外，由于获得血清或血浆峰水平的时间延迟，以及治疗有效的血清或血浆水平时间延长，剂量频率减少到例如每天一次或两次剂量，从而增加受试者的顺应性和依从性。例如，通过使用延长体内达峰浓度时间的控释制剂，可减轻与施用镁相关的包括腹泻在内的副作用的严重程度和频率，从而减少镁浓度随时间的变化。减少浓度变化还降低了活性成分在其最大值时间点的浓度，并在给定时间内为治疗受试者提供了更为稳定量的镁，其可进一步实现用于适应症的增加剂量。本发明范围内的控释可指任意一种缓释剂型。缓释剂型的非限制性的例子在Heaton等的2005/0129762的美国专利申请公开和Edgren等的2007/0128279的美国专利申请公开中有描述，其在此通过参考被引入。缓释制剂在本领域是已知的，其部分在Sawada等的2006/(^92221的美国专利申请公开中有描述，在此通过参考被引入。出于本发明的目的，下列术语被认为与控释实质上相同改进释放、连续释放、控制释放、延迟释放、贮库、逐步释放、长期释放、程序释放、延长释放、成比例释放、推迟释放、储库、延滞、缓慢释放、间隔释放、持续释放、缓释包衣(timecoat)、定时释放、延迟作用、延长作用、分层缓慢作用、长效、延迟作用、重复作用、缓慢作用、持续作用、持续作用的药物和延缓释放。对这些术语的进一步讨论可参见LesczekKrowczynski,Extended-ReleaseDosageForms，1987(CRCPress,Inc.)0各种控释技术涵盖了非常广泛的剂型。控释技术包括但不限于物理体系和化学体系。本文描述的组合物、试剂盒和/或方法对于本文描述的目的是有用的，例如维持、增强和/或改善健康、营养和/或受试者的其它病症和/或认知、学习和/或记忆功能，例如仅以举例方式的镁缺乏、轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默式病(AD)、注意缺陷障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或卢格里格病(LouGehrig’sdisease)、帕金森病、精神分裂症、糖尿病、偏头痛、焦虑、情感和高血压。本发明的组合物可配制成缓慢释放或持续释放的形式，即在延长的时间内提供水平相对一致的苏糖酸镁。在一些实施方式中，镁反离子组合物和/或其它治疗剂可通过使用控释剂型联合或单独施用。在一种实施方式中，本发明提供了包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中所述口服剂型在溶出介质中具有体外溶出曲线，并且其中所述溶出曲线在使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，其范围为在约2小时内小于或等于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。在其它的实施方式中，所述溶出曲线在使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，其范围为在约2小时内小于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。在其它的实施方式中，所述溶出曲线在使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，其范围为在约2小时内小于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。在本文所述口服剂型的一些实施方式中，所述镁和苏糖酸盐被包封在片剂中。在一些实施方式中，本发明控释口服剂型中的至少75%所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。在一些实施方式中，控释口服剂型中的至少95%所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。在一些实施方式中，所述口服剂型中的100%所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。在一些实施方式中，溶出介质是盐溶液。在一些实施方式中，溶出曲线是零级，即溶出速率与浓度无关。释放曲线，即在所需时间内镁释放的程度，可对给定的时间通过在控制条件下测定释放方便地确定，例如使用美国药典溶出装置。优选的释放曲线是减慢了镁向血流的摄取，同时还提供治疗有效水平的镁的那些。根据对于控释(“CR”)曲线的标准溶出试验指南，活性成分的溶出在一段时间内的给定间隔测定。建议最少有三个时间点，一般包括溶出曲线的早、中和晚阶段。最后的测量应不早于至少80%活性成分溶解的时间点(GuidanceforIndustry,"ExtendedReleaseOralDosageForms!Development，Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations，，，FoodandDrugAdministration，⑶ER，S^tember1997，第17页)。充分釆样是重要的例如在1、2和4小时以及随后的每2小时釆样，直到80%活性成分被释放(GuidanceforIndustry,SUPAC-MR!ModifiedReleaseSolidOralDosageFormsZPoodandDrugAdministration，CDER，1997年9月，第6页)。优选的溶出装置是美国药典的装置I(篮式)或II(桨式)，以认可的旋转速度应用，例如篮式为lOOrpm，桨式为50-75rpm(GuidanceforIndustry,"ExtendedReleaseOralDosageForms!Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations",FoodandDrugAdministration,CDER,1997年9月，第4页)。控释剂型允许在延长的时间内释放活性成分。另一方面，在最初的30至60分钟内溶于溶液的物质被认为立即释放(“IR”)曲线。("DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms”，1997年8月发行，IV-A部分)。所以，立即释放的固体口服剂型允许大多数或全部活性成分在短时间内释放，例如60分钟或更少。主题组合物可包含活性成分，包括镁、苏糖酸盐或苏糖酸盐前体。在一个实施方式中，主题组合物包含镁反离子，如下式所示0=C~0---Mg++--O--C=OCHOHCHOHCHOHCHOHCHsOHCH2OH该组合物可以是在预防和/或治疗方面适合的或有利的。苏糖酸盐是维生素C或抗坏血酸的天然代谢产物，对动物无毒(Thomas等，FoodChem.17，79-83(1985))且与在动物中的生物效应(例如，促进维生素C的摄取)相关(Verlangieri等，LifeSci.482275-2^1(1991))。在一些实施方式中，苏糖酸盐包括苏糖酸盐和/或苏糖酸盐前体分子。苏糖酸盐可以是盐的形式。术语“苏糖酸盐前体”通常指当组合物溶于水性介质或在有酶或无酶的帮助下电离或水解而被摄入时，容易转化为苏糖酸盐的前体分子。前体可以是苏糖酸、苏糖酸的酯衍生物或苏糖酸酯，或者内酯化的苏糖酸。通常，本发明中使用的苏糖酸盐是指L-苏糖酸盐。例如，L-苏糖酸盐前体可以是L-苏糖酸、L-苏糖酸的酯衍生物或L-苏糖酸酯，或者内酯化的L-苏糖酸。在一些实施方式中，本发明使用D-苏糖酸盐或其前体。在一些实施方式中，至少一部分所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以MgT2的盐形式络合。在一些实施方式中，至少一部分所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以MgT2的盐形式络合，其以重量等于至少约20mg的Mg的量存在。在一些实施方式中，所述苏糖酸盐(T)和所述镁(Mg)之间的摩尔比大于或等于约0.1至2。在一些实施方式中，镁(Mg)按重量以大于约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%的量存在。在一些实施方式中，镁(Mg)按重量以大于约1%、5%或大于约7%的量存在。本发明的组合物通常包含足量(如下进一步定义)的镁离子(下文称为“镁”)和苏糖酸盐或苏糖酸盐前体分子，其中镁或苏糖酸盐可以是也可以不是所述组合物中的苏糖酸镁形式。当镁不是苏糖酸镁的形式而是其它的镁盐时，其它的镁盐可以是任何合适的无机或有机镁盐。在本文，术语“合适的”通常指镁盐的阴离子是无毒的。合适盐的例子包括但不限于氯化镁、硫酸镁、氧化镁、醋酸镁、乳酸镁、柠檬酸镁、苹果酸镁、D-苏糖酸镁、葡萄糖酸镁、牛磺酸镁和吡酮酸(Pidolate)镁。同样，当苏糖酸盐不是苏糖酸镁的形式时，其可以是包含其它无毒阳离子的其它苏糖酸盐形式。合适的无毒阳离子包括钾、钠、钙和铵。在一些实施方式中，合适的无毒阳离子是钾。一般情况下，本发明使用的术语“苏糖酸盐”包含苏糖酸盐及其前体，以举例的方式包括盐、酸、酯和内酯。除苏糖酸镁外，组合物可包含至少一种含镁成分(MCC)或也用作本文的镁-反离子化合物。MCC的例子包括氨基酸的镁盐、醋酸镁、抗坏血酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、吡咯烷酮羧酸镁和牛磺酸镁。本文公开的组合物的其它盐包括但不限于酸加成盐，例如用盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、富马酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧苯甲酸和2-乙酰氧苯甲酸制得的那些酸加成盐。术语“盐”还可包括游离酸或游离碱的加成盐。所有这些盐(或其它类似的盐)可通过常规方式制备。所有的这些盐是可以接受的，条件是它们是无毒的并且不会显著干扰所需的药理活性。本发明的MCC组合物可包含至少一种足以增强与MCC相关的元素镁生物利用度的非酸化奶成分。该成分的例子包括乳糖、脂肪酸或乳脂，和/或其例如足以实现这种增强的其它的有机成分。与至少一种MCC相关的元素镁用量和所述成分用量的质量比为约1至约5到约1至约3000。该组合物适合对受试者口服施用。苏糖酸镁是一种镁反离子组合物的高度生物可利用形式。然而，可以以多种方式提供在体内获得这种苏糖酸镁。在一些实施方式中，受试者摄取苏糖酸镁。在其它的实施方式中，镁可与其它的补剂使用，导致体内镁反离子组合物的重构。不被理论所束缚，苏糖酸盐可促进任何形式的镁的细胞摄取，并且还可增强向脑和中枢神经系统的递送。因此，在一些实施方式中，提供不与苏糖酸盐络合的镁，并且对相同的受试者提供苏糖酸盐以增强吸收。例如，近乎同时服用葡萄糖酸镁和苏糖酸盐酸钾，以导致苏糖酸镁在体内的重构和/或增强镁摄取和/或镁向脑的递送。在其它的例子中，某些反离子可以是其它物质的代谢产物。例如，维生素C在人体代谢成苏糖酸根离子；因此，可被机体吸收的形式的镁和维生素C的摄取可导致苏糖酸镁在体内的重构。在人体被代谢成苏糖酸盐的其它物质的例子是抗坏血酸盐。因此，在本发明的一些实施方式中，可向受试者提供抗坏血酸镁，该物质在体内会代谢成镁和苏糖酸盐。本领域的技术人员能认识到，这些例子仅通过示例的方式来提供，镁化合物和次生化合物的其它组合可导致镁反离子组合物在体内的重构。相对于包含单一镁反离子化合物的镁反离子组合物，包含一种以上镁反离子化合物的镁反离子组合物可以是合适的、有利的或理想的。在任意数目的特征或因素方面(例如含镁量、溶解度、适口性、镁生物利用度、生物可接受性等)，一种以上镁反离子化合物的组合是合适的、有利的或理想的。在适口性方面，一种以上镁反离子化合物的组合可以是合适的、有利的或理想的。从维持和/或增强镁反离子化合物或几种镁反离子化合物的一种或多种属性方面来说，一种以上镁反离子化合物的组合可以是合适的、有利的或理想的。苏糖酸盐与镁的摩尔比率的相对量可以被调节用于各种制剂。通常，苏糖酸盐与镁的摩尔比彡1/5。由于每个MgT含有2个苏糖酸根，这意味着至少有10%Mg来自MgT。另外的90%可来自MgCl2或其它的Mg盐。在一些实施方式中，苏糖酸盐与镁的摩尔比彡2/7。例如，该比率对应这样的营养制剂，在350mgMg的建议每日供给量(RDA)中，其包含约50mgMgT形式的Mg和约300mgMgCl2或其它Mg盐形式的Mg。在其它的实施方式中，苏糖酸盐与镁的摩尔比约为2。在一些实施方式中，所述组合物中的所有苏糖酸盐均为苏糖酸镁的形式，其为所述组合物的有效成分。当所述镁和苏糖酸盐是组合物中单独化合物的每部分，并且所述组合物被溶解或口服摄取时，则至少部分镁和苏糖酸盐将由于离子交换反应在原位形成苏糖酸镁。在一些实施方式中，所有的镁和所有的苏糖酸盐均来自相同的苏糖酸镁化合物，例如使组合物的质量达到最小。在一些实施方式中，当苏糖酸盐与镁的摩尔比率小于2时，部分镁来自其它的镁化合物。在一些实施方式中，其它的镁化合物选自氯化镁、牛磺酸镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、柠檬酸镁和苹果酸镁。在本发明给定剂型中所用镁的准确量取决于所述组合物的物理形式。根据一种实施方式，本发明提供了包含至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％或更多的元素镁的固体或半固体组合物。根据一种实施方式，固体或半固体组合物是包含至少20mg元素镁或至少50mg元素镁或至少80mg元素镁的小丸。本发明的控释组合物具有很多优点。例如，本发明还可以减少施用频率。例如，本发明的控释组合物可用来以比即释制剂更低的频率施用镁(即每天一次(q.d.)相对于每天两次(b.i.d)或每天三次(t.i.d))，从而改善了受试者的顺应性和护理人员的方便性。在一些实施方式中，本文描述的组合物以更低的频率施用，例如每隔2天、每隔3天、每周或每月。这些组合物是特别有用的，因为它们从施用开始就提供生物有效量的镁，这进一步改善了顺应性和依从性，并且能在较短时间内达到有效的稳态镁浓度。此外，本发明的组合物借助于其设计，允许以更高的镁剂量安全地施用，再次增加了这些药物在各种适应症中的利用性。与具有相同镁数量的即释(IR)制剂所观察到的相比，使用本发明提供的控释剂型，能以更低的速率将镁释放到受试者样品中。在一些实施方式中，控释制剂在规定时间内从施用到最大浓度以浓度变化测定的生物样品变化率小于顶制剂速率的约80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。此外，在一些实施方式中，浓度随时间的变化率小于IR制剂速率的约80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些实施方式中，浓度随时间的变化率小于顶制剂速率的约5%。在一些实施方式中，通过以相对成比例的方式增加达到最大浓度的时间，可减小浓度随时间的变化率。例如，将达到最大浓度的时间增加两倍可使浓度的变化率减少近2倍。因此，可提供镁使其以比即释(IR)剂型显著减小的速率达到其最大浓度。本发明的组合物可配制成提供通过M小时、16小时、8小时、4小时、2小时或至少1小时的最大浓度改变。浓度变化率相应减少的倍率为约0.05,0.10,0.25,0.5或至少0.8。在某些实施方式中，这可通过将小于约30%、50%、75%、90%或95%的镁在施用1小时内释放到血流中来实现。任选地，控释制剂呈现出初始(例如从施用后2小时至施用后4小时)斜率小于相同剂量相同镁的顶制剂的斜率的75%、50%、40%、30%、20%或10%的血浆浓度曲线。给定个别受试者的精确斜率将根据苏糖酸镁组合物、递送的数量或其它因素(包括例如患者是否进食)而改变。对于如上提及的其它剂量，斜率直接随剂量改变。通过使用本文所述缓释制剂或施用方法，在施用开始的3、5、7、9、10、12、15或20天过程中，镁在受试者中达到治疗有效的稳态血浆浓度。例如，当将本文所述制剂以基本恒定的日剂量(例如剂量范围为每天50mg至lOOOmg，优选IOOmg至800mg，更优选200mg至700mg的元素Mg)施用时，其达到稳态血浆浓度的时间为使用剂量逐步上升方案达到该血浆浓度所需时间的约70%、60%、50%、40%、30%或更少。在一些实施方式中，用溶出试验在开始的1、2、4、6、8、10或12小时测定的本发明的镁释放速率，小于含相同镁的顶制剂速率的约80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些实施方式中，用溶出试验在开始的2-4小时测定的本发明的镁释放速率，小于含相同镁的IR制剂速率的约80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%。在一些实施方式中，用溶出试验在开始的2-4小时测定的本发明的镁释放速率，小于含相同镁的顶13制剂速率的约5%。本发明提供的控释剂型可采用各种形式。在一些实施方式中，本发明的补剂组合物以口服剂型施用，包括液体剂型(例如悬浮液或浆液)和口服固体剂型(例如片剂或散装粉末)。在一些实施方式中，剂型以片剂提供。本文使用的术语“片”通常指片剂、囊片、胶囊(包括软明胶胶囊)和锭剂。圆形片剂的平均片大小优选为约IOmg至150mg元素Mg，而胶囊形状片剂的平均片大小为约20mg至200mg元素Mg。控释片剂通常分为三种类型骨架、贮库和渗透体系。尽管这三种体系中的任一种都适用于本发明，但后两种体系具有包封相对大质量的更优化的性能，这可能是本发明所希望的。在一些实施方式中，缓释片剂基于贮库体系，其中含镁和苏糖酸盐的核被多孔膜包衣包封，其一经水化就使得苏糖酸镁扩散。人类使用的有效日剂量可以为约50至IOOOmg镁，其对应606至12119mg苏糖酸镁。如果镁和苏糖酸盐来自苏糖酸镁以外的化合物源，那么质量范围将发生改变。由于有效成分的结合质量通常为克数，因此高效的递送系统可提供最佳结果。控释片剂的例子及其释放曲线见图6，其中所述片剂包含位于核内的作为镁组合物的苏糖酸镁、作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVA)、作为润滑剂的硬脂酸镁，以及位于包衣内的作为基质构成剂的聚乙酸乙烯酯(SR30D)、作为造孔剂的PVP、作为惰性粉末的滑石粉和TiO2、作为增塑剂的丙二醇和色淀染料。见实施例6和表1。上述制剂的片剂在M小时内呈现出零级释放曲线。本发明进一步提供了制备本文所述口服剂型的方法。片剂用本领域已知的方法制备，并且可进一步包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂、熔融剂，其中许都种类在本领域是已知的。本发明的口服剂型可任选地具有膜包衣，用以保护镁反离子补剂组合物的组分免受水分、氧气和光线中一种或多种的影响，或掩盖任何不良味道或外观。合适的包衣剂包括例如纤维素、羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，口服剂型包含多个封装在胶囊中的小珠。该形式可用作缓释制剂。也可将其它的片剂形式配制在缓释形式中。制备缓释片剂的方法在本领域是已知的，例如参见美国专利公开文本2006/051416和2007/0065512，或本文公开的其它参考文献。在一些实施方式中，本发明的口服剂型通过将包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的粉末与聚合物混合来制备，其中镁(Mg)和苏糖酸盐(T)均可以盐形式存在，所述聚合物的量足以产生包含镁(Mg)、苏糖酸盐(T)和聚合物的颗粒，其中所述颗粒的尺寸足以被12目的筛保留。在一些实施方式中，该方法进一步包含使用12目筛过滤所述颗粒以除去未结合的苏糖酸盐；干燥颗粒；向所述颗粒中加入可接受量的润滑剂；将颗粒压制成大小在约IOOmg至2000mg之间的一种或多种小丸，并用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中一种或多种的聚合物包衣膜对所述一种或多种小丸包衣。在一些实施方式中，制备具有约IOmg至约200mg的元素镁含量的小丸。在一些实施方式中，包含在剂型中的一种或多种形式的苏糖酸盐包括本文所述苏糖酸盐前体分子的苏糖酸盐。例如，前体可包含苏糖酸、苏糖酸酯或苏糖酸内酯。在一些实施方式中，本文所述组合物使用标题为“Pharmaceuticalmultiple-unitsformulation”的美国专利4，606,909中描述的制剂制备。该文献描述了一种控释多单元制剂，其一经制剂(例如小丸或片)的崩解就向受试者的胃中提供多个各自被包衣或被装入微胶囊的单元(见例如第3栏第沈行至第5栏第10行，以及第6栏第29行至第9栏第16行)。这些各自被包衣或被装入微胶囊的每个单元含有横截面基本均勻的核，该核含有难溶性活性物质的颗粒，且核被对胃内条件基本耐受但在当前的胃肠道条件下可溶蚀的包衣膜所包衣。在一些实施方式中，本发明的组合物使用例如标题为“Deliverysystem”的美国专利4，769，027中公开的方法配制。因此，生理可接受物质(例如糖/淀粉、盐和蜡)的缓释制剂可用含镁的水渗透性聚合基质包衣，然后再用其内分散有水溶性颗粒致孔材料的水渗透性膜包衣。在一些实施方式中，例如，如标题为“Drugdeliverysystemandmethodofmakingthesame"的美国专利4，897，268中所描述制备镁组合物，该专利涉及生物相容的、生物可降解的微囊递送系统。因此，可将镁配制成含有自由流动的球形颗粒掺合物的组合物，所述球形颗粒通过将大量镁各自装入到例如以不同速率生物降解的不同共聚物赋形剂的微胶囊中得到，从而以预定的速率将镁释放到循环中。这些颗粒中的一部分含有共聚物赋形剂使得核活性成分在施用后迅速释放，并因此在初期递送活性成分。第二部分颗粒含有赋形剂类型使得当第一部分的递送开始下降时，被包封的成分开始递送。第三部分成分可用另外的不同赋形剂包封，使得当第二部分的递送开始下降时其开始递送。递送速率可通过例如改变聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)包囊中丙交酯/乙交酯的比例而变化。可用的其它聚合物包括聚缩醛聚合物、聚原酸酯类、聚酰胺酯类、聚己内酯及其共聚物、聚碳酸酯类、多聚羟基丁酯及其共聚物、聚马来酰亚胺类(polymaleamides)、共聚草酸酯类(copolyaxalates)禾口多糖类。在一些实施方式中，如美国专利5，395，626中所描述制备本发明的组合物，该专利描述了一种多层控释剂型。该剂型含有多个包衣颗粒，其中每个包衣颗粒在含镁的核周围有多个层，即含镁的核和至少一层含活性成分的其它层被控释屏障层覆盖，从而提供至少两层具有多层包衣颗粒中水溶性组合物的控释层。在一些实施方式中，镁和苏糖酸盐使用例如标题为“Methodsanddevicesforprovidingprolongeddrugtherapy，，的美国专利6，919，373、标题为"Osmoticdeliverysystem,osmoticdeliverysystemsemipermeablebodyassembly,andmethodforcontrollingdeliveryrateofbeneficialagentsfromosmoticdeliverysystems"的美国专利6，923，800、标题为“Conversionofliquidfilledgelatincapsulesintocontrolledreleasesystemsbymultiplecoatings929,803,URUM^]"Minimallycompliant,volumeefficientpistonforosmoticdrugdeliverysystems，，的美国专利6，939，556中所描述的0R0S技术来制备，它们全部在此通过参考被引入。该技术采用渗透作用提供高达M小时的精确控制递送，并且适用于许多化合物，包括难溶性的那些。0R0S技术可以用于递送高剂量来满足高负载要求。通过定位到胃肠道的特定区域，0R0S技术可提供对活性成分更加有效的吸收和增强的生物利用度。0R0S的渗透驱动力和直到释放时间的活性成分保护消除了偶尔由胃PH和运动性引起的吸收和代谢差异。用于持续长期递送的制剂在例如标题为“(Gastricretentiondosageformhavingmultiplelayers”的美国专利号6，797，283、标题为“Systemfordelayingdrugdeliveryuptosevenhours”的美国专利号6，764，697，以及标题为“Sustaineddeliveryofanactiveagentusinganimplantablesystem，，的美国专利号6，635，268中进一步提供，它们全部在此通过参考被弓ι入。在一些实施方式中，本发明的控释剂型包含多个小珠，其中每个小珠包括直径为约1μm至约1000μm的核，并且该核包括范围为约15至约350mgMg/g剂型的含有镁或其盐的活性成分，其中剂型包括小于约2.5%的加合物，并且在剂型进入应用环境开始的约60分钟内，活性成分的溶出速率大于约80%。在一些实施方式中，在30分钟内的溶出速率大于约80%。在一些实施方式中，每个小珠包括核和含镁的活性成分。镁的合适小珠形式可包含与可溶性成分混合的镁和苏糖酸盐，所述可溶性成分例如糖类(如蔗糖、甘露醇等)，聚合物(如聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)，表面活性剂(月桂基硫酸钠、chremophor、吐温、司盘类、普流罗尼(pluronic)等)、不溶性助流剂成分(微晶纤维素、磷酸钙、滑石粉、煅制二氧化硅等)、包衣材料(合适包衣材料的例子有聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、蜡、脂肪酸等)、在合适材料中的分散体(例子有蜡、聚合物、生理可接受的油、可溶性物质等)或上述物质的组合。根据一些实施方式，核包括糖球(空白丸心(nonpareilseeds))、微晶纤维素或甘露醇。在一些实施方式中，所述核是糖球，USP(PaulaurCranbury，N.J.)。在一些实施方式中，所述核的粒径为约1μm至约1000μm。在一些实施方式中，所述核的粒径为约300μm至约900μm。在一些实施方式中，所述核的粒径为约450μm至约825μm。在示例性的实施方式中，可对核进行包衣以避免核与活性成分之间的相互作用。例如，合适的包衣材料包括但不限于聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、蜡、脂肪酸等。在一种实施方式中，所述球包含剂型的一部分，范围为约50mg/g至约500mg/g，优选为约60mg元素镁/g口服剂型(即60mgMg/g)至约IOOmg元素镁/g口服剂型(即IOOmgMg/g)。小珠的分数取决于剂型中使用的其它组分(如果有的话)的量。所述核可用镁包衣，例如苏糖酸镁。在一种实施方式中，基于整个顶小珠的重量，苏糖酸镁的量为约150mg/g(或12.4mgMg/g)至约950mg/g(或78.4mgMg/g)，优选约500至900mg/g(或41.2至74.3mgMg/g)。在其它的实施方式中，镁的量为约15至300mg/g，优选约25至约250mg/g。在一种实施方式中，在对核包衣前向粘合剂和助流剂的混合物中加入苏糖酸镁。助流剂可选自但不限于微晶纤维素、磷酸钙、滑石粉和煅制二氧化硅。助流剂的使用量为1.5mg/g至约35mg/g。在一些实施方式中，助流剂为约1.5mg/g至约30mg/g。在一些实施方式中，助流剂为约2.5mg/g至约25mg/g。在其它的实施方式中，助流剂的范围为约5mg/g至约30mg/g。粘合剂可选自但不限于聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，Opadry)、羟丙基纤维素(HPC)或其组合。在一种其中粘合剂是HPMC的实施方式中，粘合剂的量的范围为约15mg/g至约30mg/g，优选约15mg/g至约25mg/g。在其它的其中粘合剂是聚维酮的实施方式中，粘合剂的量的范围为1.5mg/g至约35mg/g，优选约5mg/g至约30mg/g。活性成分和粘合剂/水/助流剂的混合物可通过例如用搅拌器混合至少15分钟、至少30分钟或至少1小时来制备。组分还可通过包括掺合、混合、溶出和蒸发的方法，或通过使用悬浮来合并。活性成分/粘合剂/非活性物质混合物可沉积在核上、制湿团并挤出、制粒或喷雾干燥。在一种实施方式中，在应用所述混合物前，糖球先在约40°C至约55°C的范围内预热。核在应用于活性层前，任选地用约2%w/w至约10%w/w的密封包衣膜进行包衣。密封包衣膜可以是能将任意活性成分与核分开的任何可适用的包衣，例如聚合物包衣，如Eudragit、HPMC、HPC或其组合。为此，本发明组合物的溶出稳定性(即暴露于升高的温度时维持溶出曲线)也十分重要。在一种实施方式中，糖球用本领域已知的流化床包衣器进行包衣，例如GlattPowderCoaterandGranulatorGPCG3(Ramsey，N.Y.)。熟练掌握包衣条件，例如通常控制空气流速、喷雾速率和雾化压力是本领域的技术人员能了解或已知的。产品的温度范围可为约43°C至约51°C。空气流速的范围可为约5至约9m/s。喷雾速率的范围可为约9至约42gm/min。雾化压力的范围可为约1.5至约2.Obar。然后，将小珠在带包衣装置的流化床中约45°C至约50°C的温度下干燥至少5分钟。在一些实施方式中，小珠干燥至少15分钟，或至少30分钟。本领域技术人员能认识到，还可使用许多替代的操作条件和各种类型的仪器一旦顶小珠形成本文提供的含苏糖酸镁的核，小珠可任选地用密封包衣膜进行额外包衣。密封包衣膜可以是聚合物或聚合物组合，它们可被设计为PH依赖性或非依赖性。在一个优选的实施方式中，用于密封包衣膜的聚合物选自但不限于HPMC(Opadry,Colorcon,PA)、HPC、Eudragit(R)RL、EudragitE100、EudragitE12.5、EudragitEP0、EudragitNE(例如NE30D或NE40D)，以及两种或多种前述物质的组合。这些聚合物在水性介质中是不溶的，但是与水性流体接触时表现为PH非依赖性的溶胀。在其它的实施方式中，顶小珠用在优选大于5的pH中可溶的pH依赖性的聚合物包衣。在顶小珠制剂中，密封包衣膜聚合物的量的范围为约0%w/w至约40%w/w，优选约0%w/w至约10%w/w,更优选约0%w/w至约3%w/w。或者，出于美观、处理或稳定性目的，顶核可用能迅速崩解或溶解的包衣膜进行包衣。合适的材料有聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、含游离氨基的聚甲基丙烯酸酯，它们每种可有或没有增塑剂，以及有或没有抗粘剂或填充剂。通常认为，加入核重量约3%的包衣材料能提供该尺寸范围的连续包衣。外包衣膜可以是选自但不限于HPMC(OpadryColorcon,PA)、HPC>EudragitRL、EudragitE100、EudragitE12.5、EudragitEP0、EudragitNE及其混合物的聚合物。通过渗透入到大量介质中并扩散通过聚合物层(其受聚合物渗透性和溶胀性质的控制)，会发生活性剂(例如苏糖酸镁)自小珠的溶出。在一些实施方式中，改进释放的小珠与即释片剂型相比具有相近的生物等效AUC(曲线下面积，生物利用度的测量值)，并且与即释片相比最大血浆浓度降低了至少25%。改进释放的小珠显示出良好的耐受性，并且能以范围很广的剂量施用。在一些实施方式中，当以单剂量施用时的最大血浆浓度小于即释片的约85%。在一些实施方式中，当以单剂量施用时的AUC在即释片的75%至130%内。该范围被认为与整个全身暴露等效。控释制剂中的所有小珠都要求不会立即释放。这可防止剂量倾泻并可减少不良事件。在一些实施方式中，达到最大血浆浓度的平均时间范围为约5至约48小时，或约5至约36小时。在一些实施方式中，小珠具有在约4至约12小时内大于约70%至约80%的体外释放速率。在一些实施方式中，制剂具有在约2至约6小时内为约30%至约60%的释放速率。在一些实施方式中，在进入应用环境缓释的第一小时内，制剂具有约10%至约50%或者约10%至35%的释放速率。在其它的实施方式中，本发明提供了包含即释(IR)组分和控释(CR)组分的复合剂型，其中即释组分包含第一种多个小珠，每个小珠包含占剂型约15至约350mg/g的第一种含镁或其盐的活性成分，其中约80%第一种活性成分在剂型进入应用环境后于开始的60分钟溶解；并且其中改进释放组分包含第二种多个小珠，每个小珠包含占剂型约15至约350mg/g的第二种含镁或其盐的活性成分，其中约70%至约80%第二种活性成分在剂型进入应用环境后于约4小时至约M小时内溶解。复合剂型可组合成具有单相或多相曲线的单个剂型。组合物中的活性成分(例如苏糖酸镁)的量以mg/剂量测定，范围为约2.5mg至约IOOmg/剂量。优选地，所述剂量含有2.5mg至80mg活性成分。在其它的实施方式中，剂量为3、6、7、9、12、14、15、20、21、28、40或60mg。包含顶和CR组分的组合物可包括用量约为本发明组合物约5%至90%的即释形式的镁。在一些实施方式中，即释部分为约10%至60%。在一些实施方式中，即释的镁含量为约15%至50%。镁的控释形式可组成活性成分的剩余部分。因此，最终的组合物在施用后提供一定量即释的镁，然后是其它量的缓慢/改进释放。本发明的组合物在任何给药间隔的血浆浓度/时间曲线中均可呈现出一个以上的峰，这取决于所用的特定活性成分、顶和CR组分的相对量、以及CR组分的溶出性质。因此，可得到具有特定释放曲线的组合物。包含顶和CR组分的组合物可包括本领域已知的任何固体口服剂型。例如，本发明使用的固体剂型包括小珠。小珠是与剂量成比例的，即相同比例不同类型的小珠可用于不同的剂量，而不会显著改变活性成分随时间释放的百分比。例如，40mg剂量将递送两倍于20mg剂量的镁，生物利用度也成比例。使用不同量的小珠可得到不同的剂量。通过将具有不同溶出性质的一种或多种类型的小珠混合或者使用多层包衣作为聚合物层和随后的包衣膜上的额外的药物成分层以制备本领域技术人员熟悉的单一小珠，小珠可得到各种溶出性质。小珠还能具有范围很广的载药。例如，镁珠在小珠上的载药量高达500mg/g剂型，这取决于镁的形式、反离子等。本领域的技术人员将认识到，较高的载药允许更小的胶囊尺寸。与即释片相比，将时间延长至最大血浆浓度与镁在应用环境中的释放速率相关。镁的释放速率取决于许多因素，包括固体剂型的组合物和溶出性质。通过使用含单一小珠或多个小珠类型组合的不同组合物，它们各自的释放速率可组合达到需要的血浆释放曲线。通过选择释放改进聚合物，以及将释放改进聚合物和粘合剂组合来赋予所得小珠不同的释放特性，可得到具有不同释放特性的小珠。如果需要，也可使用例如肠溶包衣的外包衣膜。小珠或小珠混合物可例如以悬浮、填充到胶囊、压制成片或填充到小袋使用。一种或多种类型的改进释放的小珠可混合到一起或装入胶囊，或者撒入受试者的食物中。根据本发明，口服固体剂型可以是这些形式中的任意一种。优选地，所述剂型是胶囊。在本发明的一种实施方式中，使用封装机将小珠配制成胶囊。为适应目标制剂的强度和填充重量，需要各种胶囊尺寸。对于约15mg至约630mg的填充重量，胶囊尺寸的范围为00至5。剂型中顶和CR小珠的粒径取决于制备它们所用的技术。对于粉末技术(混合、喷雾干燥、分散等)，粒径组分为亚微米至500μm；对于包衣技术(Wurster⑧、顶部喷雾、底部喷雾、喷雾干燥、挤出、成层等)，为5至1700μm；对于制片技术，为l_40mm。除包含镁和苏糖酸盐的活性成分外，本发明的口服剂型可包含任意量的生理可接受的赋形剂，部分取决于所使用的控释机理。“生理可接受的”包括施用于动物或人类后，不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物，合适的例子是药学可接受的那些。“生理可接受的载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂等。用于生理活性物质的这类介质和物质在本领域是熟知的。除非任意的常规介质或物质与活性成分不相容，否则均可考虑用于苏糖酸镁组合物。补充的活性成分也可掺入到组合物中。“生理可接受的盐”包括酸加成盐，并且其与例如盐酸或磷酸的无机酸，或例如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的这类有机酸形成。与游离羧基形成的盐还可来自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的这类有机碱。配制和施用的一般技术见“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，，，LippincottWilliams&Wilkins，费城，宾夕法尼亚州。这类制剂的例子有片剂、胶囊、小丸、粉末、颗粒、糖衣丸、凝胶、浆液、软膏、溶液、栓剂、注射齐U、吸入剂和溶胶。通过举例，使用本领域已知的其它方法可制备缓慢或改进释放的口服制剂。例如，本文提供的苏糖酸镁组合物的合适缓释形式可以是骨架片或胶囊组合物。合适的骨架形成材料包括例如蜡(例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、石蜡、地蜡、虫胶蜡、脂肪酸和脂肪醇)、油、硬化油或脂肪(例如硬化菜籽油、蓖麻油、牛油、棕榈油和大豆油)和聚合物(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇)。其它合适的骨架片材料有微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素与其它的载体和填充剂。片剂还可以含有颗粒、包衣粉末或小丸。片剂还可以是多层的。当活性成分(例如不同形式的镁和苏糖酸盐)具有明显不同的药代动力学曲线时，多层片是有利的。任选地，成品片剂可以是包衣的或未包衣的。包衣组合物通常含有不溶的骨架聚合物(约占包衣组合物重量的15-85%)和水溶性材料(例如约占包衣组合物重量的15-85%)。任选地，可使用或包括肠溶聚合物(约占包衣组合物重量的1-99%)。合适的水溶性材料包括例如聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇的聚合物，和例如糖(如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇等)、盐(如氯化钠、氯化钾等)、有机酸(例如延胡索酸、琥珀酸、乳酸和酒石酸)的单体材料，及其混合物。合适的肠溶聚合物包括羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、纤维素醋酸酯偏苯三酸酯、虫胶、玉米蛋白和含羧基的聚甲基丙烯酸酯。根据包衣混合物的性质，例如主要组分或组分混合物的玻璃转变温度或者应用包衣组合物所使用的溶剂，包衣组合物可以是增塑的。合适的增塑剂可以包衣组合物重量的0至50%被加入，并且包括例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、乙酰化柠檬酸酯、癸二酸二丁酯和蓖麻油。如有需要，包衣组合物可包括填充剂。填充剂的用量可占包衣组合物总重量的至约99%，并且可以是例如二氧化硅、二氧化钛、滑石粉、高岭土、氧化铝、淀粉、粉末纤维素、MCC或波拉克林钾(polacrilinpotassium)的不溶性材料。包衣组合物能以于有机溶剂或水性溶剂或其混合物中的溶液或胶乳来应用。如果使用溶液，溶剂的量为基于溶解固体总重量的约25-99%。合适的溶剂有水、低级醇、低级的氯化烃类、酮类或其混合物。如果使用胶乳，溶剂的量为基于胶乳中聚合材料量的约25-97%。溶剂可主要为水。本发明的组合物包括例如但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色齐U、调味剂、溶剂、成膜聚合物、增塑剂、遮光剂、抗粘剂和抛光剂的赋形剂中的一种或任意组合。本发明的组合物可使用下列赋形剂中的任意一种或其组合配制。表1赋形剂权利要求1.一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中所述口服剂型在溶出介质中具有体外溶出曲线，并且其中所述溶出曲线在使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，其范围为在约2小时内小于或等于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。2.权利要求1的口服剂型，其中在所述口服剂型中的所述镁和苏糖酸盐被包封到片剂中。3.前述任一项权利要求的口服剂型，其中至少部分所述镁(Mg)和苏糖酸盐⑴以MgT2的盐形式络合。4.前述任一项权利要求的口服剂型，其中至少部分所述镁(Mg)和苏糖酸盐⑴以MgT2的盐形式络合，并以重量等于至少约20mgMg的量存在。5.权利要求1的口服剂型，其中所述苏糖酸盐(T)和所述镁(Mg)之间的摩尔比大于或等于约0.1至2。6.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述苏糖酸盐前体包含苏糖酸、苏糖酸酯或苏糖酸内酯。7.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述镁(Mg)以大于约1重量％的量存在。8.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述镁(Mg)以大于约5重量％的量存在。9.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述镁(Mg)以大于约7重量％的量存在。10.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述镁(Mg)与选自氯离子、牛磺酸根、乳酸根、葡萄糖酸根、柠檬酸根、苹果酸根、琥珀酸根、硫酸根、丙酸根、氢氧根、氧化物、乳清酸根、磷酸根、硼酸根、水杨酸根、碳酸根、溴离子、硬脂酸根、氨基酸、丁酸根、天门冬氨酸根、抗坏血酸根、吡啶甲酸根、泛酸根、烟酸根、苯甲酸根、肌醇六磷酸根、酪蛋白酸根、棕榈酸根、丙酮酸根和苏糖酸根的阴离子络合。11.前述任一项权利要求的口服剂型，进一步包含选自钙、钾、钠、铬、铁、硒、锌、锰、钼、钒和锂的金属离子。12.前述任一项权利要求的口服剂型，进一步包含一种或多种选自白藜芦醇、鞣花酸、槲皮素、硫辛酸或维生素C的抗氧剂。13.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述溶出曲线使用美国药典II型(桨式)溶出系统于75rpm和37°C的温度下测定时，范围为在约2小时内小于5%，在约4小时内小于10%，在约6小时内小于40%，在约10小时内大于或等于60%，和在约12小时内大于或等于80%。14.前述任一项权利要求的口服剂型，其中在所述口服剂型中有至少75%的所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。15.前述任一项权利要求的口服剂型，其中在所述口服剂型中有至少95%的所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。16.前述任一项权利要求的口服剂型，其中在所述口服剂型中有100%的所述镁(Mg)和苏糖酸盐(T)以控释剂型提供。17.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述溶出介质是盐溶液。18.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述溶出曲线是零级。19.前述任一项权利要求的口服剂型，进一步包含与镁(Mg)和苏糖酸盐(T)混合的聚合物粘合剂。20.权利要求19的口服剂型，其中所述聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮。21.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述口服剂型进一步包含药学上可接受量的硬脂酸镁。22.前述任一项权利要求的口服剂型，其中所述口服剂型进一步包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中的一种或多种。23.一种包含约IOmg至500mg元素镁(Mg)的口服剂型，其中所述口服剂型是控释制剂，并且其中一经向Sprague-Dawley大鼠施用等于或小于75mg/kg/天的所述口服剂型，产生小于20%的腹泻发病率。24.权利要求23的口服剂型，其中当以等于或小于75mg/kg/天的剂量施用至少约3天时，腹泻的发病率小于20%。25.权利要求23的口服剂型，其中剂型中镁的溶出速率为在约6至10小时内溶出约40-80%。26.权利要求23的口服剂型，其中当以等于或小于约130mg/kg/天的剂量施用所述口服剂型时，所述口服剂型提供小于50%的腹泻发病率。27.一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中所述口服剂型有效增加高热量饮食受试者的寿命。28.权利要求27的口服剂型，其中对高热量饮食受试者施用所述口服剂型产生保护作用，使得所述受试者的寿命与中等体重受试者的平均寿命相当。29.一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中将所述口服剂型施用于受试者后能提供保护以对抗所述受试者高热量饮食所产生的不良作用。30.权利要求四的口服剂型，其中所述不良作用选自动脉粥样硬化、心脏病、心肌梗死、中风、血栓栓塞、代谢综合征和糖尿病。31.权利要求27或四的口服剂型，其中所述口服剂型以约Img元素镁/kg/天至约16mg元素镁/kg/天的剂量施用于人类受试者。32.权利要求27或四的口服剂型，其中对于具有高热量饮食至少约60周的受试者，口服剂型增加至少约40%的生存率。33.一种包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的口服剂型，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，其中在对受试者施用所述口服剂型后，所述口服剂型易于吸收或保留，当将所述口服剂型以20mg/kg/天或更高的剂量施用时，至少约50%所述施用的镁被所述受试者吸收，或者至少30%施用于受试者的镁保留至少2天的时间。34.权利要求33的口服剂型，其中受试者是Sprague-Dawley大鼠。35.权利要求33-34中任一项的口服剂型，其中大于约60%所述施用的镁在所述受试者被吸收。36.权利要求33的口服剂型，其中当将所述口服剂型以20mg/kg/天或更高的剂量施用时，大于约40%所述施用的镁保留至少2天的时间。37.权利要求34-36中任一项的口服剂型，其中当以约20mg/kg/天至约80mg/kg/天的量施用于受试者时，口服剂型中被吸收的镁呈现出与剂量成比例的增加。38.权利要求1、23、27、四或33的口服剂型，其中所述口服剂型包含镁(Mg)和苏糖酸盐(T)，其中所述苏糖酸盐包含一种或多种苏糖酸盐或苏糖酸盐前体，并且其中所述口服剂型当施用于受试者时，在受试者的脑脊液中提供浓度增加的镁，其中与没有施用镁的基线镁浓度相比，在对所述受试者施用所述口服剂型约10天后，在所述受试者脑脊液中增加的镁浓度范围为增加约5%至增加约10%。39.一种治疗与镁缺乏相关的病症的方法，包括对有需要的受试者施用权利要求1-38任一项所述的口服剂型。40.权利要求39的方法，其中所述病症选自神经疾病、心血管疾病和代谢紊乱。41.一种提高有需要的受试者中枢神经系统内镁的方法，包括对所述受试者施用权利要求1-38任一项的口服剂型。42.一种保持高热量饮食但没有高热量相关不良作用的重大危险的方法，包括对有需要的受试者施用权利要求1-38任一项的口服剂型。43.一种对有需要的受试者补充镁的方法，包括对所述受试者施用权利要求1-38任一项的口服剂型至少每天一次。44.一种对有需要的受试者补充镁的方法，包括对所述受试者施用权利要求1-38任一项的口服剂型至少每天两次，时间为1个月或更长。45.一种制备权利要求1-38任一项口服剂型的方法，包括将含有镁(Mg)和苏糖酸盐(T)的粉末与聚合物混合，其中镁(Mg)和苏糖酸盐(T)均以盐形式存在，所述聚合物的量足以产生含有镁(Mg)、苏糖酸盐(T)和聚合物的颗粒，其中所述颗粒具有足以保留在12目筛上的尺寸。46.权利要求45的方法，该方法进一步包括使用12目筛过滤所述颗粒以除去未结合的苏糖酸盐；干燥颗粒；向所述颗粒中加入药学上可接受量的润滑剂；将颗粒压制成大小在约IOOmg至2000mg之间的一种或多种小丸；和用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或丙二醇中一种或多种的聚合物包衣膜对所述一种或多种小丸包衣。全文摘要本发明提供了含有镁和苏糖酸盐或苏糖酸盐前体分子的组合物，所述组合物被配制用于延缓或改进释放以提供希望时间内的生理浓度。所述缓释或改进释放形式特别适用于向受试者提供Mg，同时避免了例如腹泻的不良副作用。文档编号A61K31/28GK102573496SQ201080038632公开日2012年7月11日申请日期2010年7月1日优先权日2009年7月1日发明者刘国松,毛飞申请人:玛格塞蒂克斯公司