专利名称：某些化学实体、组合物和方法
某些化学实体、组合物和方法本申请要求2009年7月15日提交的美国专利申请第12/503，776号的权益，该申请是2009年I月5日提交的国际申请第PCT/US09/00038号和2009年I月5日提交的国际申请第PCT/US09/00042号的部分继续申请，每一国际申请均要求2008年I月4日提交的美国临时申请第61/009，971号、2008年9月26日提交的美国临时申请第61/194，294号和2008年12月5日提交的美国临时申请第61/201，146号的权益。所有以上引用的专利申请均在此以弓I用方式全部并入本文以达到所有目的。
背景技术：
细胞活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。使刺激信号或抑制信号传送到细胞内以及在细胞内传送以引起细胞内响应的过程被称为信号转导。在过去数十年中，信号转导事件的级联已被阐明并且发现其在各种生物响应中发挥核心作用。已发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷导致许多疾病，包括多种形式的癌症、炎性病 症、代谢紊乱、血管和神经兀疾病(Gaestel 等，Current Medicinal Chemistry (2007) 14 2214-2234)。激酶代表一类重要的信号传导分子。通常可将激酶分为蛋白激酶和脂质激酶，以及某些显示出双重特异性的激酶。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或自身(即自磷酸化)的酶。根据蛋白激酶所使用的底物，通常可将蛋白激酶分为三大类主要在酪氨酸残基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)以及在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。脂质激酶是催化脂质磷酸化的酶。这些酶以及所得磷酸化脂质和脂质衍生的生物学活性有机分子在多种不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，并且它们催化包含于细胞膜或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。此类酶的实例包括磷酸肌醇激酶(诸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径是在人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导在许多其它人类疾病中也是关键因素。PI3K信号传导涉及许多疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症(诸如急性冠脉综合征)。PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3' -OH基团。PI3K家族包含15种具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的激酶(Katso 等，2001)。I 类 PI3K(pll0a、plioe、pllO S ^PpllOy)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体活化以生成PIP3，该PIP3接合下游效应物，诸如Akt/roKl途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和111类？13-1(通过？1(3) 和？1(3，4)P2的合成在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORCl)或监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。具体地讲，在若干疾病和生物过程中涉及I类PI3K的5同工型。PI3KS主要在包括白细胞(诸如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞)在内的造血细胞中表达。在哺乳动物免疫系统功能(诸如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性)中不可或缺地涉及PI3KS。由于PI3KS在免疫系统功能中不可或缺的作用，PI3KS也涉及若干与不希望的免疫反应相关的疾病，诸如过敏反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫疾病(诸如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸道疾病)。在免疫系统功能中涉及的其它I类PI3K包括PI3K Y，其在白细胞信号传导中发挥作用并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(诸如狼疮)。PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和哺乳动物雷帕霉素祀蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)。Akt具有结合PIP3而引起Akt激酶活化的普列克底物蛋白同源(plckstrin homology, PH)结构域。Akt磷酸化许多底物并且是PI3K对多种细胞响应的核心下游效应物。Akt的一个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其它机制来增强mTOR 的活性。mTOR是与PI3K家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR涉及各种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。已在多种类型的癌症中报道了 mTOR途径的失调。mTOR是一种多功能激酶，其整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自体吞噬和线粒体功能。因此，激酶(特别是PI3K)是药物开发的主要目标。对于适于药物开发的PI3K抑制剂仍有需要。本发明致力于该需要并且还通过提供新型激酶抑制剂来提供相关的优点。发明概述在一个方面中，本发明提供以下式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
权利要求
1.一种式V-A2化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中B是式II的一部分
3.根据权利要求2所述的化合物，其中W。是芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中W。是苯基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中W。是环丙基。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中W。由-CH3、-CH2CH3、-CF3、-C1或-F中的至少一种取代。
7.根据权利要求I所述的化合物，其中R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酸氣基、氣基、烧氧基擬基、横酸氣基、齒代、氰1基、轻基或硝基。
8.根据权利要求I所述的化合物，其中R3是-H、-CH3>_CH2CH3、-CF3、-Cl或-F。
9.根据权利要求I所述的化合物，其中R3是-CH3或-Cl。
10.根据权利要求I所述的化合物，其中R9是_CH3。
11.根据权利要求I所述的化合物，其中R9是-CH2-CH3。
12.根据权利要求10所述的化合物，其具有式
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2是-H。
14.根据权利要求10所述的化合物，其具有式
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有式
16.根据权利要求14所述的化合物，其中R1是H。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中R2是卤代。
18.—种药物组合物，其包含根据权利要求I至17所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
19.一种抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其包括使所述PI3激酶与有效量的根据权利要求I至17所述的化合物接触。
20.一种抑制存在于细胞中的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其包括使所述细胞与有效量的根据权利要求I至17所述的化合物接触。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制在患有选自由以下组成的组的病症的受试者中发生癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸道疾病、血栓症和心脏病。
22.根据权利要求20所述的方法，其中对所述受试者施用第二治疗剂。
全文摘要
本申请描述了调节PI3激酶活性的化学实体、包含所述化学实体的药物组合物以及使用这些化学实体来治疗与PO激酶活性相关的疾病和病状的方法。
文档编号A61K31/519GK102711767SQ201080041050
公开日2012年10月3日 申请日期2010年7月15日 优先权日2009年7月15日
发明者C.罗梅尔, K.陈, T.E.威尔逊, 任平达, 刘毅, 李连生 申请人:英特利凯恩股份有限公司