专利名称：囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的嘧啶并-吡咯并-喹喔啉二酮抑制剂及其用途的制作方法
囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的嘧啶并-吡咯并-喹喔啉二酮抑制剂及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2009年8月10日提交的第61/232，741号美国临时申请的优先权，所述申请以引用形式以其整体并入本文中。政府权利声明
本发明是基于国立卫生研究院授予的授权号为P30DK72517、R01HL73856和R37DK35124的政府支持下而进行的。政府享有本发明的某些权利。背景领域亟需用于治疗与异常囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)-介导的离子运输有关的疾病和病症(例如多囊肾病、增加的肠液分泌和分泌性腹泻)的疗法。本文描述了为CFTR活性的强效抑制剂并且可用于治疗这类疾病和病症的小分子化合物。相关领域的描述囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)是在哺乳动物气道、肠、胰腺和睾丸中的上皮细胞中表达的cAMP-激活的氯(CD通道(参见例如，Sheppard等人，Physiol. Rev. 79 S23-45(1999) ;Gadsby 等人，Nature 40:477-83(2006))。诸如 β-肾上腺素激动剂的激素，或诸如霍乱毒素的毒素导致cAMP增加、cAMP-依赖性蛋白激酶激活以及CFTR CF通道磷酸化，这导致该通道打开。细胞Ca2+的增加也能够激活不同的顶膜通道。蛋白激酶C的磷酸化能够打开或者关闭顶膜的Cl—通道。CFTR多数位于上皮细胞，其提供Cl—离子横跨顶膜移动的通路并提供用于调节跨上皮细胞的盐和水运输速率的关键点。CFTR氯通道功能与包括囊性纤维化(CF)在内的众多疾病有关，并且与某些形式的男性不育症、多囊肾病和分泌性腹泻有关。囊性纤维化是由CFTR突变导致的遗传性致死性疾病(参见例如，Quinton, Physiol. Rev. 79 :S3_S22 (1999) ；Boucher, Eur.Respir. J. 23 :146-58 (2004))。对患有CF的人类患者和CF的小鼠模型的观察显示CFTR在肠和胰腺液体运输以及男性生育能力中的功能重要性(Grubb等人，Physiol. Rev. 79 S193-S214(1999) ；ffong, PY. , Mol. Hum. Reprod. 4 107-110 (1997)) CFTR 还在肠道的肠上皮细胞和多囊肾病的囊肿上皮细胞中表达(参见例如，O’ Sullivan等人，Am. J. KidneyDis. 32 :976-983(1998) ；Sullivan 等人，Physiol. Rev. 78 :1165-91(1998) ;Strong 等人，J. Clin. Invest. 93 :347-54(1994) ；Mall 等人，Gastroenterology 126:32-41 (2004)；Hanaoka 等人，Am. J. Physiol. 270 :C389_C399 (1996) ；Kunzelmann 等人，Physiol. Rev. 82 245-289 (2002) Davidow 等人，Kidney Int. 50 :208-18 (1996) Li 等人，Kidney Int. 66 1926-38(2004) ；A1-Awqati, J. Clin. Invest. 110 :1599-1601(2002) ；Thiagarajah 等人，Curr. Opin. Pharmacol. 3 :594-99(2003))。多囊肾病(PKD)的特征为大规模扩大损害正常肾实质并导致肾衰竭的肾小管起源的流体填充囊肿(Arnaout, Annu Rev Med 52 :93-123, 2001 ；Gabow N Engl J Med 329 332-342，1993 ;Harris 等人，Mol Genet Metab 81 :75-85,2004 ；ffilson N Engl J Med350 :151-164，2004 ;Sweeney 等人，Cell Tissue Res 326 :671-685, 2006 ;Chapman J AmSoc Nephrol 18:1399_1407，2007)。人类常染色体显性PKD (ADPKD)是由两种基因中的一种突变而导致的，所述基因为分别编码相互作用蛋白多囊蛋白-I和多囊蛋白-2的PKDl和 PKD2 (Wilson，supra ;Qian 等人，Cell 87 :979_987，1996 ;Wu 等人，Cell 93:177-188，1998 ;Watnick 等人，Torres 等人，Nat Med 10 :363-364,2004 Nat Genet 25:143-144，2000)。PKD的囊肿生长需要将液体分泌入与上皮细胞增生连接的囊肿腔(cyst lumen)。已经发现了若干CFTR抑制剂，虽然许多表现出弱效能并缺乏CFTR特异性。口服降血糖药格列本脲以高微摩尔级浓度通过打开的通道阻滞机制而抑制CFTR Cl—从细胞内侧传导(Sheppard 等人，J. Physiol, 503 :333-346 (1997) ；Zhou 等人，J. Gen.Physiol. 120 :647-62(2002)),其中其影响其它 Cr 和钙通道(Edwards & Weston, 1993 ；Rabe 等人，Br.J.Pharmacol. 110 :1280-81(1995) ；Schultz 等人，Physiol. Rev. 79 :S109-S144(1999))。包括二苯基胺_2_羧酸酯(DPC)、5-硝基-2 (3-苯基丙基-氨基)苯甲酸酯(NPPB)和氟灭酸在内的其它非选择性阴离子运输抑制剂也通过在细胞内位点堵塞 孔隙而抑制 CFTR(Dawson 等人，Physiol. Rev. ,79 :S47_S75 (1999) ；McCarty, J. Exp. Biol, 203 :1947-62(2000)) o高亲和力CFTR抑制剂在分泌性腹泻治疗中还具有临床应用。细胞培养和动物模型显示肠毒素介导的分泌性腹泻中的肠氯化物分泌主要通过CFTR而发生(参见例如，Clarke 等人，Science 257:1125-28(1992) ;Gabriel 等人，Science 266:107-109(1994)；Kunzelmann 和 Mall, Physiol. Rev. 82 :245-89 (2002) ；Field, M. J.Clin. Invest. Ill 931-43 (2003);和 Thiagarajah 等人，Gastroenterology 126 :511-519 (2003))。儿童腹泻疾病是全球健康关注点在儿童中每年发生约四十亿例病例，导致至少二百万人死亡。旅游者腹泻每年影响了约六百万人。抗生素通常用于治疗腹泻；然而，抗生素对治疗许多病原体无效，并且使用这些药物导致在其它病原体中抗生素耐药性发展。液体损失的口更新也通常用于治疗腹泻，但是主要是缓解剂。旨在减少肠液体分泌的治疗(“抗分泌治疗”)具有克服现有疗法限制的潜力。现在亟需CFTR抑制剂，特别是安全的、不能吸收的、高效能的、便宜的并且化学稳定的那些。简述简言之，本文提供了嘧啶并-吡咯并-喹喔啉二酮(PPQ)化合物和包含所述化合物的组合物，所述化合物抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的离子运输并且用于治疗与异常增加的CFTR氯通道活性有关的疾病和病症。本文所述的为高效CFTR抑制剂的PPQ化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗通过抑制CFTR-介导的离子运输而为治疗的疾病和病症。提供了抑制肾囊肿扩大或者预防或抑制囊肿形成并由此治疗多囊肾病的方法。还提供了治疗与异常增加的肠液分泌有关的疾病和病症的方法，所述疾病和病症例如分泌性腹泻和旅游者腹泻。因此，本文提供了药物组合物，其包含生理可接受的赋形剂和具有下列结构(I)的化合物，其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物，或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药
权利要求
1.药物组合物，其包含生理可接受的赋形剂和具有下列结构的化合物，其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物，或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药 其中m 为 1、2、3、4 或 5 ；η 为 1、2、3 或 4 ; 每一 R1相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基； 每一 R2相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基；以及 Z为芳基或杂芳基， 其中所述化合物能够抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的离子运输。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其中Z为杂芳基，并且所述化合物、其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物，或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药具有下列结构(IA)其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基； R3为氢或烃基，以及 X 为-O-或-S-， 其中所述化合物能够抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的离子运输。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中X 为 _0-, Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或烃基；以及 R3为氢或烃基。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、CV6烃基、卤素或CV6烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或CV6烃基；以及 R3为氢或CV6烃基。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中 Rla、Rlb和妒各自相同或不同，并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或甲基；以及 R3为氢或甲基。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述结构(IA)的化合物选自 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H) - ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5，-3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮； 2，3，7，9_四甲基-11-苯基-6-(5-甲基呋喃_2_基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 2，3，7，9-四甲基-11-(2-氟苯基)-6-(5-甲基呋喃_2_基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5，-3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 2，3，7，9_四甲基-11-苯基-6-(呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(4-甲氧基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(4-甲基苯基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5，-3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮； 7，9- ニ甲基-11- (4-氯苯基)-6- (5-甲基呋喃-2-基)-5，6- ニ氢-嘧啶并[4 ’，5 ’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮;以及 7，9_ ニ甲基-11-苯基-6-(5-呋喃-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)-ニ酮。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中X 为 _S-, Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或烃基；以及 R3为氢或烃基。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、CV6烃基、卤素或CV6烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或CV6烃基；以及 R3为氢或CV6烃基。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中 Rla、Rlb和妒各自相同或不同，并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或甲基；以及 R3为氢或甲基。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述结构(IA)的化合物选自 7，9_ ニ甲基-11-苯基-6-(噻吩基-2-基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ 二酮； 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(噻吩基-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 2，3，7，9_四甲基-11-苯基-6-(噻吩基-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9- ニ甲基-11 - (2-氟苯基)-6-(噻吩基-2-基)-5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮;以及 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(噻吩基-2-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮。
11.如权利要求I所述的药物组合物，其中Z为任选取代的苯基，所述化合物，其分离的对映异构体或对映异构体的外消旋混合物，或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前药具有下列结构(IB)
12.如权利要求11所述的药物组合物,其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或烃基；以及 R4a、R4b、R4c和R4d各自相同或不同，并且独立地为氢、烃基、烯基、卤素、烃氧基、硝基或羟基。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中 Rla、Rlb和Rle各自相同或不同，并且独立地为氢、CV6烃基、卤素或CV6烃氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或CV6烃基；以及 R4' R4b、R4c和R4d各自相同或不同，并且独立地为氢、C1^6烃基、卤素、C1^6烃氧基、硝基或羟基。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中 Rla、Rlb和妒各自相同或不同，并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基； R2a和R2b各自相同或不同，并且独立地为氢或甲基；以及 R4a、R4b、R4c和R4d各自相同或不同，并且独立地为氢、甲基、氯、氟、甲氧基、硝基或羟基。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述结构(IB)的化合物选自 ·7，9_ ニ甲基-11-苯基-6-(2，3-ニ氟苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-硝基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ 二酮； ·2，3，7，9-四甲基-11-苯基-6-(4-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； · 7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-甲氧基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； · 7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(2-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)-ニ酮； ·7，9_ ニ甲基-11-苯基-6-苯基-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’-3，4]吡咯并[l，2_a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)-ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(4-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(4-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮；· ·7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-(2-氟苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮；7,9- ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-氟-3-硝基苯基)-5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，5，-3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(3-硝基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(2-氟苯基)- 6-(3-氯苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ 二酮; 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(3-甲基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-苯基-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(3-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(4-甲基苯基)-6-(2-羟基-4-甲基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(2，3-ニ氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(4-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 2，3，7，9_四甲基-11-苯基-6-(3-羟基苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ 二酮； 2，3，7，9-四甲基-11-苯基-6-(3，4-ニ羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(3-硝基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 2，3，7，9-四甲基-11-苯基-6-苯基-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[l，2_a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9- ニ甲基-11- (2-甲基苯基)-6- (3-甲氧基-4-羟基苯基)_5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H) - ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(3-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)- 6-(3-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； 7，9_ ニ甲基-11-(2-氟苯基)-6-(3-氟苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ 二酮; 7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-こ氧基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-甲基苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9_ ニ甲基-11-(2-氟苯基)-6-(4-氟苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并·[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； · 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(2-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·2，3，7，9_ 四甲基-11-苯基-6-(2，4-ニ羟基苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4，，5，-3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·2，3，7，9_ 四甲基-11-苯基-6-(2，3-ニ羟基苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； · 7，9-ニ甲基-11-(2-氟苯基)-6-(4-甲基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)-ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ 二酮； ·7，9- ニ甲基-11- (3-甲基苯基)-6- (3-甲氧基-4-羟基苯基)_5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H) - ニ酮；· · 7，9-ニ甲基-11-(2-甲基苯基)-6-(3-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9-ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(3,4-ニ羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9- ニ 甲基-11- (2-氟苯基)-6- (2,4- ニ氟苯基)_5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； ·7，9_ ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’-3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉 _8，10-(7H，9H) - 二酮； ·7,9- ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H) - ニ酮； · 2，3，7，9_ 四甲基-11-苯基-6-(2，5-ニ羟基苯基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； · 7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮； · 7，9-ニ甲基-11-苯基-6-(4-氟苯基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)-ニ酮； · 7，9_ ニ甲基-11-(3-甲基苯基)-6-苯基-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮；.7，9- ニ甲基-11- (2-氟苯基)-6- (3-甲氧基-4-羟基苯基)_5，6- ニ氢-嘧啶并[4’，.5，-3，4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)- ニ酮;以及 .7，9-ニ甲基-11-(4-甲氧基苯基)-6-(2，3-ニ氟苯基)_5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’_3，.4]吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)_ ニ酮。
16.如权利要求I所述的药物组合物，其中Z为任选取代的1，3_苯并间ニ氧杂环戊烯基; 每ー R1相同或不同，并且独立地为氢、烃基、卤素或烃氧基；以及 每ー R2相同或不同，并且独立地为氢或烃基。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中每ーR1相同或不同，并且独立地为氢、C1^6烃基、卤素或C^6烃氧基；以及 每ー R2相同或不同，并且独立地为氢或C^6烃基。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中每ーR1相同或不同，并且独立地为氢、甲基、氯、氟或甲氧基； 并且每一 R2相同或不同，并且独立地为氢或甲基。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为7，9_ニ甲基-11-苯基-6-(1，3-苯并间ニ氧杂环戊烯-5-基)-5，6_ ニ氢-嘧啶并[4’，5’ -3,4]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-8，10- (7H，9H) - ニ酮或者7，9- ニ甲基-11- (3-甲基苯基)-6-(1,3-苯并间ニ氧杂环戊烯-5-基)-5，6-ニ氢-嘧啶并[4’，5’-3，4]吡咯并[l，2_a]喹喔啉-8，10-(7H，9H)-ニ酮。
20.抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)-介导的离子运输的方法，所述方法包括在一定条件下使(a)包含CFTR的细胞与(b)权利要求I所述的药物组合物接触，并持续足以允许CFTR和所述化合物相互作用的时间，从而抑制所述CFTR-介导的离子运输。
21.抑制囊肿形成或抑制囊肿扩大的方法，所述方法包括在一定条件下使(a)包含CFTR的细胞与(b)权利要求I所述的药物组合物接触，并持续足以允许CFTR和所述化合物相互作用的时间，其中所述化合物抑制CFTR-介导的离子运输。
22.治疗多囊肾病的方法，其包括向个体给予权利要求I所述的组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述多囊肾病为常染色体显性多囊肾病或常染色体隐性多囊肾病。
24.用于可通过抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)-介导的离子运输而为可治疗的疾病、疾病状态或病症的治疗方法，所述方法包括向个体给予权利要求I所述的药物组合物，从而抑制CFTR-介导的离子运输。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述疾病、疾病状态或病症选自多囊肾病、异常增加的肠液分泌和分泌性腹泻。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述分泌性腹泻(a)由肠病原体而导致；(b)由肠毒素而诱导；或者为(c)溃疡性结肠炎、肠易激综合征(IBS)、AIDS、化疗或肠病毒感染的后遗症。
27.权利要求I至19中任ー权利要求所述的药物组合物在治疗选自多囊肾病、异常增加的肠液分泌和分泌性腹泻的疾病、疾病状态或病症中的用途。
28.权利要求I至19中任ー权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗选自多囊肾病、异常增加的肠液分泌和分泌性腹泻的疾病、疾病状态或病症的药物中的用途。
29.用于治疗选自多囊肾病、异常增加的肠液分泌和分泌性腹泻的疾病、疾病状态或病症的权利要求I至19中任ー权利要求所述的药物组合物。
全文摘要
本文提供了嘧啶并-吡咯并-喹喔啉二酮(PPQ)化合物，以及包含这些化合物的组合物，所述化合物抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)-介导的离子运输，并用于治疗与异常增加的CFTR氯化物通道活性有关的疾病和病症。将本文所述的化合物和包含所述化合物的组合物用于治疗与异常增加的CFTR活性有关的疾病、病症以及疾病、病症和疾病状态的后遗症，例如多囊肾病。化合物可以用于抑制患有多囊肾病的个体的囊肿扩张或防止囊肿形成。
文档编号A61K31/535GK102695510SQ201080042735
公开日2012年9月26日 申请日期2010年8月10日 优先权日2009年8月10日
发明者艾伦·S·韦克曼, 鲁克曼尼·特拉特兰迪普 申请人:加利福尼亚大学董事会