专利名称：药物化合物的多晶型形式和假多晶型形式的制作方法
药物化合物的多晶型形式和假多晶型形式本发明涉及呈结晶对映异构体形式的(11 ，25，51 )-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的钠盐和此盐的新多晶型形式和假多晶型形式(晶体形式)，所述晶体形式的制备方法，包含単独的或与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酷)结合的晶体形式的药物组合物、所述晶体形式与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酷)结合来治疗细菌感染的用途和通过给药与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酷)结合的所述晶体形式来治疗细菌感染的方法。申请WO 02/10172描述了氮杂双环化合物及其与酸和碱的盐，并且尤其是反式-7_氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺及其吡啶、四丁基铵和钠盐的制备。申请WO 03/063864描述了包括反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺钠盐的化合物作为β -内酰胺酶抑制剂的用途和与β -丙氨酸抗生素(例如头孢他啶)结合的所述β-内酰胺酶抑制剂的用途。在WO 02/10172中，描述了反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6_ ニ氮杂双环[3. 2. I] 辛烷-2-甲酰胺的外消旋钠盐的制备，它通过用钠交換四丁基铵抗衡离子，在预先用氢氧化钠处理的离子交换树脂上洗脱该盐的水溶液，由WO 02/10172的实施例33b中所述的化合物间接获得。除去水后获得固体形式的钠盐。下文中实验部分中，外消旋产物如WO02/10172的实施例33c中所提到的结晶并且已通过制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)分析表征(见实施例7和图6)。已发现仅ー种对映异构体有活性，因此需要仅仅使用为(IR，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的活性对映异构体(也称为NXL104)。在实验室通过蒸发进行浓缩至干。实际上，通过冻干法去除水以获得均匀固体形式。然而，已发现在水存在下NXL104的无定形形式不是很稳定并且易湿且密度低，这样使得难以处理和保存，并且因此使得难以将其制备方法扩大至エ业水平。本质上，在实验室中进行冻干法已经是ー项难以扩大至エ业水平的技木。而且，如针对制备外消旋物的原材料所述和如实施例10中所述在树脂上进行的离子交換法昂贵并且由于使用大量树月旨、定量离子交換所必需的用水稀释而生产率低，操作持续时间十分长且所需能量消耗高，也由于这些原因，将难以在エ业规模上使用所述方法。(IR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3.2. I]辛烷_2_甲酰胺的钠盐为β_内酰胺酶抑制剂，其与蛋白质反应形成共价键。虽然它不是β_内酰胺，但这种反应性抑制剂，由于N-氧代磺酰脲环内力，正如β-内酰胺一祥，本身对水分和热敏感。(IR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3. 2. I]辛烷_2_甲酰胺的钠盐降解的主要方式是通过水解N-氧代磺酰脲环。为将降解减到最少，有利的是在室温或低温下分离这种分子并且将在水溶液中的暴露持续期缩到最短。如申请WO 02/10172所述，在结晶或冻干期间达到这些条件，但是在将水溶液浓缩至干期间难以达到。实际上，仅能通过将含有(IR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-ニ氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的水溶液冻干法浓缩，来获得呈无定形形式的洁净产物。本发明涉及式呈水合或无水结晶对映异构体形式的式(I)的(1R，2S，5R)_7-氧代-6-磺酰氧基-I，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的新型晶体形式(也称为 NXLI04)。本发明涉及NXL104的4种新型晶体形式，即“A”、“B”、“D”和“E”，
权利要求
1.一种式(I)的(1125，51 )-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2. I]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，其呈水合或无水结晶对映异构体形式
2.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约8. 5+/-0. 5度2 Θ和约15. 3+/-0. 5度2 Θ处具有至少2个特征峰的X射线衍射图谱。
3.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约8. 5+/-0. 5度2 Θ、约15. 3+/-0. 5度2 Θ和约16. 4+/-0. 5度2 Θ处具有至少3个特征峰的X射线衍射图谱。
4.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约 8. 5+/-0. 5 度 2 Θ、约 15. 3+/-0. 5 度 2 Θ、约 16. 4+/-0. 5 度 2 Θ 和约 17. 0+/-0. 5度2Θ处具有至少4个特征峰的X射线衍射图谱。
5.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约 8. 5+/-0. 5 度 2 Θ、约 15. 3+/-0. 5 度 2 Θ、约 16. 4+/-0. 5 度 2 Θ、约 17. 0+/-0. 5度2 Θ和约24. 3+/-0. 5度2 Θ处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
6.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在2 Θ (±0.5。) 8. 48、15. 34、16. 38、17. 04、24. 28处具有5条特征线且在8. 48处具有一条特异线的X射线衍射图谱。
7.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其二水合物假多晶型形式“E”，其具有在 2 Θ (±0.5。)13. 65、15. 01、15. 38、15. 72、19. 42 处具有 5 条特征线且在 15. 01 和24.57处具有2条特异线的X射线衍射图谱。
8.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13. 0+/-0. 5度2 Θ和约16. 5+/-0. 5度2 Θ处具有至少2个特征峰的X射线衍射图谱。
9.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13. 0+/-0. 5度2 Θ、约16. 5+/-0. 52 Θ度和约17. 2+/-0. 5度2 Θ处具有至少3个特征峰的X射线衍射图谱。
10.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13. 0+/-0. 5 度 2 Θ、约 16. 5+/-0. 5 度 2 Θ、约 17. 2+/-0. 5 度 2 Θ 和约 17. 5+/-0. 5 度 2 Θ 处具有至少4个特征峰的X射线衍射图谱。
11.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13.0+/-0. 5 度 2 Θ、约 16. 5+/-0. 5 度 2 Θ、约 17. 2+/-0. 5 度 2 Θ、约 17. 5+/-0. 5 度 2 Θ 和约22. 3+/-0. 5度2 Θ处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
12.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约·13. 0+/-0. 5 度 2 θ、约 16. 5+/-0. 5 度 2 θ、约 17. 2+/-0. 5 度 2 Θ、约 17. 5+/-0. 5 度 2 Θ 和约22. 3+/-0. 5度2 Θ和2个特异峰约10. 4+/-0. 5度2 Θ和约13. 0+/-0. 5度2 Θ处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
13.根据权利要求I所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“D”，其具有在2Θ (±0. I 度)16. 23、17. 44、17. 75、18. 53,22. 22 处具有 5 条特征线且在 12. 43 处具有一条特异线的X射线衍射图谱。
14.一种药物组合物，其特征在于，其含有根据权利要求I至13中任一项所述的呈结晶对映异构体形式的钠盐和在适当时含有药学上可接受的赋形剂作为成分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，其进一步含有β-丙氨酸型抗菌药物作为成分。
16.一种用于制备根据权利要求I至13中任一项所述的钠盐的方法，其特征在于，在含有O至50%水的(1-6C)烷醇中用可溶于反应介质的钠盐处理(lR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐，然后分离获得的晶体。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所用的钠盐为醋酸盐、丁酸盐、己酸盐、乙基己酸盐或十二烷基硫酸盐。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述钠盐为2-乙基己酸盐。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法或者通过将所述四丁基铵盐的醇溶液加入所述钠盐的醇溶液中来进行，或反之亦然。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其特征在于，所述烷醇选自乙醇、丙醇、异丙醇和直链或支链丁醇。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其特征在于，所述烷醇为乙醇。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在介于15□和40°C之间的温度下，在O至10%水存在下进行。
23.用于制备呈所述多晶型形式“B”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠于纯乙醇中的溶液加入所述(lR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-I，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于乙醇/水混合物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的0-5wt %，所述方法在10至40°C下，在所述多晶型形式“B”或所述假多晶型形式“A”的晶种存在下操作。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法在所述多晶型形式“B”的晶种存在下且水的最终比例低于2%的情况下，通过在I至7小时的时间内引入所述2-乙基己酸钠的溶液并且在30至35 °C下进行操作来进行。
25.用于制备呈所述多晶型形式“B”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将所述(IR，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6- 二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于纯乙醇中的溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇/水混合物中，而且所述方法在与权利要求23或24所述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
26.用于制备呈其假多晶型形式“A”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠于纯乙醇中的溶液加入所述(lR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-I，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于乙醇/水混合物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的3-10wt%，所述方法在10至40°C下，在所述假多晶型形式“A”的晶种存在或不存在下操作。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法在室温下，在最终比例高于溶剂5wt%的水存在下，通过在30分钟至2小时的时间内引入所述2-乙基己酸钠的溶液来进行。
28.用于制备呈其假多晶型形式“A”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将所述(IR，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6- 二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的乙醇溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇/水混合物中，所述方法在与权利要求26或27所述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
29.所述(IR，2S,5R)-7-氧代-6-横酸氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]羊烧-2-甲酸胺的钠盐的多晶型形式“B型”与头孢他啶结合来治疗细菌感染的用途。
30.所述(IR，2S,5R) -7-氧代-6-横酸氧基-1，6- 二氮杂双环[3. 2. I]羊烧~2~甲酸胺的钠盐的假多晶型形式“A型”与头孢他啶结合来治疗细菌感染的用途。
31.所述(IR，2S,5R) -7-氧代-6-横酸氧基-1，6- 二氮杂双环[3. 2. I]羊烧~2~甲酸胺的钠盐的多晶型形式“B型”与头孢洛林酯结合来治疗细菌感染的用途。
32.所述(IR，2S,5R) -7-氧代-6-横酸氧基-1，6- 二氮杂双环[3. 2. I]羊烧~2~甲酸胺的钠盐的假多晶型形式“A型”与头孢洛林酯结合来治疗细菌感染的用途。
33.一种治疗细菌感染的方法，其包括向有需要的患者给药与抗菌剂，例如头孢他啶、头孢洛林或头孢洛林的前药例如头孢洛林酯结合的治疗有效量的所述(lR，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-I，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式或假多晶型形式 “A”、“B”、“D” 或 “E”。
全文摘要
本发明涉及呈水合或无水结晶对映异构体形式并且尤其呈本申请中定义的新型多晶型形式和假多晶型形式“A”、“B”、“D”和“E”的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐以及制备方法。本发明的化合物可用作药物，尤其是β-内酰胺酶抑制剂。
文档编号A61K31/439GK102834395SQ201080045819
公开日2012年12月19日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月9日
发明者S·巴塔查亚, A·博内, M·G·戴德希亚, V·迪康达, A·朱利亚尼, A·普里奥尔, V·拉沃, P·斯帕尔戈 申请人:诺维塞尔公司