专利名称：二茂铁喹在治疗或预防疟疾中的用途的制作方法
二茂铁喹在治疗或预 防疟疾中的用途本发明涉及活性物质的用途，该活性物质用于预防和/或治疗由寄生虫间日疟原虫(Plasmodium vivax)且更通常地由痕原虫(Plasmodium)属寄生虫引起的感染,所述寄生虫的生命周期包括在人寄主中的肝延滞期。更具体地，本发明涉及二茂铁喹(ferroquine)或其N-去甲基化代谢产物在此目的中的用途。疟疾是全球最主要的传染性死亡因素之一，每年感染五百万人以上，其中每年死
亡二百万人。该传染病主要感染撒哈拉以南的非洲、东南亚以及拉丁美洲。造成疟疾传播的四个主要的疟原虫物种分为镰状疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日痕原虫(Plasmodium vivax)、卵形痕原虫(plasmodium ovale)和三日痕原虫(plasmodium malariae),其中前两种最为普遍。镰状疟原虫和间日疟原虫这两种寄生虫彼此的区别在于地理分布以及其在人寄主中的生长周期。除了在撒哈拉以南的非洲主要为镰状疟原虫以外，间日疟原虫是全球各大洲最普遍的疟原虫物种；三日疟原虫可偶尔成为撒哈拉以南的非洲地区高达三分之一疟疾病例的病因，而卵形痕原虫更为罕见(Mendis K.等人，The Neglected Burden of Plasmodiumvivax Malaria, Am.J. Trop. Med. Hyg. ,2001,64(l-2suppl) :97-106)。更具体地，寄生虫间日疟原虫主要分布于东南亚和太平洋地区，在这两个地区其引起49%的疟疾病例，此外在非洲的东部和南部的分布也较多。事实上，其存在于亚非人群中，尤其存在于肯尼亚、坦桑尼亚以及印度洋岛国，例如马达加斯加。此外，该物种在南美洲和中美洲的流行率也有升高，分别占疟疾病例的71%至81%。其也发现于秘鲁、玻利维亚和法属圭亚那。东地中海地区81%的疟疾病例、前苏联国家100%的疟疾病例也是由间日疟原虫造成的。所述寄生虫的地理流行率评估因评估方法而异，但可以肯定的是我们大大低估了所述寄生虫的重要性。关于所述寄生虫的生长，上述四个物种全部通过雌性按蚊叮咬传播。一旦进入人寄主体内，所述寄生虫即到达肝细胞，在那里经历无性复制期，并形成小囊泡(裂殖体)。由此形成的小囊泡释放入肝窦状隙中，此后进入血液循环并和在血液循环中散布大量容易感染红细胞的幼年红细胞前期裂殖性芽孢。幼年红细胞前期裂殖性芽孢进入红细胞并开始红细胞周期。裂殖性芽孢的连续分裂使这些感染寄生虫的红细胞破裂。这些突然和同时的破裂导致发烧发作。释放入血液的裂殖性芽孢感染新的血细胞或红细胞。这是红细胞无性周期或红细胞裂体增殖的开始。裂殖性芽孢侵入红细胞之后，所述寄生虫的生长通过环状体期开始，然后演化为滋养体形式。此外，应注意对于除镰状疟原虫以外的物种，一些红细胞前期裂殖性芽孢并不直接到达血液，而是攻击肝细胞。这些已知为休眠体的肝内形式在一段时间内保持潜伏状态，该时间因品种特定，并且依赖于环境。在一波又一波的重新激活并引起高烧(也已知为良性间日疟，其为疟疾的形式之一)之前，卵形疟原虫在肝中保持寄生虫病2或3年，间日疟原虫保持3至5年或5年以上，三日疟原虫则贯穿余生。另一方面，对于这一具体问题已广泛证实，对治疗镰状疟原虫引起的感染有效的活性物质对于其他物种所引起感染的有效性并不充分，因此这些物质在除去所述寄生虫循环形式方面受到了限制，且不可能作用于寄居在人肝细胞内的静止形式。目前对于可用于治疗所有疟原虫属寄生虫感染的现有的常规抗疟疾治疗，其有效性基本上只在镰状疟原虫物种上得以确认。因此，自从1946年至今，氯喹一直用于间日疟原虫疟疾的一线治疗。通常推荐用8-氨基喹啉和伯氨喹交替治疗(世界卫生组织，“Annex 10. Treatment of Plasmodiumvivax,P. ovale and P. malariae infections”01/01/06,Guidelines for the treatmentof malaria, p.225-239)。然而，间日疟原虫对氯喹的耐药现象使这种活性物质对于所述寄生虫效力越来越差。关于伯氨喹，其具有重大的毒性问题，并在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的个体病例中引起溶血风险增加。这些患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的个体通常来自非洲、中东、印度、地中海盆地或东南亚。例如奎宁，氯喹，甲氟喹和青蒿素衍生物等的其他化合物对于所述寄生虫的肝内形式具有微乎其微的作用或没有作用。最早组合用于在所述寄生虫的循环期中治疗寄生虫的抗叶酸剂和阿托伐醌对于肝细胞有公认的活性。然而，也出现了大量对所述活性物质耐药的病例。关于ACT (基于青蒿素的组合疗法)，迄今为止罕有其对于间日疟原虫的效能研究。因此，目前对于治疗和预防间日疟原虫引起的感染以及更一般地对于治疗肝内潜伏的休眠体形式(其特征为复发)没有真正有效的治疗。因此，目前需要对于疟原虫属寄生虫引起的感染的特异的预防性和治愈性治疗，所述寄生虫的生命周期包括在人寄主中的肝延滞期。因此，本发明的一个主题是二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防疟原虫属寄生虫引起的感染中的用途，所述寄生虫的生命周期包括在人寄主中的肝延滞期。所述感染具体地由间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫引起，且更具体地由间日疟原虫引起。因此，本发明涉及二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防疟原虫属寄生虫引起的血液和/或肝细胞感染，所述疟原虫属寄生虫具体为间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫，且更具体为间日疟原虫。本发明还涉及二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐，其用于在寄生虫生长的环状体期和成熟滋养体阶段治疗和/或预防血细胞感染。本发明的另一个主题是二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的 盐，或其在治疗、预防和消除寄居于人肝细胞中的静止的休眠体形式中的用途，这些休眠体形式尤其是来自疟原虫属寄生虫引起的感染，所述寄生虫具体为间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫，且更具体为间日疟原虫。本发明的另一个主题是二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐，其用于预防由于间日疟原虫寄生虫感染造成的复发。本发明的另一个主题是二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防由于间日疟原虫感染造成的良性间日疟。本发明的另一个主题是二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐，其用于在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者中治疗和/或预防间日疟原虫引起的感染。所述二茂铁喹以及其他相关衍生物(喹啉环上的取代基不同)公开于W096/35698中。 在结构上，其来源于向氯喹分子中插入二茂铁基团，且对应于以下结构的化合物
权利要求
1.任一项前述权利要求的二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防疟原虫属寄生虫引起的感染中的用途，所述疟原虫属寄生虫的生命周期包括在人寄主中的肝延滞期，所述疟原虫属寄生虫选自间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫。
2.权利要求I的用途，其特征在于所述寄生虫为间日疟原虫。
3.权利要求I或2的用途，其特征在于所述感染为血液和肝细胞的感染。
4.权利要求I至3中任一项的用途，其特征在于所述感染为血细胞的感染。
5.权利要求I至4中任一项的用途，其特征在于所述治疗和/或预防是在未成熟滋养体“环状体期”和成熟滋养体的寄生虫生长阶段治疗和/或预防血细胞的感染。
6.权利要求I至3中任一项的用途，其特征在于所述感染为肝细胞的感染。
7.权利要求I至3和6中任一项的用途，其特征在于所述治疗和预防是治疗和预防寄居于人肝细胞中的静止的休眠体形式。
8.权利要求I至3、6和7中任一项的用途，其特征在于所述预防涉及预防复发。
9.权利要求I至3、6和7中任一项的用途，其特征在于所述治疗和/或预防是治疗和/或预防良性间日疟。
10.权利要求I至3、6和7中任一项的用途，其特征在于所述治疗和/或预防是在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者中治疗和/或预防感染。
全文摘要
本发明涉及二茂铁喹或其N-去甲基化代谢产物或其任何药学上可接受的盐在治疗和/或预防疟原虫属寄生虫引起的感染中的用途，所述寄生虫的生命周期包括在人寄主中的肝潜伏期。
文档编号A61P33/06GK102655911SQ201080049022
公开日2012年9月5日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年10月30日
发明者A.斯特鲁西亚诺, L.弗莱斯 申请人:赛诺菲