羟烷基纤维素微粒的制作方法

专利名称：羟烷基纤维素微粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟烷基纤维素微粒，它的制造方法以及含有该微粒而成的固体制剂。本申请基于2009年11月24日在日本申请的特愿2009-266821号及2010年6月14日在日本申请的特愿2010-135622号主张优先权，将其内容援引于此。
背景技术：
作为固体制剂的制造方法，已知直接压片法、颗粒压缩法等。直接压片法与伴随着造粒操作的颗粒压缩法相比工序短，有效性方面也优异。但是，由于直接压片法容易受到粉体特性的影响，因此从稳定的片剂制造的观点来看，重要的是主药、添加剂的粉体物性的恰当控制，制造机器、工艺的选择等。在直接压片法中，特别大的问题是压缩成形性。若压缩 成形性低，则由成形得到的片剂成为低硬度、高磨损度。其结果是，在包装填充工序、运输过程中片剂变得容易破损。为了提高压缩成形性，使用粘结剂。但是，作为可在干法直接压片法中利用且能够以少量添加而发挥粘合力的粘结剂，能够令人满意的并不多。但是，羟烷基纤维素例如可用作添加在医药品的颗粒剂、片剂等固体制剂中的粘结剂、成形基材；用于制造陶瓷的粘结剂；膜剂、包衣剂；或者粘度调节剂、分散剂或粘合剂。羟烷基纤维素通常以粒子状供给。作为羟丙基纤维素粒子的制备法，报道有喷雾干燥法。在使用喷雾干燥法时，为了获得目标粒子，需要从稀薄溶液中制备粒子，在生产率方面存在问题。此外，在专利文献I中公开了在贴附剂的粘合层中使用的粒径为f 150μπι的羟丙基纤维素粒子。此外，在专利文献2、专利文献3中公开了在固体制剂中使用的利用干法激光衍射法测定的体积平均粒径为25 μ m以下的低取代度羟丙基纤维素粒子。这些羟丙基纤维素粒子是将利用振动磨等得到的粉末进行流动层造粒而制备的。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开平6-199660号公报专利文献2 :日本特开2001-200001号公报专利文献3 :日本特开2001-322927号公报专利文献4 :日本特开2008-133258号公报专利文献5 :日本特公平6-33939号公报专利文献6 :日本特开2006-90571号公报专利文献7 :日本特开2002-207030号公报

发明内容
在这些专利文献中，虽然权利要求中存在含有体积平均粒径小于15μπι的羟烷基纤维素微粒这样的概括性记载，但是用于得到小于15ym的羟烷基纤维素微粒的制造方法在专利文献广3中没有公开，没有能够实际上制造小于15 μ m的羟烷基纤维素微粒的记载。在专利文献I中实际上制造使用的粒状羟烷基纤维素的平均粒径为7(Γ 30μπι，在专利文献2、专利文献3中实际制造使用的低取代度羟丙基纤维素粒子的体积平均粒径为15μπΓ23μπι。此外，由于存在教导了若平均粒径小于10 μ m则有可能凝聚性增加、粒子流动性下降的其它现有技术文献(例如，专利文献4等)，因此也没有制造平均粒径小于10 μ m的羟烷基纤维素微粒并打算将其实际用于固体制剂等的尝试。此外，利用磨等粉碎机得到的羟烷基纤维素粒子几乎都是有棱角的片状、异形状的粒子。这种以往的羟烷基纤维素粒子在利用直接压片法的片剂制造中的压缩特性不充分，所得片剂的拉伸强度、崩解性未必能够令人满意。因此，本发明的一个方式以提供一种适于获得拉伸强度、崩解性优异的固体制剂 的羟烷基纤维素微粒为课题。本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现一种羟烷基纤维素微粒的制造方法，包括产生脉冲冲击波，在该脉冲冲击波的产生区域供给羟烷基纤维素水溶液，使羟烷基纤维素水溶液粉碎干燥。发现利用该制造方法可容易地获得体积平均粒径为O. I μ m以上且小于15 μ m的羟烷基纤维素微粒。此外，发现若使用由该制造方法得到的羟烷基纤维素微粒通过直接压片法等来制造片剂等固体制剂，则固体制剂的拉伸强度变高，此外由压缩压力的偏差所致的崩解性偏差变得非常小。基于这些知识进一步研究，从而完成了本发明。S卩，本发明的羟烷基纤维素微粒的制造方法包括以下方式。<1> 一种羟烷基纤维素微粒的制造方法，包括产生脉冲冲击波,在该脉冲冲击波的产生区域供给羟烷基纤维素水溶液，使羟烷基纤维素水溶液粉碎干燥。<2>如上述〈1>所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，上述羟烷基纤维素水溶液的浓度为I飞重量％。<3>如上述〈1>或〈2>所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所得羟烷基纤维素微粒的形状为球状。<4>如上述〈1> 〈3>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的2%水溶液的20°C时的粘度处于2. (Γ20. OmPa · s的范围。<5>如上述〈1> 〈4>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的羟烷基含量处于4(Γ80重量％的范围。<6>如上述<1>~<5>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。<7> 一种羟烷基纤维素微粒的制造方法，包括将羟烷基纤维素水溶液作为原料供给至粉碎干燥装置，使之粉碎干燥。该粉碎干燥装置具有脉冲燃烧器、配置在其排气管的出口附近的原料供给口、以及气体调节机构，所述气体调节机构可改变地设定在供给的原料的粒子周围的上述脉冲燃烧器的排气气体的粒子雷诺数，以将持续发生的非线性波动提供给原料。<8>如上述〈7>所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，上述排气气体的温度处于7(T90°C的范围。<9>如上述〈7>或〈8>所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，上述羟烷基纤维素水溶液的浓度为I飞重量％。
<10>如上述〈7广〈9>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所得羟烷基纤维素微粒的形状为球状。<11>如上述〈7广〈10>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的2%水溶液的20°C时的粘度处于2. (Γ20. OmPa · s的范围。<12>如上述〈7广〈11>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的羟烷基含量处于4(Γ80重量％的范围。<13>如上述〈7广〈12>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。本发明的羟烷基纤维素微粒包含以下方式。<14> 一种羟烷基纤维素微粒，是用上述〈I广〈6>中的任一项所述的制造方法而得到的。<15> 一种羟烷基纤维素微粒，是用上述〈7广〈13>中的任一项所述的制造方法而得到的。<16> 一种羟烷基纤维素微粒，体积平均粒径为O. I μ m以上且小于15 μ m。〈17>如上述〈16>所述的羟烷基纤维素微粒，其中，上述体积平均粒径为O. I μ m以上且小于10 μ m。<18>如上述〈16>或〈17>所述的羟烷基纤维素微粒，其中，其形状为球状。〈19>如上述〈16> 〈18>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，2%水溶液的20°C时的粘度处于2. 0 20· OmPa · s的范围。<20>如上述〈16> 〈18>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，2%水溶液的20°C时的粘度处于2. 0 10. OmPa · s的范围。〈21>如上述<16Γ〈20>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，羟烷基的含量处于40 80重量％的范围。<22>如上述〈16> 〈21>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。<23>如上述〈14广〈22>中任一项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，用于固体制剂。本发明进一步包含以下方式。<24> 一种固体制剂，是含有上述〈14广〈22>中的任一项所述的羟烷基纤维素微粒而成的。<25> 一种口腔内崩解片，是含有上述〈14广〈22>中的任一项所述的羟烷基纤维素微粒而成的。<26> 一种固体制剂的制造方法，包括将主药与上述<14Γ〈22>中的任一项所述的羟烷基纤维素微粒进行混合，将该混合物进行压片。根据本发明的制造方法，可容易地得到体积平均粒径小于15 μ m的羟烷基纤维素微粒。此外，本发明的羟烷基纤维素微粒可很好地用于利用直接压片法等来制造片剂等固体制剂。若使用本发明的羟烷基纤维素微粒并利用直接压片法等来制造片剂等固体制齐U，则固体制剂的拉伸强度变高，此外由压缩压力偏差所致的崩解性偏差变得非常小。此夕卜，若使用本发明的羟烷基纤维素微粒，则结合力高，可使固体制剂的崩解时间延长，所以容易对制剂赋予缓释性。


[图I]为示出羟烷基纤维素微粒的屈服压力的图。[图2]为示出羟烷基纤维素微粒的EE/CE的图。[图3]为示出使用羟烷基纤维素而得到的片剂的拉伸强度的图。[图4]为示出使用羟烷基纤维素而得到的片剂的崩解时间的图。[图5]为示出压缩压力的不同对片剂的拉伸强度给与的影响的图。[图6]为示出压缩压力的不同对片剂的崩解时间给与的影响的图。 [图7]为示出羟烷基纤维素微粒制造方法的不同对片剂的拉伸强度给与的影响的图。[图8]为示出羟烷基纤维素的粘度、供给于干燥的水溶液浓度的不同对片剂的拉伸强度给与的影响的图。[图9]为示出羟烷基纤维素的粘度、供给于干燥的水溶液浓度的不同对片剂的崩解时间给与的影响的图。[图10]为示出崩解剂的添加对片剂的拉伸强度给与的影响的图。[图11]为用于说明膨胀能(Expansion Energy,EE)与循环能(Cycle Energy,CE)的图。[图12]为示出羟丙基纤维素HPCL的基粉末的扫描型电子显微镜照片的图。[图13]为示出实施例I中由2%水溶液得到的羟丙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜照片的图。[图14]为示出实施例3中由10%水溶液得到的羟丙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜照片的图。[图15]为示出实施例3中由20%水溶液得到的羟丙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜照片的图。[图16]为示出实施例4中由20%水溶液得到的羟丙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜照片的图。[图17]为示出比较例I中得到的羟丙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜照片的图。[图18]为示出比较例2中得到的羟丙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜照片的图。[图19]为示出实施例6、实施例7及比较例3中得到的含有乳糖/玉米淀粉的片剂的硬度及崩解时间的图。[图20]为示出羟丙基纤维素微粒SSL2的粒径分布的图。[图21]为示出实施例8及比较例4中得到的含有对乙酰氨基酚/乳糖/玉米淀粉的片剂的硬度及崩解时间的图。[图22]为示出实施例9中得到的含有羟丙基纤维素微粒/氨基葡萄糖/蔗糖酯的片剂的硬度及崩解时间的图。
具体实施例方式本发明的羟烷基纤维素微粒的制造方法包括产生脉冲冲击波，在该脉冲冲击波的产生区域供给羟烷基纤维素水溶液而使羟烷基纤维素水溶液粉碎干燥。在该制造方法中，例如优选使用具有脉冲燃烧器、和配置在其排气管的出口附近的原料供给口的粉碎干燥装置。特别优选使用进一步具有脉冲燃烧器、配置在其排气管的出口附近的原料供给口、以及气体调节机构的粉碎干燥装置，该气体调节机构可改变地设定在供给的原料的粒子周围的上述脉冲燃烧器的排气气体的粒子雷诺数，以将持续产生的非线性波动提供给原料。用于本发明的羟烷基纤维素例如可如下得到，S卩，使氢氧化钠与原料纤维素进行作用而制成碱性纤维素，接着使碱性纤维素与环氧烷发生取代反应而得到。在取代反应之后，可在反应液中加入乙酸、盐酸等酸中和氢氧化钠，接着进行精制。利用该取代反应，纤维 素的葡萄糖环单元中的-OH基的一部分或全部被取代成-O- (R-O)m-H基。在此R表示2价烷基。m为I以上的自然数。作为用于取代反应的环氧烷，可举出环氧乙烷、环氧丙烷等。其中，本发明中优选使用环氧丙烷。若使用环氧丙烷进行取代反应，则可得到羟丙基纤维素。作为水溶液供给的羟烷基纤维素的羟烷基的含量优选处于4(Γ80重量％的范围，更优选处于53 78重量％的范围。此外，上述羟烷基纤维素优选羟丙基纤维素。进而，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的2%水溶液的20°C时的粘度优选处于2. 0 20· OmPa · s的范围，更优选处于2. 0 10· OmPa · s的范围。供给至脉冲冲击波的产生区域的羟烷基纤维素水溶液的浓度优选为f 30重量％，更优选为广20重量％，进一步优选为10重量％，特别优选为I飞重量％。脉冲冲击波(以下，也称作“脉冲喷射”或“非线性波动”)是伴随着脉冲燃烧器中的燃烧而发生的超高声压的波动。该超高声压的波动通常超过150dB。脉冲燃烧器具有燃烧室和排气管。将空气及燃料分别通过供给管供给至燃烧室，形成混合气。在起动时利用火花塞对燃烧室的混合气进行点火。因混合气的燃烧而导致燃烧气体压力上升，该高压气体从排气管高速喷出。燃烧结束后还因惯性作用而继续喷出。新的空气和燃料被吸入至因燃烧气体的喷出而导致成为负压的燃烧室内，并且排气管内的高温燃烧气体逆流而进入燃烧室内。若因继续运行而导致脉冲燃烧器的温度上升并且燃烧气体的温度变得足够高，则重新吸入燃烧室内的混合气会利用逆流燃烧气体而自我点火，脉冲燃烧器即使不使用火花塞也会以每秒百数十次 数百次地反复爆发，即持续“脉冲燃烧”。在脉冲燃烧器的排气管的出口附近、即接近排气管的前端部的管内或管外设置原料供给口，若将作为被干燥物的羟烷基纤维素水溶液由原料供给口进行供给，则利用脉冲冲击波的作用，该被干燥物得到粉碎，并且固液分离而干燥。脉冲冲击波在高声压波动的同时伴随有因燃烧所致的热风。被干燥物可由此而被分散成微细的粒子，同时通过破坏表面的空气边界层或者剥去表面附近的水分而被瞬时干燥。对于该脉冲冲击波，在专利文献5、专利文献6中也有记述。在本发明中，所谓“粒子雷诺数”是基于粒子与周围气体的速度差而表示气体达到的粘性力与气体的惯性力之比的无量纲量。为了可变地设定粒子雷诺数，对燃料供给量、I次空气量(用于燃烧的空气量)、2次空气量(吹到燃烧气体中或燃烧气体周围的空气量)、原料供给量、或原料供给方式进行操作。应予说明，在原料供给方式中，例如包含将原料由喷嘴喷射而进行供给时的喷射压力、与原料一起喷射的空气等的压力或量、由它们决定的喷射时的原料粒径(一次粒径)等。可变地设定粒子雷诺数的气体调节机构只要是可改变燃料供给量、I次空气量、2次空气量、原料供给量或原料供给方式的机构就没有特别限定。在供给羟烷基纤维素水溶液的区域的排气气体温度优选处于5(T10(TC的范围，更优选处于7(T90°C的范围。若排气气体温度过高，则羟烷基纤维素变得容易热劣化。若排气气体温度过低，则粉碎干燥的效率有下降的趋势。本发明的羟烷基纤维素微粒优选其体积平均粒径为O. I μ m以上且小于15 μ m，更优选为O. I μπι以上且小于1(^!11，进一步优选为141^9 4111。本发明的羟烷基纤维素微粒的形状没有特别限制，但优选为球形或其破碎形状，即，几乎没有棱角部分整体上呈圆形的形状。应予说明，体积平均粒径是用激光衍射式粒度分布测定装置(例如，东日本Computer公司制“LDSA-2400”)，在空气压3. Okgf/cm2、焦距IOOmm的条件下测定而得到的粒度分布 的累积值50%的粒度D5tl的值。此外，粒子形状可用扫描型电子显微镜(例如，日本电子公司制“JSM-7330”)进行观察。本发明的羟烷基纤维素微粒优选羟烷基(_ (R-O)m-H)的含量处于4(Γ80重量％的范围，更优选处于53 78重量％的范围。若羟烷基的含量处于该范围，则容易得到拉伸强度、崩解性优异的固体制剂。羟烷基的含量越低，则粒子形状越存在更接近球状的倾向。应予说明，羟烷基的含量可利用USP24 (美国药典)的方法、以专利文献7中记载的方法为基准的方法而求得。此外，上述羟烷基纤维素微粒优选为羟丙基纤维素微粒。就本发明的羟烷基纤维素微粒而言，2%水溶液的20°C时的粘度优选处于2. (Γ20. OmPa · s的范围，更优选处于2. (TlO. OmPa · s的范围。粘度是表示羟烷基纤维素的聚合度的指标。若粘度处于上述范围，则得到颗粒剂、片剂时的作业性变得良好。粘度高时，所得固体制剂的拉伸强度存在稍微变高的倾向。粘度低时，所得固体制剂的崩解时间存在变短的倾向。本发明的羟烷基纤维素微粒可用作添加在颗粒剂、片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩解片)等固体制剂中的粘结剂、成形基材；用于制造陶瓷的粘结剂；薄膜剂、包衣剂；以及粘度调节剂、分散剂、粘合剂等。其中，本发明的羟烷基纤维素微粒优选用于颗粒剂、片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩解片)等的固体制剂，特别优选用于利用干法直接压片法得到的固体制剂。本发明的固体制剂是含有具有如上所述的特征的本发明羟烷基纤维素微粒而成的制剂。在本发明中，固体制剂为颗粒剂、片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩解片)等，优选为片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩解片)。通常，在固体制剂中含有作为药效成分的主药，另外可根据需要含有赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、缓释剂、基材、着色剂、PH调节剂、pH缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、酸味料、香料、助流剂、清凉齐U、甜味料、调味成分、甜味增强剂等添加剂。在本发明的固体制剂中，使羟烷基纤维素微粒主要以粘结剂或基材的功能而含有在固体制剂中。作为主药，可举出医药、农药、健康食品用成分等。作为医药，例如可举出镇痛剂、解热镇痛剂、头痛治疗剂、镇咳剂、祛痰剂、镇静剂、解痉剂、抗组胺剂、抗过敏剂、抗纤溶酶齐U、支气管扩张剂、哮喘治疗剂、糖尿病治疗剂、肝脏疾病治疗剂、溃疡治疗剂、胃炎治疗剂、健胃消化剂、消化道运动活化剂、高血压治疗剂、心绞痛治疗剂、降压剂、低血压治疗剂、高脂血症治疗剂、激素制剂、抗生素、抗病毒剂、磺胺剂、抗炎症剂、精神神经用剂、降眼压剂、止吐剂、止泻药、痛风治疗剂、心律不齐治疗剂、血管收缩剂、消化剂、睡眠或催眠导入(诱导)剂、交感神经阻断剂、贫血治疗剂、抗癫痫剂、抗眩晕剂、平行伤害治疗剂、结核治疗剂、维生素缺乏症治疗剂、痴呆治疗剂、尿失禁治疗剂、镇晕剂、口内杀菌剂、寄生虫驱除剂、维生素剂、氨基酸类、矿物质类等。在医药成分中，一般而言，生药成分大多压片成形性差，因此优选适用本发明的固体制剂。作为农药，例如可举出抗菌剂、抗病毒剂、杀菌剂、杀蝴剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀鼠剂、除草剂、植物生长调节剂、肥料、药害减轻剂等。作为健康食品用成分，只要是以增强健康为目的而配合的成分就没有限定，例如可举出绿汁粉末、苷元、蘑菇、醉茄(7 H P々'')、虾青素、樱桃、氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、海藻粉末、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸等)、海藻酸、银杏叶提取物、沙丁鱼肽、姜黄、糖醛酸、紫锥菊、刺五加、低聚糖、油酸、核蛋白、鲣鱼肽、儿茶 素、钾、钙、类胡萝卜素、藤黄、左旋肉碱、壳聚糖、共轭亚油酸、木立芦荟、匙羹藤提取物、柠檬酸、猫须草、甘油酯、甘油、胰高血糖素、谷氨酰胺、氨基葡萄糖、L-谷氨酰胺、小球藻、蔓越橘提取物、钩藤、锗、酶、高丽参提取物、辅酶QI0、胶原、胶原肽、鞘蕊苏、软骨素、洋车前子粉、山楂提取物、皂苷、类脂、L-半胱氨酸、紫苏提取物、藤黄果、脂肪酸、植物留醇、种子提取物、螺旋藻、角鲨烯、白柳、神经酰胺、硒、贯叶连翘提取物、大豆异黄酮、大豆皂苷、大豆肽、大豆卵磷脂、单糖、蛋白质、荆条花提取物(子二 7卜 '、，'卜工今 >)、铁、铜、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、纳豆激酶、纳豆菌培养提取物、烟酸钠、烟酸、二糖、乳酸菌、大蒜、锯棕榈、发芽米、薏苡提取物、草本提取物(〃一 >)、缬草提取物、泛酸、透明质酸、生物素、批啶羧酸铬、维生素A、A2维生素BI、B2、B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、羟基酪醇、双歧杆菌、啤酒酵母、低聚果糖、黄酮、假叶树提取物、黑升麻、蓝莓、欧洲李提取物(:/ &一 >工々7 )、原花青素、蛋白质、蜂胶、菠萝蛋白酶、益生菌、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、胡萝卜素、肽、红花提取物、灰树花提取物、秘鲁人参提取物、镁、水飞蓟、锰、线粒体、矿物质、粘多糖、褪黑激素、桑黄、草木樨提取物末、钥、蔬菜粉末、叶酸、乳糖、番茄红素、亚油酸、硫辛酸、磷、叶黄素、卵磷脂、迷迭香酸、蜂王浆、DHA、EPA等。在添加剂中，除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的赋形剂，例如可举出低聚糖(例如，乳糖)、糖类、淀粉、加工淀粉、糖醇(例如，甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇)、无机盐、硫酸钙、硅酸铝镁配合物及氧化物等。无机盐的赋形剂的示例可举出磷酸氢钙二水合物之类的磷酸盐或硫酸盐等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的粘结剂，例如可举出聚维酮、乳糖、淀粉、力口工淀粉、糖类、阿拉伯胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、果胶、蜡系粘结剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮、明胶、海藻酸钠等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的崩解剂，例如可举出交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸钠、玉米淀粉、低取代度羟丙基纤维素等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的润滑剂，例如可举出硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、硬化植物油、矿物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯(例如、硬脂酸、棕榈酸酸、肉豆蘧酸、油酸、月桂酸、山嵛酸、芥酸)等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的缓释剂，例如可举出海藻酸钠、羧基乙烯基聚合物；甲基丙烯酸氨基烧基酯共聚物RS (Eudragit RS (商品名),Rohm Pharma公司〕，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液〔EudragitNE (商品名)，Rohm Pharma公司〕等的丙烯酸系高分子等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的基材，例如可举出糖衣基齐U、水溶性薄膜包衣基剂、肠溶性薄膜包衣基剂、缓释性薄膜包衣基剂等。作为糖衣基剂，可使用白糖，另外可举出滑石、沉降碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、卜多糖等。作为水溶性薄膜包衣基剂，例如可举出聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等合成高分子；卜多糖等多糖类等。作为肠溶性薄膜包衣基剂，例如可举出甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；虫胶(★等天然物等。作为缓释性薄膜包衣基剂，例如可举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·共聚物乳浊液等丙烯酸衍生物等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的着色剂，例如可举出食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等食用色素，食用色淀色素，三氧化二铁等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的PH调节剂，只要是在制剂技术领域通常使用的PH调节剂就可使用，例如可举出盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等无机酸，乙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酸、乳酸、戊二酸、水杨酸、酒石酸等有机酸、或它们的盐等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的PH缓冲剂，可举出胺系缓冲剂及碳酸盐系缓冲剂等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的表面活性剂，可举出月桂硫酸钠、聚山梨酯80、硬化油、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的稳定剂，可举出维生素E、乙二胺四乙酸四钠、烟酸酰胺，环糊精类等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的酸味料，例如可举出柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的香料，可举出包含草莓的各种果实香料以及酸奶香料、柠檬油、橙油、薄荷醇等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的助流剂，例如可举出轻质无水硅酸、含水二
氧化硅、滑石等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的清凉剂，可举出薄荷醇、樟脑及冰片等萜系化合物(单萜醇等)等。除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的甜味料，可举出人工及天然甜味料，例如阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、糖的甜味料(例如，木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解淀粉(例如，麦芽糖醇的糖浆)、粉糖(玉米糖浆固体，corn syrup solid))、及糖醇(例如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、丙三醇)以及它们的组
入
口 ο除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的调味成分，可举出谷氨酸、肌苷酸或其盐、等。
除羟烷基纤维素以外，作为能够含有的甜味增强剂，可举出氯化钠、氯化钾、有机酸盐及磷酸盐等。用于本发明的固体制剂的羟烷基纤维素微粒的含量没有特别限制，但在固体制剂中优选为O. 5^15重量％，更优选为f 10重量％。固体制剂的制造方法没有特别限制。例如可举出在主药中添加混合赋形剂、崩解剂等，向其中混合粘结剂(羟烷基纤维素微粒)，用颗粒机等进行造粒，接着干燥、整粒，向其中混合硬脂酸镁等润滑剂，将该混合物进行压片的方法(湿式颗粒压片法，干法颗粒压片法)；将主药、赋形剂及基材(羟烷基纤维素微粒)进行混合，向其中混合润滑剂，将该混合物进行压片的方法(干法直接压片法)等。其中，本发明优选干法直接压片法、干法颗粒压片法。实施例接着示出实施例，更详细地说明本发明。应予说明，本发明并不由这些实施例所限定。在本实施例中用以下方法进行物性评价。将羟丙基纤维素微粒或基粉末10重量％、二氧化硅(FUJI SILYSIA CHEMICAL公司制“SYLYSIA350”)0. 5重量％、硬脂酸镁I重量％、及赤藓糖醇88. 5重量％充分混合，得到合剂A。在用硬脂酸镁的丙酮悬浮液(10mg/ml)进行了外部润滑的直径为8mm的臼中，填充200mg上述合剂A，用万能拉伸压缩试验机(岛津制作所公司制“AUTOGRAPH”)，在压缩压力lOOMPa、压缩速度IOmm/分的条件下进行压缩。求得循环能(Cycle Energy, CE)与膨胀能(Expansion Energy, EE),用下式算出 EE/CE (%)。EE/CE (%)=〔(膨胀能)/ (循环能)〕X100图9中示出的B区域相当于EE，A与B之和的区域相当于CE。将200mg合剂A填充在直径8mm的臼中，用压片工艺解析装置(冈田精工公司制“Tab-AlI”)，在压缩压力200MPa、压缩速度IOspm的条件下进行压缩，基于Heckel式求得屈服压力。用该试验得到片剂A。(Heckel 式〕In (I/ (I-D)) =KXP+AD为表观相对密度；P为压缩压力(MPa) ;K为以X轴为压缩压P、以y轴为In (I/(I-D))而标绘数据时绘制出的直线部的斜率；A为将上述直线部外延时的压缩压力P=OMPa时的值(即，外延线的y轴截距)。用l/Κ算出屈服压力。对于片剂A，用测压元件式片剂硬度计(冈田精工公司制“PORTABLE CHECKERPC-30”)，在断裂速度30mm/分(直径方向)的条件下测定硬度，用下式算出片剂的拉伸强度。TS=2P/ (JiDT)TS为片剂的拉伸强度(MPa)，P为片剂的硬度(N)，π为圆周率，D为片剂的直径(mm), T为片剂的厚度(mm)。此外，根据第十五改正日本药典崩解试验法，在温度37°C的纯净水中放入200mg的片剂，测定崩解时间。
实施例I (羟烷基纤维素微粒的制备)将适于日本药典的羟丙基纤维素基粉末(2%水溶液的20 0C时的粘度6. (TlO. OmPa · s ;日本曹达公司制“HPCL”)溶于水中，分别得到1%、2%、5%、及10%的水溶液。应予说明，羟丙基纤维素HPCL的基粉末为体积平均粒径103. 6 μ m且形成不定形(参照图 12)。将上述羟丙基纤维素水溶液供给至具有脉冲燃烧器的粉碎干燥装置(大川原化工机公司制“Hypulcon”)中，对该水溶液给与脉冲喷射，进行粉碎干燥。在供给上述水溶液的区域，排气气体温度设定成80°C。通过该粉碎干燥，得到羟丙基纤维素微粒。这些微粒均为稍微扁平的球形(参照图13)。微粒的粒径D16、D5tl、及D84如表I所示。可知所得羟丙基纤维素微粒的2%水溶液的20°C时的粘度均与基粉末相同，在干燥过程中羟丙基纤维素自身没有热劣化。[表I]
权利要求
1.一种羟烷基纤维素微粒，体积平均粒径为O. I μ m以上且小于15 μ m。
2.根据权利要求I所述的羟烷基纤维素微粒，其中，所述体积平均粒径为O.I μ m以上且小于10 μ m。
3.根据权利要求I或2所述的羟烷基纤维素微粒，其中，所述羟烷基纤维素微粒的形状为球状。
4.根据权利要求1 3中任ー项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，2%水溶液的20°C时的粘度处于2. (Γ20. OmPa · s的范围。
5.根据权利要求1 3中任ー项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，2%水溶液的20°C时的粘度处于2. (TlO. OmPa · s的范围。
6.根据权利要求Γ5中任ー项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，羟烷基的含量处于40 80重量％的范围。
7.根据权利要求1飞中任ー项所述的羟烷基纤维素微粒，其中，羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。
8.根据权利要求Γ7中任ー项所述的羟烷基纤维素微粒，其用于固体制剂。
9.一种羟烷基纤维素微粒的制造方法，包括产生脉冲冲击波，在该脉冲冲击波的产生区域供给羟烷基纤维素水溶液，使羟烷基纤维素水溶液粉碎干燥。
10.根据权利要求9所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所述羟烷基纤维素水溶液的浓度为I飞重量％。
11.根据权利要求9或10所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所得羟烷基纤维素微粒的形状为球状。
12.根据权利要求扩11中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的2%水溶液的20°C时的粘度处于2. (Γ20. OmPa · s的范围。
13.根据权利要求扩12中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的羟烷基含量处于4(Γ80重量％的范围。
14.根据权利要求9 13中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。
15.一种羟烷基纤维素微粒的制造方法，包括将作为原料的羟烷基纤维素水溶液供给至粉碎干燥装置，使之粉碎干燥， 所述粉碎干燥装置具有脉冲燃烧器、配置在脉冲燃烧器的排气管的出口附近的原料供给ロ、以及气体调节机构， 所述气体调节机构可改变地设定在供给的原料的粒子周围的所述脉冲燃烧器的排气气体的粒子雷诺数，以将持续产生的非线性波动提供给原料。
16.根据权利要求15所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所述排气气体的温度处于7(T90°C的范围。
17.根据权利要求15或16所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所述羟烷基纤维素水溶液的浓度为I飞重量％。
18.根据权利要求15 17中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，所得羟烷基纤维素微粒的形状为球状。
19.根据权利要求15 18中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的2%水溶液的20°C时的粘度处于2. (Γ20. OmPa · s的范围。
20.根据权利要求15 19中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素的羟烷基含量处于4(Γ80重量％的范围。
21.根据权利要求15 20中任一项所述的羟烷基纤维素微粒的制造方法，其中，作为水溶液供给的羟烷基纤维素为羟丙基纤维素。
22.ー种羟烷基纤维素微粒，是用权利要求扩14中任一项所述的制造方法而得到的。
23.ー种羟烷基纤维素微粒，是用权利要求15 21中任一项所述的制造方法而得到的。
24.ー种固体制剂，是含有权利要求f 7、22和23中任一项所述的羟烷基纤维素微粒而形成的。
25.ー种口腔内崩解片，是含有权利要求f 7、22和23中任ー项所述的羟烷基纤维素微粒而形成的。
26.ー种固体制剂的制造方法，包括将主药与权利要求f 7、22和23中任一项所述的羟烷基纤维素微粒进行混合，将该混合物进行压片。
全文摘要
本发明提供一种羟烷基纤维素微粒的制造方法，包括产生脉冲冲击波，在该脉冲冲击波的产生区域供给羟烷基纤维素水溶液而将羟烷基纤维素水溶液粉碎干燥。通过该制造方法，得到体积平均粒径为0.1μm以上且小于15μm的羟烷基纤维素微粒。此外，通过将该羟烷基纤维素微粒与主药混合，将该混合物压片，从而得到拉伸强度、崩解性优异的固体制剂。
文档编号A61K9/20GK102666590SQ20108005242
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者根本源太郎, 竹内洋文, 阿部悟, 霜鸟武司 申请人:日本曹达株式会社, 竹内洋文