专利名称：吸入溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及加压的吸入溶液，和制备其的方法，以及它们用于治疗哮喘、COPD (慢性阻塞性肺疾病)和其它呼吸障碍的应用。
背景技术：
不论从产品优化的观点，还是从潜在的吸入特性例如某种驱动器设计、阀门特性、罐特性等方面来看，由气雾配制剂产生的颗粒的尺寸和分布的知识都是重要的。通过加压方式的药物气雾配制剂的给药，定量吸入器(MDI)被广泛用在治疗中，例如用在呼吸道阻塞疾病和哮喘的治疗中。与口服给药相比，吸入提供更快速的起作用，同时使全身副作用最小。气雾配制剂可以通过由口吸入或通过局部应用至鼻粘膜来给药。
通过MDI用于气雾剂给药的配制剂可以是溶液或悬浮液。溶液配制剂提供药物实际上均匀的优点并且赋形剂完全溶解在推进剂载体中。溶液配制剂还避免了与悬浮液配制剂相关的物理稳定性问题，并由此保证更一致均匀的剂量给药，同时还消除了对表面活性剂的需要。通过MDI的气雾剂溶液配制剂的给药依赖于在其生产中使用的推进剂系统的推进力。传统上，推进剂包括含氯氟烃(CFC)的混合物以提供所需的可溶性、蒸气压和配制剂的稳定性。然而，由于近年来已经确定CFC是环境有害的，因为它们促进地球臭氧层的消耗，期望用环境安全的氢氟碳化合物(HFC)推进剂或其它非氯化的推进剂来代替在气雾剂吸入配制剂中环境有害的CFC推进剂。例如，美国专利4，174，295中公开了使用由HFC的组合物组成的推进剂系统，其还可以含有适于在家用产品例如粘发剂、防汗剂产品、香水、除臭剂、涂料、杀虫剂等等领域中应用的饱和碳氢化合物组分。很多这些应用，其中使用HFA作为推进剂，提出添加一种或多种辅助剂，所述辅助剂包括作为共溶剂、表面活性剂(包括氟化和非氟化的表面活性剂)、分散剂(包括烷基聚乙氧基化物(alkylpolyethoxylate))和稳定剂的化合物。气雾剂装置，例如MDI的效果是沉积在肺中合适位置的剂量的函数。沉积受到若干参数的影响，其中最重要的参数是微粒剂量(FPD)和空气动力学颗粒尺寸。气雾配制剂中的固体颗粒和/或液滴可以通过它们的总气体动力学中位数直径(MMAD，大量空气动力学直径均等地围绕其分布的直径)来表征。FPD提供了在特定尺寸范围内的颗粒量的直接测量，并且其与产品的功效密切相关。在1998年10月6日申请的国际申请PCT/EP98/03533中，该申请公开了在气雾剂吸入器中使用的溶液组合物，所述组合物包括活性材料、含有氢氟烷烃(HFA)的推进剂、共溶剂以及进一步包括低挥发性组分以增加由吸入器驱动的气雾剂颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)。WO 98/34596公开了在气雾剂吸入器中使用的溶液组合物，所述溶液组合物包括活性物质、含有氢氟烷烃(HFA)的推进剂、共溶剂以及进一步包括低挥发性组分以增加由吸入器驱动的气雾剂颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)。所述申请没有解决活性成分的化学稳定性的技术问题，反而其相当关注递送至肺的药物。这些配制剂的广泛使用受到它们的化学不稳定性的限制，化学不稳定性导致降解产物的形成。美国专利5，676，930提出使用酸作为稳定剂以防止包括HFA的气雾剂溶液配制剂中的活性成分的化学降解。在所选的药物之中，公开了异丙托溴铵，提供了很多组合物实施例，其中活性成分与有机或无机酸组合。W096/32099,W096/32150,ff096/32151 和 W096/32345 公开了用于给予推进剂中的
悬浮液的不同活性成分的定量吸入器，其中该吸入器的内表面部分或完全地涂有任选与一种或多种非氟碳聚合物组合的一种或多种氟碳聚合物。还公知的是，以上提及种类的气雾配制剂常常受到降低的颗粒尺寸、降低的药物浓度、在配制剂中含有如表面活性剂的添加剂、增加的蒸汽压的影响，并由此在病人获得的疗效鉴定中扮演重要角色，如Polli等人在Journal of Pharmaceutical SciencesVol. 58, No. 4, April 1969,标题为 “Influence of formulation on Aerosol ParticleSize”中讨论的那样。对患有呼吸障碍的病人，由于他们的支气管舒张，抑制分泌和支气管痉挛预防性措施，通常以吸入性配制剂的形式开以下药物的处方抗胆碱能季铵盐，例如氧托溴铵、噻托溴铵和异丙托溴铵。所述药物，尤其是异丙托溴铵，比传统的β 2-激动剂引起更小的瞬时支气管扩张，但是提供更大的峰响应和更长的作用持续时间。所述特性使它们特别适于慢性治疗，而不是急性治疗(Ferguson G. et al. N Engl J Med 1993,328,1017-1022)。虽然在COPD的治疗中给予喷雾异丙托溴铵的单次最佳剂量已确定为0. 4mg(Gross N J et al Am Rev Respir Dis 1989, 139, 1188-1191),但通过加压定量吸入器给药的剂量还未明确确定。然而一些作者(Ferguson G.等，各处)已提出所述疾病的治疗可能从比推荐剂量(54_109mg)更高的剂量的使用中获益。最近的研究(Ikeda A et al. Thorax1996，51，48-53;Shivaram U et al. Resp Med 1997，91，327_334;Wood F et al. Amer JResp Crit Care Med 1999, 159, A 523)已证明，单剂量给药80_320mg有益于改善肺功能、最大负荷量和耗氧量。然而，以上现有技术都没有教导减少通过定量吸入器给药的活性剂的剂量，同时不损害必要配制剂中活性剂颗粒/气雾剂颗粒的FPD，所述必要配制剂尤其强调如在国际申请PCT/EP98/03533中所讨论的参数。特别地，令人惊奇地发现通过低孔驱动器给予含有活性剂的以溶液形式的加压气雾可吸入配制剂获得期望的活性剂颗粒/气雾剂颗粒的FPD。因此，需要开发这样的加压气雾可吸入配制剂其能获得在所述配制剂中的活性剂颗粒/气雾剂颗粒的期望FPD。发明目的本发明的目的是提供一种可吸入气雾配制剂，所述可吸入气雾配制剂包括有效量的活性剂或其生理上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。另一目的是提供一种用于制备可吸入配制剂的方法，所述可吸入配制剂包括有效量的活性剂或其生理上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一目的是提供一种用于预防或治疗哮喘、CCffD或相关呼吸障碍的方法，所述方法包括给药有效量的活性剂或其生理上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。发明概述根据本发明的第一方面，提供一种吸入溶液，包括
i)抗胆碱能药物,选自由噻托铵(tiotropium)、异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(氧托品，oxitropium)JS]^i^_$(aclidinium)或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物组成的组，ii) 一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的第二方面，提供一种包括噻托铵或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的吸入溶液，所述赋形剂包括HFC推进剂和共溶剂。根据本发明的第三方面，提供一种给予吸入溶液的方法，所述吸入溶液包括噻托铵或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括HFC推进剂和共溶剂，通过定量吸入器给予所述吸入溶液。根据本发明的第四方面，提供一种吸入溶液，所述吸入溶液包括噻托铵或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物和另一种包括β-肾上腺素能激动剂和/或皮质类留醇的活性成分以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括HFC推进剂和共溶剂，通过定量吸入器给予所述吸入溶液。根据本发明的第五方面，提供一种制备吸入溶液的方法，所述吸入溶液包括噻托铵或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据本发明特别优选的实施方案，提供一种用于吸入配制剂的吸入器，包括在压力下的含有药物组合物的罐；用于测量定量的来自罐的组合物的计量阀以按病人需要对其给药；和用于驱使定量排出至病人的驱动器；其中所述驱动器包括直径为O. 2-0. 4mm的排出孔；并且其中所述药物组合物包括抗胆碱能药物和药学上可接受的推进剂。
具体实施例方式如本文中所讨论的那样，发明者令人惊讶地发现，通过低孔驱动器给予包括活性剂的以溶液形式的加压气雾可吸入配制剂获得了活性剂颗粒/气雾剂颗粒的期望FPD。低孔驱动器有利地具有O. 2mm-0. 4mm的孔直径。优选地，所述直径为O. 2mm至O. 33mm,更优选地为 O. 28mm 至 O. 33mm。根据本发明的可吸入溶液，可以包括一种或多种抗胆碱能药物，包括噻托铵、异丙托铵、氧托铵、阿地铵或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物。优选的盐是溴化物盐，特别是噻托铵、异丙托铵、氧托铵和阿地铵的溴化物盐。根据本发明，在特别优选的实施方案中，吸入溶液可以包括噻托铵或其盐，最优选噻托溴铵，作为活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据本发明，合适的药学上接受的赋形剂可以包括一种或多种HFC推进剂、共溶齐 、低挥发性成分、稳定剂、分散剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、表面活性剂或其混合物。在推进剂/共溶剂系统中还可以存在少量的水(按重量计至多约1%)。合适的HFC推进剂是那些，当其与共溶剂混合时，形成均一推进剂系统，治疗有效量的药物可以在其中溶解。HFC推进剂必须是毒物学安全的，并且必须具有适于使该药物通过加压MDI给药的蒸汽压。此外，HFC推进剂必须与用于给予药物的MDI装置(例如罐、阀和密封垫等)的组件相容。优选的HFC推进剂是1，I, 1,2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷(册(-227)。HFC-134 (a)是尤其优选的。HFC推进剂的其它例子是 HFC-32 (二氟甲烷)、HFC-143(a) (1，1，I-三氟乙烷)、HFC-134 (1，1，2，2-四氟乙烷)和 HFC-152a (1，1_二氟乙烷)。 对本领域技术人员明显的是，非卤化的烃推进剂可以用于代替本发明中的HFC推进剂。非卤化烃的例子是饱和烃，包括丙烷、正丁烷、和异丁烷，和醚类，包括二乙醚。对本领域技术人员明显的是，虽然使用单独的HFC推进剂是优选的，但是两种或多种HFC推进剂的混合物，或至少一种HFC推进剂和一种或多种非CFC推进剂的混合物可以用于本发明的气雾剂溶液配制剂中。可以用在吸入溶液中的合适的共溶剂可包括一种或多种极性共溶剂例如C2_6脂肪醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丙二醇。共溶剂优选以配制剂的15-20wt%的量存在。适合地，可以用在吸入溶液中的低挥发性组分可以包括多元醇，优选甘油、肉豆蘧酸异丙酯。低挥发性组分可以以配制剂的O. 5-1%的范围存在。吸入溶液可以适合地包括其它物质，例如，聚氧化乙烯醇，和聚氧化乙烯脂肪酸酷；适合地，可以用在吸入溶液中的防腐剂可以以配制剂的O. 01-0. 03%的范围存在。可以用在吸入溶液中的防腐剂可以包括苯扎氯铵。适合地，可以用在吸入溶液中的螯合剂可以以配制剂的O. 0002-0. 001%的范围存在。可以用在吸入溶液中的螯合剂可以包括EDTA。适合地，可以用在吸入溶液中的pH调节剂可以包括有机或无机酸，例如盐酸、柠
檬酸等。可以使用一种或多种表面活性剂，其可以用于稳定吸入溶液并为定量吸入器的阀门系统提供润滑。一些最普遍使用的表面活性剂可以包括油类(例如玉米油、橄榄油等)、磷脂类，例如卵磷脂，酸类，例如油酸。根据本发明的吸入溶液可以进一步包括一种或多种选自β肾上腺素能激动剂或皮质类留醇或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物的活性剂。根据本发明优选的实施方案，可吸入溶液可以包括抗胆碱能药物或其盐，溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，优选噻托铵、异丙托铵、氧托铵、阿地铵或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，更优选噻托溴铵，用加压的定量吸入器使用所述可吸入溶液，所述加压的定量吸入器包括计量阀和直径为O. 2mm至O. 4mm (优选O. 2至O. 33mm,更优选O. 28至O. 33mm)的低孔驱动器,其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒令人满意的FPD。根据本发明优选的实施方案，可吸入溶液可以包括噻托铵或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，更优选噻托溴铵，用加压的定量吸入器使用所述可吸入溶液，其中所述噻托铵浓度对应于范围从2. 5mg至18mg,优选2. 5至15mg,更优选4. 5至9mg的单剂量,其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。优选地，可吸入溶 液可以包括具有范围从2. 5mg至18mg，优选2. 5至15mg，更优选4. 5至9mg的单剂量的噻托溴铵，和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括一种或多种共溶剂、低挥发性组分、HFC推进剂或其混合物，用定量吸入器使用所述可吸入溶液，所述定量吸入器包括计量阀和直径为O. 2mm至O. 4mm(优选O. 2至O. 33mm,更优选O. 28至O. 33mm)的低孔驱动器，其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。优选地，可吸入溶液可以包括抗胆碱能药物或其盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，优选噻托铵、异丙托铵、氧托铵、阿地铵或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，更优选噻托溴铵和一种或多种β肾上腺素能药或皮质类留醇或二者都包括，用加压的定量吸入器使用所述可吸入溶液，所述定量吸入器包括计量阀和直径为O. 2mm-0. 4mm(优选O. 2-0. 33mm,更优选O. 28-0. 33mm)的低孔驱动器，其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。根据本发明优选的实施方案，可吸入溶液可以包括噻托铵或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，更优选噻托溴铵和一种或多种β肾上腺素能药或皮质类留醇或二者都包括，用加压的定量吸入器使用所述可吸入溶液，其中所述噻托铵浓度相应于范围从2. 5mg-18mg，优选2. 5-15mg，更优选4. 5_9mg的单剂量，其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的 FPD。优选地，可吸入溶液可以包括具有范围从2. 5mg-18mg,优选2. 5_15mg，更优选4. 5-9mg的单剂量的噻托溴铵，和一种或多种药学上可接受的赋形剂，和一种或多种β肾上腺素能药或皮质类留醇或二者都包括，以及一种或多种共溶剂、低挥发性组分、HFC推进剂或其混合物，用定量吸入器使用所述可吸入溶液，所述定量吸入器包括计量阀和直径为O. 2mm-0. 4mm (优选O. 2-0. 33mm,更优选O. 28-0. 33mm)的低孔驱动器,其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。根据本发明的另一实施方案，提供给药抗胆碱能药物或其盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，优选噻托铵、异丙托铵、氧托铵、阿地铵或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，更优选噻托溴铵和一种或多种药学上可接受的赋形剂的方法，所述赋形剂包括HFC推进剂、共溶剂、低挥发性组分、稳定剂、分散齐IJ、PH调节剂、表面活性剂或其混合物，用定量吸入器使用所述药物，所述定量吸入器包括计量阀和直径为O. 2mm-0. 4mm (优选O. 2-0. 33mm,更优选O. 28-0. 33mm)的低孔驱动器，其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。根据本发明的另一实施方案，提供给药噻托铵或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、旋光对映体、同分异构体、水合物、药物前体或其多晶形物，更优选噻托溴铵和一种或多种β肾上腺素能药或皮质类留醇或二者的方法，用定量吸入器使用所述药物，其中所述噻托铵浓度相应于范围从2. 5mg-18mg,优选2. 5_15mg,更优选4. 5_9mg的单剂量，其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。优选地,提供给药具有范围从2. 5mg-18mg,优选2. 5_15mg,更优选4. 5_9mg的单剂量的噻托溴铵，和一种或多种药学上可接受的赋形剂的方法，所述赋形剂包括一种或多种共溶剂、低挥发性组分、HFC推进剂或其混合物，用定量吸入器使用所述药物，所述定量吸入器包括计量阀和直径为O. 2mm-0. 4mm (优选O. 2-0. 33mm,更优选O. 28-0. 33mm)的低孔驱动器，其特征在于所述活性剂颗粒/气雾剂颗粒的令人满意的FPD。
参照图1，所述图I是根据本发明的吸入器的实施方式的横截面图。附图的详细说明参照图1，图I公开了总体被命名为10的以定量吸入器(MDI)形式公开的本发明的典型实施方案。吸入器10包括罐12，其含有包括抗胆碱能药物的液体药物组合物14。保持杯24也存在于罐内，其连接计量阀18。加压气相16存在于罐12内，当计量阀18通过驱动器22打开时，其压力驱动来自罐12的定量的组合物14。计量阀18具有计量室20，其含有所需剂量的组合物14。当通过驱动器22驱动时，计量阀18用于递送所需剂量的组合物14。如上所述，组合物14中所需剂量的抗胆碱能药物优选为2. 5-18mg。驱动器22由病人操作以递送所需剂量。所述剂量从计量室20流向驱动器22的膨胀室26，并通过驱动喷嘴28。组合物14在膨胀室26中膨胀，接着流过驱动器喷嘴28，形成用于递送至病人的组合物14的快速喷雾30。如图I所示的吸入器的结构是常规的，并且本领域技术人员将很好理解其操作。然而，我们已发现，通过提供范围在O. 2-0. 4mm直径的驱动器喷嘴28，所需剂量的抗胆碱能药物可以低于预期(尤其是，2. 5-18mg,优选2. 5_15mg，更优选4. 5_9mg)，而仍然提供有效的 FPD。实施例以下实施例仅用于解释说明本发明，并且其不意味着以任何方式限制本发明的范围。实施例I
权利要求
1.一种用于吸入配制剂的吸入器，包括在压力下的含有药物组合物的罐；用于测量定量的来自罐的所述组合物的计量阀以按病人需要对其给药；和用于驱使定量排出至病人的驱动器；其中所述驱动器包括直径在O. 2-0. 4mm范围内的排出孔；并且其中所述药物组合物包括抗胆碱能药物和药学上可接受的推进剂。
2.根据权利要求I所述的吸入器，其中所述抗胆碱能药物选自噻托铵、异丙托铵、氧托铵、阿地铵、它们的药学上可接受的盐或溶剂化物、和其混合物。
3.根据权利要求I或2所述的吸入器，其中所述抗胆碱能药物是噻托溴铵。
4.根据权利要求1、2或3所述的吸入器，其中将所述计量阀构造为分散定量的含有2.5至18mg所述或每种抗胆碱能药物的药物组合物。
5.根据前述任一项权利要求所述的吸入器，其中所述推进剂包括一种或多种药学上可接受的HFC推进剂，和/或一种或多种药学上可接受的烃类推进剂。
6.根据前述任一项权利要求所述的吸入器，其中所述组合物还包括共溶剂，优选是极性共溶剂。
7.根据权利要求6所述的吸入器，其中所述共溶剂包括一种或多种C2_6脂肪醇和/或多元醇。
8.根据前述任一项权利要求所述的吸入器，其中所述药物组合物还包括一种或多种β肾上腺素能药物。
9.根据前述任一项权利要求所述的吸入器，其中在药物组合物中还包括一种或多种皮质类甾醇。
10.一种用于吸入配制剂的吸入器，包括在压力下的含有药物组合物的罐；用于测量定量的来自罐的组合物的计量阀以按病人需要对其给药；和用于驱使定量排出至病人的驱动器；其中所述驱动器包括直径范围在O. 2-0. 4mm的排出孔；并且其中所述药物组合物包括噻托铵或其盐，一种或多种药学上可接受的HFC推进剂，和/或一种或多种药学上可接受的烃类推进剂，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的吸入器，其中所述药物组合物还包括一种或多种β肾上腺素能药物。
12.根据权利要求10或11所述的吸入器，其中在药物组合物中还包括一种或多种皮质类甾醇。
13.如前述任一项权利要求所述的吸入器在治疗呼吸障碍中的应用。
14.根据权利要求I至12中任一所述的吸入器在治疗哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病中的应用。
全文摘要
用于吸入配制剂的吸入器，包括在压力下的含有药物组合物的罐；用于测量定量的来自罐的组合物的计量阀以按病人需要对其给药；和用于驱使定量排出至病人的驱动器；其中所述驱动器包括直径为0.2-0.4mm的排出孔；并且其中所述药物组合物包括抗胆碱能药物和药学上可接受的推进剂。
文档编号A61K31/46GK102905694SQ201080061604
公开日2013年1月30日 申请日期2010年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者阿马尔·卢拉, 吉纳·麦赫特拉 申请人:西普拉有限公司