专利名称：明胶酶a抑制性多肽的修饰物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种明胶酶A抑制性多肽(M205C4)，具体涉及一种明胶酶A抑制性多 肽(M205C4)的修饰物的应用。明胶酶A抑制性多肽的修饰物，简称为M205C4-PEG。
背景技术：
局部侵袭和远处转移是恶性肿瘤的主要生物学特征，也是导致肿瘤患者较高死亡 率的主要原因。目前的研究认为在肿瘤的侵袭、转移过程中，细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的破坏是关键环节。在参与破坏细胞外基质的酶类中基质金属蛋白酶类 (matrix metalloproteinases, MMPs)是最重要的蛋白水解酶，尤其是MMP2、MMP9在癌细 胞侵袭转移过程中不仅可以酶解细胞间基质成分，还能酶解基底膜的主要成分IV型胶原。 所以设计寻找针对MMPs拮抗药物就尤为重要。目前已有人工合成的MMf3S抑制物，如 Marimastat、Batimastat、Mtastat、BAY12-9566、AG-3340、CGS-27023A 和 SC-204092 等，正 在进行不同阶段临床试验。虽然这类小分子化合物可以有效抑制基质金属蛋白酶的酶解 作用，但同时所产生的细胞毒作用会给试用者带来强烈的副作用。由此研究人员把目光转 向了基质金属蛋白酶类的组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMPs)家族。TIMPs的主要功能是天然地抑制MMPs的活性，在调节细胞外基质的代谢中起 到了重要作用。其中TIMP-I被认为是组织中MMPs活性主要调节者，控制着大多数的MMPs 家族成员。然而TIMPs对肿瘤却是把双刃剑，一方面，通过对抗MMPs蛋白的水解作用抑制肿 瘤的浸润。但肿瘤也需要对抗自身的过度水解，所以Tnffs对肿瘤生长同样是必须的。另 外，还对肿瘤细胞增殖、凋亡、血管形成等方面起到了关键作用，因此对肿瘤的发展具有双 向性。因此寻找结合了小分子化合物和TIMPs蛋白优势的新型药物是我们的研究重点。多肽类药物具备高效、低毒和特异性强的显著性优势。M205C4是通过噬菌 体展示技术筛选的特异性MMP2抑制性结合肽，拮抗作用完全模拟了 Tnffs对MMI^活 性调节的方式，可以有效的抑制肿瘤细胞的侵袭转移并于2006年成功报批国家专利 (ZL200610085779. 7)。经后期实验证明，M205C4对多种肿瘤细胞的生长及血管新生没有明 显的促进作用，符合我们的新药筛选标准。但同时也存在肽类药物在体不稳定、易降解的问 题，无法使药物在体发挥其特有的生物学活性。而对于药物的修饰同时要考虑到其自身空 间结构改变所导致的活性变化和体内代谢行为两个重要因素以外，修饰的工艺化问题也是 不容忽视的。所以修饰及其制备方法的选择对于药物的后期研究至关重要。
发明内容
发明目的针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种M205C4的修饰物的 应用，修饰后药物保留了原有生物学活性的同时，降低了免疫原性，延长了其在生物体内的 半衰期。技术方案为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为一种明胶酶A抑制性多肽的修饰物，为mPEG-sc对多肽M205C4组氨酸氨基端的单点修饰产物，结构式为
权利要求
1.明胶酶A抑制性多肽的修饰物在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种明胶酶A抑制性多肽的修饰物的应用。该明胶酶A抑制性多肽的修饰物为mPEG-sc对多肽M205C4组氨酸氨基端的单点修饰产物，其分子量为11000~13000，该应用为在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。本发明的明胶酶A抑制性多肽的修饰物，克服M205C4活性肽的稳定性差和体内代谢快的不足，其具有活性高、稳定性好、半衰期长等优点，并且在胰腺癌动物模型中发挥了良好的抗肿瘤作用，为其在人体的治疗应用提供了重要基础和保证。
文档编号A61K38/10GK102049038SQ20111000299
公开日2011年5月11日 申请日期2011年1月7日 优先权日2011年1月7日
发明者乔楠, 孙玉洁, 朱云霞, 沙敏, 郑马庆, 韩晓, 高璐 申请人:南京医科大学